KYMRIAH EV 1-3 SACCHE

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Prezzo indicativo

• ATC: L01XL04
• Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 13/08/2022

Kymriah è indicato per il trattamento di: • Pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età inclusi con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che è refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva; • Pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica; • Pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
Kymriah (tisagenlecleucel) è un prodotto a base di cellule autologhe geneticamente modificate che contiene cellule T trasdotte ex vivo utilizzando un vettore lentivirale che esprime un recettore chimerico per l’antigene (CAR) anti-CD19 costituito da un frammento variabile a singola catena (scFv) anti-CD19 murino collegato tramite una cerniera CD8 umana e una regione transmembrana a una catena di segnalazione intracellulare del dominio costimolatorio umano 4-1BB (CD137) e al dominio di segnalazione CD3-zeta. Ogni sacca per infusione di Kymriah, specifica per il paziente, contiene tisagenlecleucel a una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (cellule T vitali CAR-positive). Il medicinale è confezionato in una o più sacche per infusione contenenti complessivamente una dispersione cellulare di 1,2 x 10⁶ - 6 x 10⁸ cellule T vitali CAR-positive sospese in una soluzione crioconservante. La composizione cellulare e il numero finale di cellule variano tra i singoli lotti dei pazienti. Oltre a cellule T, potrebbero essere presenti cellule natural killer (NK). Ogni sacca per infusione contiene 10-30 mL o 30-50 mL di dispersione cellulare. Le informazioni quantitative sul medicinale, compreso il numero di sacche per infusione (vedere paragrafo 6) da somministrare, sono presentate nella documentazione lotto-specifica che accompagna il medicinale per il trattamento. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 2,43 mg di sodio per mL e da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose. Ogni sacca contiene 11 mg di destrano 40 e 82,5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Posologia

Kymriah deve essere somministrato in un centro clinico qualificato.
La terapia deve essere iniziata sotto la direzione e la supervisione di un operatore sanitario con esperienza nel trattamento di neoplasie ematologiche maligne che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con il medicinale.
In caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS), per ogni paziente devono essere disponibili prima dell’infusione almeno una dose di tocilizumab e apparecchiature di emergenza.
Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, prima dell'infusione devono essere disponibili misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.
Di solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio di Kymriah.
Posologia Kymriah è destinato solo all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento consiste in una dose singola per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T vitali CAR-positive in una o più sacche per infusione.
Dose per pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B La concentrazione di cellule T vitali CAR-positive dipende dall’indicazione e dal peso corporeo del paziente.
- Per pazienti fino a 50 kg: La dose è entro un intervallo di 0,2-5 x 10⁶ cellule T vitali CARpositive per kg di peso corporeo.
- Per pazienti sopra i 50 kg: La dose è entro un intervallo di 0,1-2,5 x 10⁸ cellule T vitali CARpositive (non basata sul peso).
Dose per pazienti adulti con DLBCL e LF - La dose è entro un intervallo di 0,6-6 x 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (non basata sul peso).
Vedere la documentazione lotto-specifica di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.
Condizionamento pretrattamento (chemioterapia linfodepletiva) La disponibilità di Kymriah deve essere confermata prima di iniziare il regime di linfodeplezione.
Per le indicazioni LLA a cellule B e DLBCL, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.
Per LF, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 6 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.
La chemioterapia linfodepletiva può essere omessa se un paziente presenta citopenia significativa, ad esempio conta dei globuli bianchi ≤1 000 cellule/mcL entro una settimana prima dell’infusione.
Se si verifica un ritardo superiore a 4 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l’infusione e la conta dei globuli bianchi è >1 000 cellule/mcL, il paziente deve essere nuovamente trattato con chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Kymriah.
LLA a cellule B Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:- Fludarabina (30 mg/m² al giorno per via endovenosa per 4 giorni) e ciclofosfamide (500 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina).
Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue: - Citarabina (500 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni) e etoposide (150 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di citarabina).
DLBCL e LF Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:- Fludarabina (25 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni) e ciclofosfamide (250 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina).
Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue: - Bendamustina (90 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni).
Premedicazione Per minimizzare le potenziali reazioni acute all’infusione, si raccomanda di premedicare i pazienti con paracetamolo e difenidramina o un altro antistaminico H1 entro circa 30-60 minuti prima dell’infusione di Kymriah.
I corticosteroidi non devono essere mai utilizzati tranne che in caso di un’emergenza potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.4).
Valutazione clinica prima dell’infusione In alcuni gruppi di pazienti a rischio il trattamento con Kymriah deve essere rimandato (vedere paragrafo 4.4).
Monitoraggio dopo infusione - I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni successivi all’infusione per segni e sintomi di potenziale sindrome da rilascio di citochine, eventi neurologici e altre tossicità.
I medici devono considerare l’ospedalizzazione per i primi 10 giorni dopo l’infusione o ai primi segni/sintomi di sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici; - Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico; - I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle vicinanze (entro 2 ore di viaggio) di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Popolazioni speciali Anziani LLA a cellule B La sicurezza e l’efficacia di Kymriah non sono state stabilite in questa popolazione.
DLBCL e LF Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pazienti sieropositivi per il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) o il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti con un test positivo per HIV, HBV attivo o infezione da HCV attivo.
Il materiale di leucoaferesi raccolto da questi pazienti non sarà accettato per la produzione di Kymriah.
Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.
Popolazione pediatrica LLA a cellule B L'esperienza con Kymriah in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni è limitata.
I dati al momento disponibili in questa fascia di età sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1.
DLBCL La sicurezza e l’efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
LF La sicurezza e l’efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Kymriah è solo per uso endovenoso.
Preparazione per l’infusione Kymriah è destinato solo all’uso autologo.
Prima della somministrazione, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche sul paziente riportate sulle sacche per infusione di Kymriah e sulla documentazione allegata.
Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sulla documentazione lotto-specifica (vedere paragrafo 4.4).
I tempi di scongelamento di Kymriah e di infusione devono essere coordinati (fare riferimento al paragrafo 6.6).
Somministrazione Kymriah deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza filtro per leucodeplezione, a una velocità di flusso di circa 10-20 mL/minuto per gravità.
Se il volume di Kymriah da somministrare è ≤20 mL, si puo’ utilizzare l’infusione endovenosa veloce in bolo come metodo alternativo di somministrazione.
Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Kymriah, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule.
Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del medicinale, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dalla data di scadenza del medicinale.
Uso autologo Kymriah è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti.
Kymriah non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sulla documentazione lotto-specifica non corrispondono all’identità del paziente.
Motivi per ritardare il trattamento A causa dei rischi associati al trattamento con tisagenlecleucel, l’infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni: - Reazioni avverse gravi non risolte (in particolare reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione) da precedenti chemioterapie; - Infezione attiva non controllata; - Malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva; - Significativo peggioramento clinico del burden di malattia nei pazienti con leucemia o rapida progressione del linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva.
Trasmissione di un agente infettivo Sebbene la sterilità e la presenza di micoplasmi di Kymriah siano testate, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi.
Gli operatori sanitari che somministrano Kymriah devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.
Queste informazioni sono fornite nell’apposita scheda di allerta che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.
Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) L’esperienza di utilizzo di Kymriah in pazienti con leucemia e linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata.
Pertanto in queste popolazioni il rischio/beneficio di Kymriah non è stato stabilito.
Sindrome da rilascio di citochine La sindrome da rilascio di citochine, inclusi eventi fatali o pericolosi per vita, è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8).
In quasi tutti i casi, lo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine si è verificato tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, tra 1 e 9 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti adulti con DLBCL e tra 1 e 14 giorni (insorgenza mediana 4 giorni) dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti adulti con LF.
Il tempo mediano alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine è stato di 8 giorni nei pazienti con LLA a cellule B, 7 giorni nei pazienti con DLBCL e 4 giorni nei pazienti con LF.
I sintomi della sindrome da rilascio di citochine possono includere febbre alta, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea, anoressia, stanchezza, cefalea, ipotensione, dispnea, tachipnea, ipossia, e tachicardia.
Possono anche essere osservate disfunzioni d’organo, tra cui insufficienza cardiaca, insufficienza renale e danno epatico associato a aspartato aminotransferasi (AST) elevata, alanina aminotransferasi (ALT) elevata o bilirubina totale elevata.
In alcuni casi, contestualmente alla sindrome da rilascio di citochine, possono verificarsi coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), sindrome da attivazione macrofagica (MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di questi eventi, inclusa la febbre.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B i fattori di rischio per la sindrome da rilascio di citochine severa sono: elevato burden di malattia pre-infusione, burden di malattia non controllato o accelerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o sindrome da rilascio di citochine dopo infusione di Kymriah.
Nei pazienti adulti con DLBCL un elevato burden di malattia prima dell’infusione di Kymriah è stato identificato come fattore di rischio per lo sviluppo di una sindrome da rilascio di citochine severa.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B si deve cercare di ridurre e controllare il burden di malattia del paziente prima della somministrazione di Kymriah.
Per tutte le indicazioni, deve essere fornito un appropriato trattamento profilattico e terapeutico per le infezioni e deve essere garantita la risoluzione completa di qualsiasi infezione esistente.
Le infezioni possono verificarsi anche durante la sindrome da rilascio di citochine e possono aumentare il rischio di un evento fatale.
Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah La sindrome da rilascio di citochine deve essere gestita esclusivamente in base alla presentazione clinica del paziente e in accordo con l’algoritmo di gestione della sindrome da rilascio di citochine fornito in Tabella 1.
Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine moderata o severa associata a Kymriah è stata somministrata una terapia basata su farmaci anti IL-6 come tocilizumab.
Una dose di tocilizumab per paziente deve essere disponibile sul posto per la somministrazione prima dell’infusione di Kymriah.
Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, il centro clinico deve avere accesso a misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.
Corticosteroidi possono essere somministrati in caso di emergenze potenzialmente letali.
Tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi.
I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere prese in considerazione misure come l’ecocardiografia.
Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah.
Tabella 1 Algoritmo di gestione della sindrome da rilascio di citochine

Severità della sindrome da rilascio di citochine	Trattamento sintomatico	Tocilizumab	Corticosteroidi
Sintomi lievi che richiedono solo un trattamento sintomatico, ad esempio: - febbre bassa; - Stanchezza; - anoressia	Escludere altre cause (es. infezioni) e trattare i sintomi specifici con, per esempio, antipiretici, antiemetici, analgesici, ecc. In caso di neutropenia, somministrare antibiotici secondo le linee guida locali.	Non applicabile	Non applicabile
Sintomi che richiedono un intervento moderato: - febbre alta; - ipossia; - lieve ipotensione	Antipiretici, ossigeno, liquidi per via endovenosa e/o vasopressori a basse dosi secondo necessità. Trattare altre tossicità d’organo secondo le linee guida locali.	In assenza di miglioramento dopo trattamento sintomatico somministrare tocilizumab per via endovenosa nell’arco di 1 ora: - 8 mg/kg (dose massima 800 mg) per peso corporeo ≥30 kg; - 12 mg/kg per peso corporeo <30 kg. In assenza di miglioramento, ripetere ogni 8 ore (totale massimo di 4 dosi)*	In assenza di miglioramento entro 12-18 ore da tocilizumab, somministrare una dose giornaliera di 2 mg/kg di metilprednisolone (o equivalente) per via endovenosa fino a quando vasopressori e ossigeno non sono più necessari, quindi ridurre gradualmente*
Sintomi che richiedono un intervento aggressivo: - ipossia che richiede integrazione di ossigeno ad alto flusso, o - ipotensione che richiede alte dosi di vasopressori o più vasopressori contemporaneamente	Ossigeno ad alto flusso. Fluidi per via endovenosa e vasopressori ad alte dosi. Trattare altre tossicità d’organo secondo le linee guida locali.
Sintomi potenzialmente letali: - instabilità emodinamica nonostante fluidi per via endovenosa e vasopressori; - peggioramento del distress respiratorio; - rapido deterioramento clinico	Ventilazione meccanica. Fluidi per via endovenosa e vasopressori ad alte dosi. Trattare altre tossicità d’organo secondo le linee guida locali.
* In assenza di miglioramento dopo tocilizumab e steroidi, considerare altre terapie anti-citochine e anticellule T seguendo procedure istituzionali e linee guida pubblicate.

Strategie alternative di gestione della sindrome da rilascio di citochine possono essere implementate sulla base di appropriate linee guida istituzionali o accademiche.
Reazioni avverse neurologiche Eventi neurologici, in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirium, si verificano frequentemente con Kymriah e possono essere severi o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8).
Altre manifestazioni includono riduzione del livello di coscienza, crisi epilettiche, afasia e disturbi del linguaggio.
La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati entro 8 settimane dopo l’infusione di Kymriah e sono stati transitori.
Il tempo mediano di insorgenza dei primi eventi neurologici, che si verificano in qualsiasi momento dopo l’infusione di Kymriah, è stato di 9 giorni nella LLA a cellule B, di 6 giorni nel DLBCL e di 9 giorni nel LF.
Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B, di 13 giorni nel DLBCL e di 2 giorni nel LF.
Gli eventi neurologici possono essere concomitanti con la sindrome da rilascio di citochine, possono manifestarsi in seguito alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine o in assenza della sindrome da rilascio di citochine.
I pazienti devono essere monitorati per eventi neurologici.
In caso di eventi neurologici, i pazienti devono essere sottoposti a esami diagnostici e gestiti in base alla patofisiologia di base e in accordo con gli standard di cura locali.
Infezioni e neutropenia febbrile I pazienti con infezioni attive non controllate non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l’infezione non viene risolta.
Prima dell’infusione di Kymriah, la profilassi dell’infezione deve seguire linee guida standard basate sul grado di immunosoppressione precedente.
Infezioni gravi, incluse infezioni pericolose per la vita o fatali, in alcuni casi con esordio tardivo, si sono verificate frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato.
Se opportuno, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere impiegati test di controllo prima e durante il trattamento con Kymriah.
Le infezioni sono note per complicare il corso e la gestione di una sindrome da rilascio di citochine concomitante.
Nei pazienti con eventi avversi neurologici si deve prendere in considerazione la possibilità di infezioni opportunistiche del sistema nervoso centrale e devono essere eseguite valutazioni diagnostiche appropriate.
Neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8) e può essere concomitante con la sindrome da rilascio da citochine.
In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita in modo appropriato con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre terapie di supporto, come da indicazione medica.
Nei pazienti che raggiungono una completa remissione dopo Kymriah, i conseguenti bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezioni.
Deve essere prestata attenzione ai segni e sintomi di infezione in base all’età e a linee guida standard specifiche.
Citopenie prolungate Dopo la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di Kymriah i pazienti possono continuare a manifestare citopenie per diverse settimane e devono essere gestiti secondo linee guida standard.
Nella maggioranza dei pazienti che presentava citopenie al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah queste si sono ridotte a Grado 2 o inferiore entro tre mesi dopo il trattamento nei pazienti pediatrici con LLA e nei pazienti adulti con DLBCL, e entro sei mesi nei pazienti adulti con LF.
Neutropenia prolungata è stata associata ad un aumentato rischio di infezione.
Fattori di crescita mieloide, in particolare il fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi granulociti (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), hanno il potenziale di peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e non sono raccomandati nelle prime 3 settimane dopo l’infusione di Kymriah o fino a quando la sindrome da rilascio di citochine non si è risolta.
Tumori maligni secondari I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare tumori maligni secondari o recidiva del loro cancro.
Devono essere monitorati per tutta la vita per tumori maligni secondari.
Nel caso di tumore maligno secondario, l’azienda deve essere contattata per ottenere istruzioni in merito alla raccolta di campioni per i test.
Ipogammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia possono verificarsi nei pazienti dopo l’infusione di Kymriah.
I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah.
Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline devono essere prese misure preventive come precauzioni per le infezioni, profilassi antibiotica e trasfusione di immunoglobuline in base all’età e a linee guida standard.
Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) Occasionalmente è stata osservata TLS, che può essere severa.
Per minimizzare il rischio di TLS, i pazienti con acido urico elevato e alto burden di malattia devono ricevere allopurinolo, o una profilassi alternativa, prima dell’infusione di Kymriah.
Segni e sintomi di TLS devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard.
Malattia concomitante I pazienti con storia di patologia del SNC in fase attiva o inadeguata funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi.
Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.
Precedente trapianto di cellule staminali Non è raccomandato che i pazienti ricevano Kymriah nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di Kymriah di peggiorare la GVHD.
La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico.
Test sierologico Attualmente non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti risultati positivi al test per l’HBV, l’HCV e l’HIV.
Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in accordo con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.
La riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) può verificarsi in pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B e può provocare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.
Precedente trattamento con terapia anti-CD19 L’esperienza con Kymriah in pazienti esposti a precedente terapia anti-CD19 è limitata.
Sebbene un’attività di tisagenlecleucel sia stata osservata, i dati sono attualmente troppo limitati per fare una valutazione adeguata del profilo beneficio/rischio in questi pazienti.
Kymriah non è raccomandato nel paziente con recidiva di leucemia CD19-negativa dopo precedente terapia anti-CD19.
Interferenze con test virologici A causa di limitate e brevi estensioni geniche identiche tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l’HIV, alcuni test commerciali per l’HIV basati sull’amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests, NAT) possono dare un risultato falso positivo.
Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità gravi, compresa anafilassi, possono essere dovute al dimetilsolfossido (DMSO) e al destrano 40 presenti in Kymriah.
Tutti i pazienti devono essere osservati attentamente durante il periodo di infusione.
Monitoraggio a lungo termine Si prevede che i pazienti siano iscritti in un registro per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Kymriah.
Contenuto di sodio e potassio Questo medicinale contiene da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose, equivalenti allo 1 - 6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica o farmacodinamica con tisagenlecleucel sia nella popolazione pediatrica sia in quella adulta.
La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata.
La somministrazione di steroidi a basse dosi secondo l’algoritmo di trattamento della sindrome da rilascio di citochine non influenza l’espansione e la persistenza delle cellule CAR-T.
La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.
Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata.
A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione di sicurezza si basa su un totale di 424 pazienti (pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, pazienti adulti con DLBCL e pazienti adulti con LF) che hanno ricevuto Kymriah in tre studi clinici registrativi multicentrici.
LLA a cellule B Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 212 pazienti infusi con Kymriah nello studio clinico registrativo CCTL019B2202 e negli studi di supporto CCTL019B2205J e CCTL019B2001X.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (75%), infezioni (70%), ipogammaglobulinemia (49%), piressia (43%) e diminuzione dell’appetito (28%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (100%), diminuzione dell’emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (98%), diminuzione dei linfociti (98%) e diminuzione delle piastrine (95%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’86% dei pazienti.
La reazione avversa non ematologica di Grado 3 e 4 più comune è stata la sindrome da rilascio di citochine (37%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (97%), diminuzione dei linfociti (94%), diminuzione dei neutrofili (96%), diminuzione delle piastrine (70%) e diminuzione dell’emoglobina (46%).
Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (78% dei pazienti) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (49% dei pazienti).
DLBCL Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 115 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019C2201.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (57%), infezioni (58%), piressia (35%), diarrea (31%), nausea (29%), stanchezza (27%) e ipotensione (25%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dei linfociti (100%), diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dell’emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (97%) e diminuzione delle piastrine (95%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’88% dei pazienti.
Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (34%) e sindrome da rilascio da citochine (23%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (95%), diminuzione della conta dei neutrofili (82%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (78%), diminuzione dell’emoglobina (59%) e diminuzione della conta piastrinica (56%).Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (82%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (48%).
LF Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 97 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019E2202.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (>25%) sono state sindrome da rilascio di citochine (50%), infezioni (50%) e cefalea (26%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dell’emoglobina (94%), diminuzione dei linfociti (92%), diminuzione dei globuli bianchi (91%), diminuzione dei neutrofili (89%) e diminuzione delle piastrine (89%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nel 75% dei pazienti.
Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (16%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (87%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (74%), diminuzione della conta dei neutrofili (71%), diminuzione della conta piastrinica (26%) e diminuzione dell’emoglobina (25%).Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (70%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (40%).
Elenco riepilogativo delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 79, 115 e 97 pazienti negli studi clinici multicentrici registrativi in corso (CCTL019B2202, CCTL019C2201 e CCTL019E2202), così come in 64 e 69 pazienti negli studi di supporto (CCTL019B2205J e CCTL019B2001X).
Le reazioni avverse al medicinale riscontrate in questi studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.
All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni1)
Molto comune:	Infezioni - agente patogeno non specificato, infezioni virali, infezioni batteriche
Comune:	Infezioni fungine
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Anemia, neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia
Comune:	Leucopenia, pancitopenia, coagulopatia, linfopenia
Non comune:	Aplasia a cellule B
Disturbi del sistema immunitario
Molto comune:	Sindrome da rilascio di citochine, ipogammaglobulinemia2)
Comune:	Reazione correlata a infusione, malattia del trapianto contro l’ospite3), linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Diminuzione dell’appetito, ipokaliemia, ipofosfatemia
Comune:	Ipomagnesiemia, ipoalbuminemia4), iperglicemia, iponatriemia, iperuricemia5), ipercalcemia, sindrome da lisi tumorale, iperkaliemia, iperfosfatemia6), ipernatremia, iperferritinemia7), ipocalcemia
Non comune:	Ipermagnesiemia
Disturbi psichiatrici
Comune:	Ansia, delirium8), disturbo del sonno9)
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea10), encefalopatia11)
Comune:	Capogiro12), neuropatia periferica13), tremore14), disfunzione motoria15), crisi convulsiva16), disturbi del linguaggio17), nevralgia18)
Non comune:	Infarto cerebrale ischemico, atassia19), sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie**
Patologie dell'occhio
Comune:	Compromissione della visione20)
Patologie cardiache
Molto comune:	Tachicardia21)
Comune:	Insufficienza cardiaca22), arresto cardiaco, fibrillazione atriale
Non comune:	Extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari
Molto comune:	Emorragia23), ipotensione24), ipertensione
Comune:	Trombosi25), sindrome da perdita capillare
Non comune:	Rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Tosse26), dispnea27), ipossia
Comune:	Dolore orofaringeo28), edema polmonare29), congestione nasale, versamento pleurico, tachipnea
Non comune:	Sindrome da distress respiratorio acuto, infiltrazione polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominale30)
Comune:	Stomatite, distensione addominale, bocca secca, ascite
Patologie epatobiliari
Comune:	Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Eruzione cutanea31)
Comune:	Prurito, eritema, iperidrosi, sudorazioni notturne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Artralgia, dolore muscoloscheletrico32)
Comune:	Mialgia
Patologie renali e urinarie
Molto comune:	Danno renale acuto33)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Piressia, stanchezza34), edema35), dolore36)
Comune:	Malattia simil-influenzale, astenia, sindrome da disfunzione multiorgano, brividi
Esami diagnostici
Molto comune:	Conta dei linfociti diminuita*, conta dei globuli bianchi diminuita*, emoglobina diminuita*, conta dei neutrofili diminuita*, conta piastrinica diminuita*, enzimi epatici aumentati37)
Comune:	Bilirubina ematica aumentata, diminuzione di peso, fibrinogeno ematico diminuito, rapporto internazionale normalizzato aumentato, D-dimero della fibrina aumentato, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di protrombina prolungato
1) Le infezioni e le infestazioni presentate riflettono termini di gruppo ad alto livello. 2) Ipogammaglobulinemia include immunoglobulina A ematica diminuita, immunoglobulina G ematica diminuita, immunoglobulina M ematica diminuita, ipogammaglobulinemia, immunodeficienza, immunodeficienza comune variabile e immunoglobuline diminuite. 3) Malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GvHD) include GvHD, GvHD nel tratto gastrointestinale, GvHD nella cute. 4) Ipoalbuminemia include albumina ematica diminuita, ipoalbuminemia. 5) Iperuricemia include acido urico ematico aumentato, iperuricemia. 6) Iperfosfatemia include fosforo ematico aumentato, iperfosfatemia. 7) Iperferritinemia include iperferritinemia, ferritina sierica aumentata. 8) Delirium include agitazione, delirium, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità e irrequietezza. 9) Disturbi del sonno include insonnia, incubi e disturbi del sonno. 10) Cefalea include cefalea ed emicrania. 11) Encefalopatia include automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, encefalopatia, letargia, compromissione della memoria, alterazioni dello stato mentale, encefalopatia metabolica, sonnolenza e pensiero anormale. L’encefalopatia è una caratteristica dominante della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), insieme ad altri sintomi. 12) Capogiro include capogiro, presincope e sincope. 13) Neuropatia periferica include disestesia, iperestesia, ipoestesia, neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensitiva periferica. 14) Tremore include discinesia e tremore. 15) Disfunzione motoria include spasmi muscolari, contrazione muscolare, mioclono e miopatia. 16) Crisi convulsive include crisi convulsive tonico cloniche generalizzate, crisi convulsive e stato epilettico. 17) Disturbi della parola include afasia, disartria e disturbi della parola. 18) Nevralgia include nevralgia e sciatica. 19) Atassia include atassia e dismetria. 20) Compromissione della visione include visione offuscata e compromissione della visione. 21) Tachicardia include tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia. 22) Insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione del ventricolo sinistro e disfunzione del ventricolo destro. 23) Emorragia include emorragia anale, vescicola ematica, presenza di sangue nelle urine, emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, emorragia della congiuntiva, contusione, cistite emorragica, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia di ulcera duodenale, ecchimosi, epistassi, contusione dell’occhio, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, emartrosi, ematemesi, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, flusso mestruale abbondante, ematoma nel sito di iniezione, sanguinamento intermestruale, emorragia dell’intestino crasso, emorragia del labbro, melena, emorragia della bocca, emorragia della mucosa, vescicole di sangue nel cavo orale, ematoma periorbitale, ematoma peritoneale, petecchie, emorragia della faringe, emorragia post-procedurale, emorragia polmonare, porpora, emorragia rettale, emorragia retinica, emorragia in sede di stoma, ematoma sottocutaneo, ematoma subdurale, emorragia subdurale, emorragia alveolare, emorragia della trachea, ematoma traumatico, emorragia di tumore, emorragia del tratto gastrointestinale superiore e emorragia vaginale. 24) Ipotensione include ipotensione e ipotensione ortostatica. 25) Trombosi include trombosi venosa profonda, embolia, embolia polmonare, trombosi, trombosi della vena cava e trombosi venosa. 26) Tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse. 27) Dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, distress respiratorio e insufficienza respiratoria. 28) Dolore orofaringeo include dolore orale e dolore orofaringeo. 29) Edema polmonare include edema polmonare acuto e edema polmonare. 30) Dolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore gastrointestinale. 31) Eruzione cutanea include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa. 32) Dolore muscoloscheletrico include mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco. 33) Danno renale acuto include danno renale acuto, anuria, azotemia, creatinina ematica anormale, creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata, insufficienza renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale. 34) Stanchezza include stanchezza e malessere. 35) Edema include edema del viso, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, ipervolemia, edema localizzato, edema periferico, edema periorbitale e gonfiore periferico. 36) Dolore include dolore e dolore a un arto. 37) Enzimi epatici aumentati include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, enzima epatico aumentato, transaminasi aumentate. * La frequenza è basata su valori di laboratorio. I pazienti sono contati solo per il grado più grave osservato post-basale. ** Abbreviata come ICANS. I sintomi o i segni possono essere progressivi e possono includere afasia, livello di coscienza alterato, compromissione delle capacità cognitive, debolezza motoria, crisi convulsive, e edema cerebrale.

Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate Sindrome da rilascio di citochine Negli studi clinici in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (N=212), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 75% dei pazienti (il 37% con Grado 3 o 4; lo 0,5% [1 paziente] con esito fatale).
Nello studio clinico in corso in pazienti con DLBCL (N=115), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 57% dei pazienti (il 23% con Grado 3 o 4).
Nello studio clinico in corso in pazienti con LF (N=97), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 50% dei pazienti.
Non sono stati segnalati eventi di Grado 3 o 4.
Negli studi in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e pazienti adulti con DLBCL, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri Penn come segue: Grado 1: reazioni lievi, reazioni che richiedono cure di supporto; Grado 2: reazioni moderate, reazioni che richiedono terapie per via endovenosa; Grado 3: reazioni severe, reazioni che richiedono vasopressori a basse dosi o ossigeno supplementare; Grado 4: reazioni potenzialmente letali, quelle che richiedono vasopressori ad alte dosi o intubazione; Grado 5: decesso.
Nello studio in pazienti con LF, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri Lee come segue: Grado 1: sintomi generali lievi che richiedono trattamento sintomatico; Grado 2: sintomi che richiedono un intervento moderato come ossigeno supplementare a basso flusso o vasopressori a basse dosi; Grado 3: sintomi che richiedono un intervento aggressivo come ossigeno supplementare ad alto flusso e vasopressori ad alte dosi; Grado 4: sintomi potenzialmente letali che richiedono intubazione; Grado 5: decesso.
Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine vedere il paragrafo 4.4 e la Tabella 1.
Infezioni e neutropenia febbrile Nei pazienti con LLA a cellule B, infezioni severe (Grado 3 e superiore), pericolose per la vita o fatali, si sono verificate nel 36% dei pazienti dopo l’infusione di Kymriah.
L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 70% (55% non specificate, 31% virali, 24% batteriche e 12% fungine) (vedere paragrafo 4.4).
Il 41% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Nei pazienti con DLBCL, infezioni severe (Grado 3 e superiore), pericolose per la vita o fatali, si sono verificate nel 34% dei pazienti.
L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 58% (48% non specificate, 15% batteriche, 11% fungine e 11% virali) (vedere paragrafo 4.4).
Il 37% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane.
Nei pazienti con LF, infezioni severe (Grado 3 o 4), si sono verificate nel 16% dei pazienti.
L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 50% (36% non specificate, 17% virali, 6% batteriche e 2% fungine) (vedere paragrafo 4.4).
Il 19% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane.
Neutropenia febbrile severa (Grado 3 o 4) è stata osservata nel 26% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nel 17% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 12% dei pazienti adulti con LF.
Per la gestione della neutropenia febbrile prima e dopo l’infusione di Kymriah vedere il paragrafo 4.4.
Citopenie prolungate Le citopenie sono molto comuni sulla base di precedenti chemioterapie e terapia con Kymriah.
In tutti i pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 qualche tempo dopo l’infusione di Kymriah.
Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 dopo infusione di Kymriah sulla base di risultati di laboratorio includevano riduzione della conta dei globuli bianchi (50%), dei neutrofili (56%), dei linfociti (43%), dei trombociti(32%) e riduzione dell’emoglobina (11%).
In tutti i pazienti adulti con DLBCL sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 qualche tempo dopo l’infusione di Kymriah.
Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio includevano riduzione della conta dei trombociti (39%), dei linfociti (29%), dei neutrofili (25%), e dei globuli bianchi (21%) e riduzione dell’emoglobina (14%).
Il 99% dei pazienti adulti con LF ha avuto citopenie di Grado 3 e 4 in qualsiasi momento dopo l’infusione di Kymriah.
Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 dopo l’infusione di Kymriah sulla base di risultati di laboratorio includevano una riduzione della conta dei linfociti (23%), dei trombociti (17%), dei neutrofili (16%), dei globuli bianchi (13%) e riduzione dell’emoglobina (3%).
Reazioni avverse neurologiche La maggior parte degli eventi neurotossici si sono verificati nelle 8 settimane successive all’infusione e sono stati transitori.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, gravi reazioni avverse neurologiche, comprese manifestazioni di encefalopatia e/o delirium, si sono verificate nel 32% dei pazienti (il 10% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Nei pazienti adulti con DLBCL, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 20% dei pazienti (l’11% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Nei pazienti adulti con LF, queste si sono verificate nel 9% dei pazienti (l’1% di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Nei pazienti adulti con LF, tra gli eventi neurotossici, la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 4% dei pazienti (l’1% di Grado 3 o 4), tutti nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Ipogammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 49% dei pazienti trattati con Kymriah per LLA r/r, nel 17% dei pazienti con DLBCL r/r e nel 17% dei pazienti con LF r/r.
Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia.
I livelli di immunoglobuline devono essere valutati nei neonati di madri trattate con Kymriah.
Immunogenicità Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero pre- e post-somministrazione.
La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202, B2205J, B2001X, 84.0%), dei pazienti adulti con DLBCL (C2201, 93,9%) e dei pazienti adulti con LF (E2202, 66,0%) è risultata positiva per gli anticorpi anti-mCAR19 pre-dose.
Anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 40,5% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202), nell’8,7% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 28,7% dei pazienti adulti con LF.
Anticorpi preesistenti e indotti dal trattamento non sono stati associati ad un impatto sulla risposta clinica né hanno avuto un impatto sull’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel.
Non c’è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influenzi la sicurezza o l’efficacia di Kymriah.
Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nei pazienti adulti con DLBCL r/r e nei pazienti adulti con LF.
Popolazione pediatrica La sicurezza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici con LLA a cellule B r/r di età pari o superiore a 3 anni è stata valutata in 212 pazienti nello studio registrativo B2202 e negli studi di supporto B2205J e B2001X nei quali la maggior parte dei pazienti (81%) era al di sotto dei 18 anni di età (65/79 nel B2202, 54/64 nel B2205J e 52/69 nel B2001X).
La frequenza, la tipologia e la severità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono descritte nel “Riassunto del profilo di sicurezza” e nella Tabella 2 sopra riportata.La sicurezza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici con LLA a cellule B r/r di età inferiore ai 3 anni è stata valutata nello studio osservazionale B2401 (n=43) dove l’esperienza complessiva di sicurezza è stata generalmente coerente con il profilo di sicurezza noto di tisagenlecleucel.
Esperienza post-markenting Le seguenti reazioni avverse al farmaco provengono dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee, casi di letteratura, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi.
Poichè queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a tisagenlecleucel.
Frequenza non nota: Reazione anafilattica/reazione correlata all’infusione, neurotossicità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne Per le donne in età fertile lo stato di gravidanza deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Kymriah.
Vedere le informazioni sulla prescrizione della chemioterapia linfodepletiva per informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che ricevono chemioterapia linfodepletiva.
I dati di esposizione sono insufficienti per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione dopo trattamento con Kymriah.
Gravidanza I dati relativi all’uso di tisagenlecleucel in donne in gravidanza non esistono.
Non sono stati condotti studi sugli animali con tisagenlecleucel per valutare se possa causare danno fetale quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se tisagenlecleucel possa essere trasferito al feto attraverso la placenta e possa causare tossicità fetale inclusa linfocitopenia delle cellule B.
Kymriah non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le donne in gravidanza devono essere avvisate dei potenziali rischi per il feto.Una gravidanza dopo la terapia con Kymriah deve essere discussa con il medico curante.
Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia.
È necessario valutare i livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con Kymriah.
Allattamento Non è noto se le cellule di tisagenlecleucel siano escrete nel latte materno.
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante.
Dopo la somministrazione di Kymriah, l’allattamento con latte materno deve essere discusso con il medico curante.
Fertilità Non vi sono dati relativi all’effetto di Kymriah sulla fertilità.
Gli effetti di Kymriah sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali.

Conservazione

Kymriah deve essere conservato e trasportato a≤ -120°C, ad esempio in un contenitore per conservazione criogenica in vapori di azoto liquido, e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente è pronto per il trattamento, in modo da garantire la disponibilità di cellule vitali per la somministrazione al paziente.
Non ricongelare dopo lo scongelamento.Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.