KOSELUGO 60CPS 25MG FL
19.086,88 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: SELUMETINIB IDROGENO SOLFATO
Data ultimo aggiornamento: 24/01/2024
Koselugo è indicato in monoterapia per il trattamento del neurofibroma plessiforme (PN) inoperabile, sintomatico in pazienti pediatrici con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) a partire dai 3 anni di età.
Koselugo 10 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 10 mg di selumetinib (come idrogeno solfato). Koselugo 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 25 mg di selumetinib (come idrogeno solfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Posologia
- Il trattamento con Koselugo deve essere avviato da un medico specialista esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con tumori correlati a NF1.
Posologia La dose raccomandata di Koselugo è di 25 mg/m² di superficie corporea (BSA), assunta per via orale due volte al giorno (circa ogni 12 ore).
Il dosaggio è individualizzato in base alla BSA (mg/m²) e arrotondato alla dose più vicina raggiungibile di 5 mg o 10 mg (fino a una dose singola massima di 50 mg).
I diversi dosaggi di Koselugo capsule possono essere combinati per raggiungere la dose desiderata (Tabella 1).
1 Tabella 1.
Dose raccomandata in base alla superficie corporea
a La dose raccomandata per i pazienti che presentano una BSA inferiore a 0,55 m² non è stata stabilita.Superficie corporea (BSA) a Dose raccomandata 0,55 - 0,69 m² 20 mg al mattino e 10 mg la sera 0,70 - 0,89 m² 20 0,90 - 1,09 m² 25 1,10 - 1,29 m² 30 1,30 - 1,49 m² 35 1,50 - 1,69 m² 40 1,70 - 1,89 m² 45 ≥1,90 m² 50 mg due volte al giorno
Il trattamento con Koselugo deve continuare finché si osserva un beneficio clinico o fino a progressione del PN o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Esistono dati limitati nei pazienti di età superiore a 18 anni, pertanto la prosecuzione del trattamento in età adulta deve essere basata sui benefici e i rischi per il singolo paziente, come valutato dal medico.
Tuttavia, l’avvio del trattamento con Koselugo negli adulti non è appropriato.
Dose dimenticata Se una dose di Koselugo viene dimenticata, questa deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla successiva dose programmata.
Vomito In caso di vomito dopo la somministrazione di Koselugo, non deve essere assunta una dose aggiuntiva.
Il paziente deve continuare con la successiva dose programmata.
Aggiustamenti della dose La sospensione e/o la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di selumetinib può essere necessaria in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Le riduzioni della dose raccomandate sono riportate in Tabella 2 e possono prevedere che la dose giornaliera sia suddivisa in due somministrazioni di differente dosaggio o che il trattamento sia somministrato come una dose singola giornaliera.
Tabella 2.
Riduzioni della dose raccomandate a seguito di reazioni avverse
a In base alla BSA come mostrato in Tabella 1.Superficie corporea (BSA) Dose iniziale di Koselugoa (mg/due volte al giorno) Prima riduzione della dose (mg/dose) Seconda riduzione della dose (mg/dose)b Mattino Sera Mattino Sera 0,55 - 0,69 m² 20 mg al mattino e 10 mg la sera 10 10 10 mg una volta al giorno 0,70 - 0,89 m² 20 20 10 10 10 0,90 - 1,09 m² 25 25 10 10 10 1,10 - 1,29 m² 30 25 20 20 10 1,30 - 1,49 m² 35 25 25 25 10 1,50 - 1,69 m² 40 30 30 25 20 1,70 - 1,89 m² 45 35 30 25 20 ≥1,90 m² 50 35 35 25 25
b Interrompere definitivamente il trattamento in pazienti che non sono in grado di tollerare Koselugo dopo due riduzioni della dose.
Le modifiche della dose per la gestione di reazioni avverse associate a questo medicinale sono riportate in Tabella 3.
Tabella 3.
Modifiche della dose raccomandate a seguito di reazioni avverse
* Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Consigli per la modifica della dose in caso di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) Nei casi di riduzione della LVEF asintomatica di ≥10 punti percentuali rispetto al basale e al di sotto del livello inferiore della norma (Lower Level of Normal, LLN), il trattamento con selumetinib deve essere interrotto fino a risoluzione.Grado CTCAE* Modifica della dose raccomandata Grado 1 o 2 (tollerabili - possono essere gestite con terapia di supporto) Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato Grado 2 (intollerabili - non possono essere gestite con terapia di supporto) o Grado 3 Interrompere il trattamento finché la tossicità non raggiunge il grado 0 o 1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2) Grado 4 Interrompere il trattamento finché la tossicità non raggiunge il grado 0 o 1, ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2).
Considerare l’interruzione definitiva
In seguito alla risoluzione, selumetinib deve essere ridotto di un livello di dose quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2).
Nei pazienti che sviluppano una riduzione della LVEF sintomatica o di grado 3 o 4, selumetinib deve essere interrotto e deve essere immediatamente richiesto un consulto cardiologico (vedere paragrafo 4.4).
Consigli per la modifica della dose in caso di tossicità oculari Il trattamento con selumetinib deve essere interrotto nei pazienti con diagnosi di distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) o retinopatia sierosa centrale (Central Serous Retinopathy, CSR) con acuità visiva ridotta fino a risoluzione; ridurre selumetinib di un livello di dosaggio quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2).
In pazienti con diagnosi di RPED o CSR senza ridotta acuità visiva, la valutazione oftalmica deve essere condotta ogni 3 settimane fino a risoluzione.
Nei pazienti che ricevono una diagnosi di occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion, RVO), il trattamento con selumetinib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4).
Aggiustamenti della dose per la somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 o CYP2C19 L’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 o del CYP2C19 non è raccomandato e devono essere presi in considerazione agenti alternativi.
Se deve essere co-somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A4 o del CYP2C19, la riduzione della dose di Koselugo raccomandata è la seguente: • Se un paziente sta attualmente assumendo 25 mg/m² due volte al giorno, ridurre la dose a 20 mg/m² due volte al giorno.
• Se un paziente sta attualmente assumendo 20 mg/m² due volte al giorno, ridurre la dose a 15 mg/m² due volte al giorno (vedere Tabella 4 e paragrafo 4.5).
Tabella 3.
Dose raccomandata per raggiungere il livello di dose di 20 mg/m² o 15 mg/m² due volte al giorno
Popolazioni speciali Compromissione renale In base agli studi clinici, non è raccomandato un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve, moderata, severa o in quelli con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (vedere paragrafo 5.2).Superficie Corporea 20 mg/m² due volte al giorno (mg/dose) 15 mg/m² due volte al giorno (mg/dose) Mattino Sera Mattino Sera 0,55 - 0,69 m² 10 10 10 mg una volta al giorno 0,70 - 0,89 m² 20 10 10 10 0,90 - 1,09 m² 20 20 20 10 1,10 - 1,29 m² 25 25 25 10 1,30 - 1,49 m² 30 25 25 20 1,50 - 1,69 m² 35 30 25 25 1,70 - 1,89 m² 35 35 30 25 ≥1,90 m² 40 40 30 30
Compromissione epatica In base agli studi clinici, non è raccomandato un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve.
La dose iniziale deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica moderata a 20 mg/m² di BSA, due volte al giorno (vedere Tabella 4).
Koselugo è controindicato in pazienti affetti da compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Etnia In soggetti adulti asiatici è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica, sebbene vi sia una notevole sovrapposizione con i soggetti occidentali quando corretta per il peso corporeo.
Non è raccomandato alcun aggiustamento specifico della dose iniziale per i pazienti pediatrici asiatici, tuttavia questi pazienti devono essere attentamente monitorati per gli eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Koselugo nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Koselugo è per uso orale.
Può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Le capsule devono essere deglutite intere con acqua.
Le capsule non devono essere masticate, disciolte o aperte, perché ciò potrebbe compromettere il rilascio del farmaco e influire sull’assorbimento di selumetinib.
Koselugo non deve essere somministrato a pazienti che non sono in grado o non sono disposti a deglutire la capsula intera.
I pazienti devono essere valutati per la loro capacità di deglutire una capsula prima di iniziare il trattamento.
Si prevede che le tecniche standard per deglutire i medicinali siano sufficienti per deglutire le capsule di selumetinib.
Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire la capsula, può essere preso in considerazione il rinvio ad un professionista sanitario adeguato come un logopedista, per identificare dei metodi adatti che possano essere personalizzati per il singolo paziente. Avvertenze e precauzioni
- Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) Diminuzioni asintomatiche della frazione di eiezione sono state riportate nel 26% dei pazienti pediatrici nello studio clinico registrativo.
Il tempo mediano all’insorgenza iniziale di queste reazioni avverse è stato di 232giorni.
Un piccolo numero di segnalazioni gravi riguardanti la riduzione della LVEF associata a selumetinib è stato riportato in pazienti pediatrici che hanno partecipato a un programma di accesso allargato (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti pediatrici con anamnesi di compromissione della funzione ventricolare sinistra o un valore basale di LVEF al di sotto del LLN non sono stati studiati.
La LVEF deve essere valutata mediante ecocardiogramma prima dell’inizio del trattamento per stabilire i valori basali.
Prima di iniziare il trattamento con selumetinib, i pazienti devono avere una frazione di eiezione al di sopra del LLN.
La LVEF deve essere valutata a intervalli di circa 3 mesi, o con maggiore frequenza come clinicamente indicato, durante il trattamento.
La riduzione della LVEF può essere gestita mediante sospensione del trattamento, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità oculare Ai pazienti deve essere consigliato di segnalare eventuali nuovi disturbi visivi.
Reazioni avverse di offuscamento della vista sono state riportate in pazienti pediatrici trattati con selumetinib.
Sono stati segnalati casi isolati di RPED, CSR e RVO in pazienti adulti con diversi tipi di tumore che hanno ricevuto il trattamento con selumetinib in monoterapia e in associazione ad altri agenti antitumorali, e in un singolo paziente pediatrico con astrocitoma pilocitico in monoterapia con selumetinib (vedere paragrafo 4.8).
In linea con la pratica clinica, è raccomandata una valutazione oftalmologica prima dell’inizio del trattamento e in qualsiasi momento un paziente riferisca nuovi disturbi visivi.
In pazienti con diagnosi di RPED o CSR senza ridotta acuità visiva, la valutazione oftalmologica deve essere condotta ogni 3 settimane fino a risoluzione.
Se viene diagnosticato RPED o CSR e l’acuità visiva ne risulta influenzata, la terapia con selumetinib deve essere interrotta e la dose ridotta alla ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Se viene diagnosticata RVO, il trattamento con selumetinib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio Con selumetinib, possono verificarsi anomalie nei parametri di laboratorio della funzionalità epatica, nello specifico aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8).
I valori di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio di selumetinib e almeno su base mensile durante i primi 6 mesi di trattamento, e in seguito secondo indicazione clinica.
Le anomalie di laboratorio riguardanti la funzionalità epatica devono essere gestite con sospensione della dose, riduzione o interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 2 nel paragrafo 4.2).
Patologie cutanee e sottocutanee Eruzioni cutanee (tra cui eruzione maculo-papulosa ed eruzione cutanea acneiforme), paronichia e cambiamenti dei capelli sono state segnalate molto comunemente nello studio clinico registrativo (vedere paragrafo 4.8).
Cute secca, cambiamento del colore dei capelli, paronichia ed eruzioni cutanee maculo-papulari sono state osservate più frequentemente nei bambini più piccoli (età 3-11 anni), mentre l’eruzione cutanea acneiforme è stata osservata più frequentemente in bambini in età postpuberale (età 12-16 anni).
Integrazione di vitamina E Ai pazienti deve essere consigliato di non assumere integratori di vitamina E.
Le capsule da 10 mg di Koselugo contengono 32 mg di vitamina E come eccipiente, D-alfa-tocoferile polietilenglicole 1000 succinato (TPGS).
Le capsule da 25 mg di Koselugo contengono 36 mg di vitamina E TPGS.
Alte dosi di vitamina E potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici (ad es., warfarin o acido acetilsalicilico).
Le valutazioni sui farmaci anticoagulanti, tra cui il rapporto internazionale normalizzato o il tempo di protrombina, devono essere condotte più frequentemente, per accertare quando gli aggiustamenti della dose di medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici sono giustificati (vedere paragrafo 4.5).
Rischio di soffocamento Selumetinib è disponibile sotto forma di capsule che devono essere inghiottite intere.
Alcuni pazienti, in particolare i bambini <6 anni di età, possono essere a rischio di soffocamento con una formulazione in capsule per motivi legati allo sviluppo, anatomici o psicologici.
Pertanto, selumetinib non deve essere somministrato a pazienti che non sono in grado o non sono disposti a deglutire la capsula intera (vedere paragrafo 4.2).
Donne in età fertile Koselugo non è raccomandato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.6). Interazioni
- Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti sani (età ≥18 anni).
Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di selumetinib La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP3A4 (200 mg di itraconazolo due volte al giorno per 4 giorni) ha aumentato la Cmax di selumetinib del 19% (IC al 90%: 4-35) e l’AUC del 49% (IC al 90%: 40-59) in soggetti adulti sani.
La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP2C19/moderato del CYP3A4 (200 mg di fluconazolo due volte al giorno per 4 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax di selumetinib del 26% (IC al 90%: 10-43) e l’AUC del 53% (IC al 90%: 44-63) in soggetti adulti sani.
Si prevede che l’uso concomitante di eritromicina (inibitore moderato del CYP3A4) o di fluoxetina (inibitore forte del CYP2C19/CYP2D6) aumenti l’AUC di selumetinib del ≈30-40% e la Cmax del ≈20%.
La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ad es., claritromicina, succo di pompelmo, ketoconazolo per via orale) o del CYP2C19 (ad es., ticlopidina) deve essere evitata.
La somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (ad es., eritromicina e fluconazolo) e del CYP2C19 (ad es., omeprazolo) deve essere evitata.
Se la somministrazione concomitante è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventi avversi e la dose di selumetinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2 e Tabella 4).
Principi attivi che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di selumetinib La somministrazione concomitante di un induttore forte del CYP3A4 (600 mg di rifampicina al giorno per 8 giorni) ha ridotto la Cmax di selumetinib del -26% (IC al 90%: -17, -34) e l’AUC del -51% (IC al 90%: -47, -54).
L’uso concomitante di induttori forti del CYP3A4 (ad es., fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di S.
Giovanni) o induttori moderati del CYP3A4 con Koselugo deve essere evitato.
Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da selumetinib In vitro, selumetinib è un inibitore di OAT3.
Non può essere esclusa la possibilità di un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di substrati di OAT3 somministrati in concomitanza (ad es., metotrexato e furosemide) (vedere paragrafo 5.2).
TPGS è un inibitore della P-gp in vitro e non si può escludere che possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati della P-gp (ad es., digossina o fexofenadina).
L'effetto di selumetinib sull'esposizione dei contraccettivi orali non è stato valutato.
Pertanto, l'uso di un metodo di barriera aggiuntivo deve essere raccomandato alle donne che usano contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Effetto degli agenti riduttori dell’acidità gastrica su selumetinib Le capsule di selumetinib non mostrano dissoluzione dipendente dal pH.
Koselugo può essere usato in concomitanza con agenti modificanti il pH gastrico (ad es., antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica) senza restrizioni, ad eccezione dell'omeprazolo che è un inibitore del CYP2C19.
Vitamina E Koselugo capsule contiene vitamina E come eccipiente TPGS.
Pertanto, i pazienti devono evitare di assumere integratori di vitamina E e le valutazioni sui farmaci anticoagulanti devono essere eseguite più frequentemente in pazienti che assumono in concomitanza medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di selumetinib in monoterapia in pazienti pediatrici affetti da NF1 con PN inoperabile è stato determinato dopo la valutazione di una popolazione di sicurezza combinata di 74 pazienti pediatrici (20-30 mg/m² due volte al giorno).
Questo “pool” pediatrico di pazienti comprendeva 50 pazienti nello studio SPRINT di Fase II Strato 1, trattati con selumetinib 25 mg/m² due volte al giorno (il dataset dello studio registrativo) e 24 pazienti nello studio SPRINT di Fase I trattati con 20-30 mg/m² di selumetinib due volte al giorno (lo studio sulla identificazione della dose).
Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza tra lo studio SPRINT di Fase I e lo Studio SPRINT di Fase II Strato 1.
Questo profilo di sicurezza è stato anche confermato da un pool di dati di sicurezza relativi a 7 studi sponsorizzati da AstraZeneca in pazienti adulti con diversi tipi di tumore (N = 347) che hanno ricevuto da 75 a 100 mg due volte al giorno.
Nel pool pediatrico, la durata mediana totale del trattamento con selumetinib nei pazienti pediatrici affetti da NF1 che avevano un PN era di 55 mesi (intervallo: da <1 a 97 mesi), il 61% dei pazienti era esposto al trattamento con selumetinib per >48 mesi e il 16% per >72 mesi.
I pazienti di età compresa tra ≥2 e 11 anni (N = 45) avevano una più alta incidenza delle seguenti reazioni avverse al farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) rispetto ai pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (N = 29): ipoalbuminemia, cute secca, piressia, cambiamento del colore dei capelli, eruzioni cutanee maculopapulari e paronichia.
Nel pool pediatrico (N=74; comprendenti 50 pazienti del dataset dello studio registrativo SPRINT di Fase II Strato 1 e 24 pazienti dal dataset dello studio di supporto SPRINT di Fase I), le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (incidenza ≥45%) sono stati vomito (86%), diarrea (81%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (77%), nausea (77%), cute secca (65%), piressia (61%), dermatite acneiforme (61%), eventi astenici (59%), paronichia (57%), stomatite (55%), emoglobina diminuita (54%), eruzioni cutanee non-acneiformi (53%), ipoalbuminemia (51%)e aspartato aminotransferasi aumentata (50%).
Sospensioni e riduzioni della dose dovute ad eventi avversi sono state segnalate rispettivamente nel 82% e nel 39% dei pazienti.
Le ADR segnalate più comunemente che hanno determinato una modifica della dose (dose interrotta o dose ridotta) di selumetinib sono state vomito (32%), paronichia (23%), nausea (19%), diarrea (15%) e piressia (11%).
L’interruzione definitiva a causa di eventi avversi è stata riportata nel 12% dei pazienti.
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi: diarrea (3%), anemia (3%), piressia (3%), CPK ematica aumentata (3%), creatinina ematica aumentata (1%), edema periferico (1%) e vomito (1%).
Tabella delle reazioni avverse La tabella 5 presenta le reazioni avverse identificate nella popolazione pediatrica affetta da NF1 con PN inoperabile e in pazienti adulti (vedere note alla Tabella 5).
La frequenza è determinata dal pool pediatrico (N=74); comprendente 50 pazienti del dataset dello studio registrativo SPRINT di Fase II Strato 1 e 24 pazienti del dataset dello studio di supporto SPRINT di Fase I.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono organizzate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA.
Entro ciascuna SOC, i termini preferiti sono disposti per frequenza decrescente, e quindi per gravità decrescente.
Le frequenze di manifestazione delle reazioni avverse sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), comprese le segnalazioni isolate.
Tabella 5.
Reazioni avverse al farmaco segnalate nel pool pediatrico (studio registrativo SPRINT di Fase II strato 1 [N = 50] e studio di supporto SPRINT Fase I [N = 24]) e in altri studi clinici identificati in pazienti adulti (N = 347)††
Per CTCAE del National Cancer Institute versione 4.03 CPK = creatinfosfochinasi; AST = aspartato aminotransferasi; ALT = alanina aminotransferasi.SOC secondo MedDRA Termine MedDRA Frequenza complessiva (tutti i gradi CTCAE) Pool pediatrico NF1‡ (N = 74) Frequenza di grado CTCAE 3 e superiore† Pool pediatrico NF1‡ (N = 74) Patologie dell’occhio Visione offuscata^ Molto comune (15%) - Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED)/ Retinopatia sierosa centrale (CSR)* †† Non comune (0.6%) Occlusione della vena retinica (RVO)* †† Non comune (0.3%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea* Comune (8%) - Patologie gastrointestinali Vomito^ Molto comune (86%) Comune (9%) Diarrea^ Molto comune (81%) Molto comune (15%) Nausea^ Molto comune (77%) Comune (3%) Stomatite^ Molto comune (55%) Comune (1%) Bocca secca Comune (5%) - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Cute secca Molto comune (65%) Comune (1%) Dermatite acneiforme^ * Molto comune (61%) Comune (4%) Paronichia^ Molto comune (57%) Molto comune (14%) Eruzione cutanea (non- acneiforme) ^ * Molto comune (53%) Comune (3%) Cambiamenti dei capelli^ * Molto comune (39%) - Patologie generali Piressia* Molto comune (61%) Comune (8%) Eventi astenici Molto comune (59%) - Edema periferico* Molto comune (31%) - Edema facciale* Comune (8%) - Esami diagnostici CPK ematica aumentata^ Molto comune (77%) Comune (9%) Emoglobina diminuita* Molto comune (54%) Comune (3%) Ipoalbuminemia Molto comune (51%) - AST aumentata Molto comune (51%) Comune (1%) ALT aumentata Molto comune (39%) Comune (3%) Creatinina ematica aumentata Molto comune (32%) Comune (1%) Frazione di eiezione ridotta^ Molto comune (28%) Comune (1%) Pressione arteriosa aumentata* Molto comune (18%) -
^ vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate † Tutte le reazioni sono state di grado CTCAE 3, fatta eccezione per un evento di CPK ematica aumentata di grado CTCAE 4 e un caso di creatinina ematica aumentata di grado CTCAE 4.
Non vi sono stati decessi.
††ADR identificate da altre esperienze di studi clinici in pazienti adulti (N = 347), con più tipi di tumore, in trattamento con selumetinib (75 mg due volte al giorno).
Queste ADR non sono state segnalate nella popolazione pediatrica con NF1 che ha PN inoperabile.
‡ Percentuale del pool pediatrico (N=74) arrotondata al decimale più vicino.
*ADR in base al raggruppamento dei singoli termini preferiti (preferred terms, PT) Eventi astenici: astenia, stanchezza CSR/RPED: distacco dell’epitelio pigmentato retinico maculare, corioretinopatia Dispnea: dispnea da sforzo, dispnea, dispnea a riposo Edema facciale: edema al viso, edema periorbitale Emoglobina diminuita: anemia, emoglobina diminuita Cambiamenti dei capelli: alopecia, cambiamento del colore dei capelli Pressione arteriosa aumentata: aumento della pressione sanguigna, ipertensione Edema periferico: edema periferico, edema, edema localizzato, gonfiore delle estremità Eruzioni cutanee (non-acneiformi): eruzione cutanea pruriginosa, eruzione maculo-papulare, eruzione papulare, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculare RVO: occlusione della vena retinica, trombosi della vena retinica, patologia vascolare retinica Descrizione di reazioni avverse selezionate Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) Nello studio SPRINT, Fase II Strato 1, la riduzione di LVEF (PT: frazione di eiezione ridotta) è stata segnalata in 13 (26%) pazienti; tutti i casi erano di grado 2, asintomatici e non hanno portato a interruzione definitiva del trattamento; un (2%) caso ha portato all’interruzione e successivamente alla riduzione della dose.
Dei 13 pazienti, 11 sono guariti mentre per 2 il risultato non è stato segnalato.
Il tempo mediano alla prima insorgenza della riduzione di LVEF è stato 232 giorni (durata mediana 252 giorni).
Le reazioni avverse di riduzione di LVEF sono state riportate per la maggior parte come riduzioni rispetto al basale (riduzione ≥10%) ma si sono mantenute nei range di normalità.
I pazienti con LVEF inferiore alla LLN al basale non sono stati inclusi nello studio registrativo.
Inoltre, un numero ridotto di casi gravi di riduzione della LVEF associata a selumetinib sono stati segnalati in pazienti pediatrici che hanno partecipato a un programma di accesso allargato.
Per la gestione clinica della riduzione della LVEF (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tossicità oculare Nello studio SPRINT, Fase II Strato 1, reazioni avverse di offuscamento della vista di grado 1 e 2 sono state segnalate in 7 (14%) pazienti.
Due pazienti hanno richiesto la sospensione della dose.
Tutte le reazioni avverse sono state gestite senza riduzione della dose.
Per la gestione clinica di nuovi disturbi visivi (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Inoltre, è stato segnalato un singolo evento di RPED in un paziente pediatrico che ha ricevuto selumetinib in monoterapia (25 mg/m² due volte al giorno) per un astrocitoma pilocitico della via ottica in uno studio pediatrico sponsorizzato esternamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Paronichia Nello studio SPRINT, Fase II Strato 1, è stata segnalata paronichia in 28 (56%) pazienti, il tempo mediano alla prima insorgenza della reazione avversa paronichia di grado massimo è stato di 423 giorni e la durata mediana delle reazioni avverse è stata di 51 giorni.
La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di grado 1 o 2 ed è stata trattata con terapia di supporto o terapia sintomatica e/o modifica della dose.
Eventi di grado ≥3 si sono manifestati in 4 (8%) pazienti.
Dieci pazienti (3 con reazione avversa di grado massimo 3, e 7 con reazione avversa di grado massimo 2) hanno avuto una sospensione della dose di selumetinib per reazioni avverse di paronichia, di cui 5 hanno avuto sospensione della dose seguita da una riduzione della dose (2 pazienti hanno richiesto una seconda riduzione della dose).
In un paziente (2%) l’evento ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.
Aumento della creatinfosfochinasi ematica (Creatine Phosphokinase, CPK) Reazioni avverse di aumento della CPK ematica si sono verificate in 39 (78%) dei pazienti nello studio SPRINT, Fase II Strato 1.
Il tempo mediano alla prima insorgenza di aumento della CPK di grado massimo è stato di 112 giorni e la durata mediana delle reazioni avverse è stata di 153 giorni.
La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 1 o 2 e si sono risolte senza modifiche della dose di selumetinib.
In 3 (6%) pazienti si sono verificate reazioni avverse di grado ≥3.
Una reazione avversa di grado 4 ha comportato la sospensione del trattamento, seguita da una riduzione della dose.
Tossicità gastrointestinali Nello studio SPRINT, Fase II Strato 1, vomito (43 pazienti, 86%, durata mediana 3 giorni), diarrea (37 pazienti, 74%, durata mediana 6 giorni), nausea (36 pazienti, 72%, durata mediana 15 giorni) e stomatite (26 pazienti, 52%, durata mediana 27 giorni) sono state le reazioni avverse di tipo gastrointestinale (GI) più comunemente riportate.
La maggior parte di questi casi è stata di grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose.
Reazioni avverse di grado 3 sono state riportate per diarrea (8 pazienti, 16%), nausea (2 pazienti, 4%) e vomito (4 pazienti, 8%).
Per un paziente, la diarrea ha portato ad una riduzione della dose e successivamente all’interruzione definitiva.
Nessuna riduzione o sospensione della dose è stata necessaria per le reazioni avverse di nausea, vomito o stomatite.
Tossicità cutanee Nello studio SPRINT, Fase II Strato 1, la dermatite acneiforme è stata osservata in 28 (56%) pazienti (tempo mediano all’insorgenza pari a 43 giorni; durata mediana di 202 giorni per l’evento di massimo grado CTCAE).
La maggior parte di questi casi sono stati di grado 1 o 2, osservati in pazienti in età post-puberale (>12 anni), e non ha richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose.
Reazioni avverse di grado 3 sono state riportate in 3 (6%) pazienti.
Altre eruzioni cutanee (non-acneiformi) sono state osservate in 27 (54%) pazienti nello studio registrativo e sono state prevalentemente di grado 1 o 2.
Cambiamenti dei capelli Nello studio SPRINT, Fase II Strato 1, 16 (32%) pazienti hanno manifestato cambiamenti dei capelli (riportate come schiarimento dei capelli [PT: cambiamento del colore dei capelli] in 12 pazienti (24%) e assottigliamento dei capelli [PT: alopecia] in 12 pazienti (24%)); in 8 pazienti (16%) sia alopecia sia cambiamento del colore dei capelli sono stati riportati durante il trattamento.
Tutti i casi sono stati di grado 1 e non hanno richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Misure contraccettive nell’uomo e nella donna Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare la gravidanza mentre ricevono Koselugo.
Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza sulle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento.
Sia i pazienti di sesso maschile che le pazienti di sesso femminile (potenzialmente fertili) devono essere istruiti a usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo il completamento del trattamento con Koselugo.
Non si può escludere che selumetinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, pertanto deve essere raccomandato di aggiungere un metodo barriera alle donne che usano contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza I dati relativi all’uso di selumetinib in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva che comprende morte embrio-fetale, difetti strutturali e peso ridotto del feto (vedere paragrafo 5.3).
Koselugo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).
Se una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile che riceve Koselugo rimane incinta, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se selumetinib, o i suoi metaboliti, siano escreti nel latte materno.
Selumetinib e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno dei topi (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso, pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Koselugo.
Fertilità Non esiste alcun dato relativo all’effetto di Koselugo sulla fertilità umana.
Selumetinib non ha avuto alcun impatto sulla fertilità e la performance riproduttiva nei topi maschi e femmine, sebbene una riduzione della sopravvivenza embrionale sia stata osservata in topi di sesso femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.
Tenere il flacone ben chiuso.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.