7.524,01 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: RIBOCICLIB SUCCINATO
Data ultimo aggiornamento:
01/01/2020
Kisqali, in associazione a un inibitore dell’aromatasi o a fulvestrant, è indicato nelle donne con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico positivo per il recettore ormonale (HR) e negativo per il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), come terapia iniziale a base endocrina o in donne che hanno in precedenza ricevuto una terapia endocrina. In donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata ad un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
Ogni compressa rivestita con film contiene ribociclib succinato, equivalente a 200 mg di ribociclib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 0,344 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad arachidi, soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato da un medico esperto nell’impiego di terapie antitumorali.
Posologia La dose raccomandata è 600 mg (tre compresse rivestite con film da 200 mg) di ribociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, risultante in un ciclo completo di trattamento di 28 giorni.
Il trattamento deve continuare fino a quando la paziente trae beneficio clinico dalla terapia o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile.
Kisqali deve essere somministrato insieme a 2,5 mg di letrozolo o insieme ad un altro inibitore dell'aromatasi o insieme a fulvestrant 500 mg.
Quando Kisqali viene somministrato in associazione a un inibitore dell’aromatasi, l'inibitore dell'aromatasi deve essere assunto per via orale una volta al giorno ininterrottamente per tutto il ciclo di 28 giorni.
Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’inibitore dell'aromatasi per ulteriori dettagli.
Quando Kisqali viene somministrato in associazione a fulvestrant, fulvestrant deve essere somministrato per via intramuscolare ai giorni 1, 15 e 29, e successivamente una volta al mese.
Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di fulvestrant per ulteriori dettagli.
Il trattamento delle donne in pre/perimenopausa con le associazioni approvate per Kisqali deve anche includere la somministrazione di un agonista LHRH secondo pratica clinica locale.
Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 4.5).
Le pazienti devono essere incoraggiate ad assumere la loro dose approssimativamente ogni giorno alla stessa ora, preferibilmente al mattino.
Se la paziente vomita dopo aver assunto una dose o dimentica una dose, non deve essere assunta in quel giorno una dose aggiuntiva.
La dose successiva prescritta deve essere assunta alla solita ora.
Modifiche della dose La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili (ARs) può richiedere l'interruzione temporanea della dose, la riduzione o la sospensione di Kisqali.
Se è necessaria una riduzione della dose, le linee guida per la riduzione della dose raccomandata sono elencate nella Tabella 1.
Tabella 1 Linee guida per la modifica della dose raccomandata| | Kisqali |
| Dose | Numero di compresse da 200 mg |
| Dose iniziale | 600 mg/die | 3 |
| Prima riduzione della dose | 400 mg/die | 2 |
| Seconda riduzione della dose | 200 mg*/die | 1 |
| * Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose al di sotto di 200 mg/die, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. |
Le Tabelle 2, 3, 4, 5 e 6 sintetizzano le raccomandazioni per l’interruzione della somministrazione, la riduzione o l’interruzione definitiva di Kisqali nella gestione di specifiche ARs.
Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascuna paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.4).
Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere eseguito un emocromo completo.
Dopo l'inizio del trattamento, l’emocromo completo deve essere monitorato ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica.
Tabella 2 Modifica e gestione della dose - Neutropenia| | Grado 1 o 2* (ANC 1 000/mm³- ≤LLN) | Grado 3* (ANC 500 -<1 000/mm³) | Grado 3* neutropenia febbrile** | Grado 4* (ANC <500/mm³) |
| Neutropenia | Non è necessaria alcuna modifica della dose. | Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2.
Riprendere Kisqali usando la stessa dose.
Se la tossicità ritorna al grado 3: interrompere il trattamento fino al recupero del grado ≤2, poi riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello. | Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2.
Riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello. | Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2.
Riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello. |
* Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi).
** Grado 3 neutropenia con un solo episodio di febbre >38,3°C (o oltre 38°C per più di un’ora e/o infezione concomitante).
ANC = conta assoluta dei neutrofili; LLN = limite inferiore della norma. |
Prima di iniziare il trattamento con Kisqali devono essere effettuati i test di funzionalità epatica.
Dopo l'inizio del trattamento, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica.
Se si notano anomalie di grado ≥2, si raccomanda un monitoraggio più frequente.
Tabella 3 Modifica e gestione della dose - Tossicità epatobiliare| | Grado 1* (> ULN -3 volte l’ULN) | Grado 2* (>3 a 5 volte l’ULN) | Grado 3* (>5 a 20 volte l’ULN) | Grado 4* (>20 volte l’ULN) |
| Aumenti di AST e/o ALT rispetto al basale**, senza aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN | Non è necessaria alcuna modifica della dose. | Grado al basale <2: Interrompere il trattamento fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, poi riprendere Kisqali alla stessa dose.
Se la tossicità ritorna al grado 2, riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa. | Interrompere il trattamento di Kisqali fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, poi riprendere l’assunzione alla dose successiva più bassa.
Se ritorna al grado 3, interrompere la somministrazione di Kisqali. | Interrompere definitivamente la somministrazione di Kisqali. |
| Grado al basale = 2: Non interrompere il trattamento. |
| Aumenti combinati di AST e/o ALT insieme all’aumento di bilirubina totale, in assenza di colestasi | Se le pazienti sviluppano ALT e/o AST > 3 volte l’ULN insieme alla bilirubina totale >2 volte l’ULN indipendente dal grado al basale, interrompere definitivamente l’assunzione di Kisqali. |
* Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi).
** Basale = prima di iniziare il trattamento.
ULN = limite superiore della norma. |
Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere valutato l’ECG.
Dopo l’inizio del trattamento, l’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo di trattamento e all’inizio del secondo ciclo di trattamento, poi secondo pratica clinica.
In caso di prolungamento del QTcF durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio di ECG più frequente.
Tabella 4 Modifica e gestione della dose - prolungamento del QT| ECG conQTcF >480 msec | 1.
Il trattamento deve essere interrotto.
2.
Se il prolungamento del QTcF si risolve a <481 msec riprendere il trattamento alla dose successiva più bassa.
3.
Se il QTcF ≥481 msec si ripresenta, interrompere il trattamento fino a che il QTcF si risolve a <481 msec e poi riprendere Kisqali alla dose successiva più bassa. |
| ECG conQTcF >500 msec | Se il QTcF è maggiore di 500 msec, interrompere il trattamento con Kisqali fino a che il QTcF è <481 msec poi riprendere Kisqali alla dose successiva più bassa.
Se il prolungamento dell’intervallo QTcF è maggiore di 500 msec o maggiore di 60 msec rispetto al basale e si verifica in combinazione con torsione di punta o con tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di grave aritmia, interrompere definitivamente il trattamento con Kisqali. |
Tabella 5 Modifica e gestione della dose - ILD/polmonite*| | Grado 1*(asintomatico) | Grado 2*(sintomatico) | Grado 3 or 4* (severo) |
| ILD/polmonite | Non è necessaria alcuna modifica della dose.
Avviare la terapia medica appropriata e monitorare come clinicamente indicato. | Interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado ≤1, quindi riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa**. | Interrompere definitivamente Kisqali |
*Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi).
**Quando si considera la ripresa del trattamento con Kisqali, deve essere eseguita una valutazione individualizzata del rapporto beneficio-rischio.
ILD = malattia polmonare interstiziale. |
Tabella 6 Modifica e gestione della dose - Altre tossicità*| Altre tossicità | Grado 1 o 2** | Grado 3** | Grado 4** |
Non è necessaria alcuna modifica della dose.
Iniziare la terapia medica appropriata e monitorare secondo pratica clinica. | Interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado ≤1, poi riprendere l’assunzione di Kisqali alla stessa dose.
Se la tossicità ritorna al grado 3: riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa. | Interrompere definitivamente Kisqali. |
* Escludendo neutropenia, epatotossicità, intervallo QT prolungato e ILD/polmonite.
** Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi). |
Fare riferimento al RCP per le linee guida della modifica della dose relativa alla co-somministrazione dell’inibitore dell’aromatasi, del fulvestrant o del LHRH agonista e per altre informazioni relative alla sicurezza in caso di tossicità.
Modifica della dose per l’assunzione di Kisqali con inibitori potenti del CYP3A4 L’uso concomitante di inibitori potenti di CYP3A4 deve essere evitato e deve essere considerato l’uso concomitante di un medicinale alternativo con minore possibilità di inibire CYP3A4.
Se le pazienti devono assumere un inibitore potente di CYP3A4 in concomitanza con ribociclib, la dose di Kisqali deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Nelle pazienti in cui la dose giornaliera di ribociclib è stata ridotta a 400 mg e nelle quali l’inizio della somministrazione di un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, la dose deve essere ulteriormente ridotta a 200 mg.
Nelle pazienti in cui la dose giornaliera di ribociclib è stata ridotta a 200 mg e nelle quali l’inizio della somministrazione con un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto.
A causa della variabilità delle pazienti, la modifica della dose raccomandata può non essere ottimale in tutte le pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.
Se l’assunzione dell’inibitore potente viene interrotta, la dose di Kisqali deve essere modificata alla dose somministrata prima dell’assunzione dell’inibitore potente del CYP3A4 dopo almeno 5 emivite dell’inibitore potente del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 5.2).
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Nei pazienti con compromissione renale severa è raccomandata una dose iniziale di 200 mg.
Kisqali non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A).
Le pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e severa (Child-Pugh classe C) possono avere un aumento (meno di 2 volte) dell’esposizione a ribociclib ed è raccomandata una dose iniziale di Kisqali di 400 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kisqali nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Pazienti anziani Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione Kisqali deve essere assunto per via orale una volta al giorno con o senza cibo.
Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, schiacciate o aperte prima di deglutirle.
Non devono essere ingerite compresse rotte, spaccate o comunque non integre. Avvertenze e precauzioni
- Malattia viscerale critica L’efficacia e la sicurezza di ribociclib non sono state studiate nelle pazienti con malattia viscerale critica.
Neutropenia In base alla severità della neutropenia, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto o ridotto come descritto nella tabella 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Tossicità epatobiliare Prima di iniziare il trattamento con Kisqali, devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica.
Dopo aver iniziato il trattamento, la funzionalità epatica deve essere monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
In base alla severità dell’aumento delle transaminasi, il trattamento con Kisqali può essere interrotto, ridotto o interrotto definitivamente come descritto nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Non sono state stabilite raccomandazioni per pazienti che presentano livelli alti di AST/ALT di grado ≥3 al basale.
Intervallo QT prolungato Nello studio E2301 (MONALEESA-7), è stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale in 14/87 pazienti (16,1%) trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 pazienti (7,3%) trattate con Kisqali più un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI).
Non è raccomandata la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
L’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento.
Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo in pazienti con valori di QTcF minori di 450 msec.
L’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo e all’inizio del secondo ciclo, poi secondo pratica clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un monitoraggio appropriato degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) all’inizio dei primi 6 cicli e poi secondo pratica clinica.
Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Kisqali e durante il trattamento con Kisqali.
L’uso di Kisqali deve essere evitato in pazienti che hanno già o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT.
Questo include le pazienti: • con sindrome del QT lungo; • con malattia cardiaca non controllata o significativa, tra cui recente infarto del miocardio, compromissione cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie; • con alterazioni elettrolitiche.
L’uso di Kisqali con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e/o potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato poiché può determinare un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTcF (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
Se il trattamento con un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitato, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
In base al prolungamento del QT durante il trattamento, la terapia con Kisqali può essere interrotta, ridotta o interrotta definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Reazioni cutanee severe La necrolisi epidermica tossica (NET) è stata segnalata durante il trattamento con Kisqali.
Se compaiono segni e sintomi che indicano reazioni cutanee severe (ad esempio eruzione cutanea diffusa progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa), Kisqali deve essere immediatamente interrotto.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite Casi di malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite sono stati segnalati con l’uso di Kisqali.
I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite che possono includere ipossia, tosse e dispnea e le modifiche della dose devono essere gestite secondo la Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base della severità dell'ILD/polmonite, che può essere fatale, può essere necessaria l'interruzione, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Kisqali, come descritto nella Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2).
Aumento della creatinina nel sangue Ribociclib può causare un aumento della creatinina nel sangue in quanto inibisce i trasportatori renali OCT2 (trasportatore 2 di cationi organici) e MATE1 (proteina 1 di estrusione multifarmaco e di tossine), che sono coinvolti nella secrezione attiva di creatinina dai tubuli prossimali (vedere paragrafo 4.5).
In caso di aumento della creatinina nel sangue durante il trattamento, si raccomanda di eseguire un'ulteriore valutazione della funzione renale per escludere una compromissione renale.
Substrato CYP3A4 Alla dose di 600 mg ribociclib è un inibitore potente del CYP3A4 e alla dose di 400 mg è un inibitore moderato del CYP3A4.
Pertanto ribociclib può interagire con medicinali che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche dei substrati del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda cautela nel caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico e di consultare il RCP degli altri medicinali in merito alle raccomandazioni per la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4.
Compromissione renale Si stima che la dose iniziale raccomandata di 200 mg per i pazienti con compromissione renale severa si traduca in un'esposizione inferiore di circa il 45% rispetto alla dose iniziale standard nei pazienti con funzionalità renale normale.
L'efficacia a questa dose iniziale non è stata studiata.
Prestare cautela in pazienti con compromissione renale severa, monitorando i segni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Donne in età fertile Alle donne in età fertile deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Lecitina di soia Kisqali contiene lecitina di soia.
Le pazienti che sono ipersensibili ad arachidi o soia non devono assumere Kisqali (vedere paragrafo 4.3). Interazioni
- Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ribociclib Ribociclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.
Pertanto, i medicinali che possono influenzare l'attività dell'enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di ribociclib.
La co-somministrazione di ritonavir, inibitore potente del CYP3A4 (100 mg due volte al giorno per 14 giorni) con una dose singola di 400 mg di ribociclib ha aumentato l’esposizione di ribociclib (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) in soggetti sani rispettivamente di 3,2 e 1,7 volte, rispetto a una dose singola di 400 mg di ribociclib somministrato da solo.
La Cmax e la AUClast per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell’esposizione del precursore) sono diminuite del 96% e del 98%, rispettivamente.
La simulazione con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK) ha stimato che la co-somministrazione di ritonavir (100 mg due volte al giorno) con dosi giornaliere multiple di ribociclib può aumentare la Cmax e l'AUC0-24h di ribociclib allo stato stazionario di 1,5 e 1,8 volte, rispettivamente.
L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come quelli di seguito elencati, ma non solo, deve essere evitato: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere considerato l’utilizzo di medicinali concomitanti alternativi con minore capacità di inibizione del CYP3A4 e le pazienti devono essere monitorate per le reazioni avverse (ARs) correlate a ribociclib (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Se non può essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con un inibitore potente del CYP3A4, la dose di Kisqali deve essere ridotta come descritto nel paragrafo 4.2. Tuttavia, non vi sono dati clinici con queste modifiche della dose.
A causa della variabilità delle pazienti, le modifiche della dose raccomandata possono non essere ottimali in tutte le pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio delle ARs correlate a ribociclib.
In caso di tossicità ribociclib-correlata, la dose deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto fino a risoluzione della tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Se la somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4 viene interrotta, e dopo almeno 5 emivite dell’inibitore del CYP3A4 (fare riferimento al RCP dell’inibitore del CYP3A4 in questione), Kisqali deve essere ripreso alla stessa dose somministrata prima dell’inizio della somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4.
Simulazioni con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (Physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) suggeriscono che per una dose di 600 mg di ribociclib, un inibitore moderato del CYP3A4 (eritromicina) può aumentare la Cmax e la AUC di ribociclib allo steady state di 1,1e 1,1 volte, rispettivamente.
Per le pazienti che hanno ridotto la loro dose di ribociclib a 400 mg una volta al giorno, l’aumento della Cmax e dell’AUC allo steady state è stato stimato essere di 1,1 e 1,2 volte, rispettivamente.
Alla dose di 200 mg una volta al giorno è stato previsto un incremento dell’effetto di 1,3 e 1,5 volte rispettivamente.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di ribociclib all’inizio del trattamento con inibitori lievi o moderati del CYP3A4.
Tuttavia, è raccomandato il monitoraggio delle ARs correlate a ribociclib.
Le pazienti devono essere informate di evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo.
Questi sono noti per la capacità di inibire gli enzimi del citocromo CYP3A4 e possono aumentare l’esposizione a ribociclib.
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ribociclib La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 (600 mg al giorno per 14 giorni), con una dose singola di 600 mg di ribociclib diminuisce la AUCinf e la Cmax di ribociclib, rispettivamente, del 89% e 81%, rispetto a una dose singola di 600 mg di ribociclib somministrato da solo in soggetti sani.
La Cmax di LEQ803 è aumentata di 1,7 volte e la AUCinf diminuita del 27%, rispettivamente.
L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 può quindi determinare una riduzione dell’esposizione e di conseguenza il rischio di mancanza di efficacia.
L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 inclusi, ma non limitato a, fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) devono essere evitati.
Deve essere considerato l’utilizzo di un medicinale concomitante con minima o assente possibilità di induzione del CYP3A4.
L’effetto di un induttore moderato del CYP3A4 sull’esposizione di ribociclib non è stato studiato.
Simulazioni con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basate sulla fisiologia suggeriscono che un induttore moderato del CYP3A4 (efavirenz) può diminuire la Cmax e la AUC di ribociclib allo steady state del 51% e 70%, rispettivamente.
L'uso concomitante di induttori moderati del CYP3A4 può quindi determinare una diminuzione dell'esposizione e, di conseguenza, un rischio di compromissione dell'efficacia, in particolare nelle pazienti trattate con ribociclib alle dosi di 400 mg o 200 mg una volta al giorno.
Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Kisqali Ribociclib è un inibitore del CYP3A4 da moderato a potente e può interagire con medicinali metabolizzati dal CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche del medicinale cosomministrato.
La co-somministrazione di midazolam (substrato del CYP3A4) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l'esposizione di midazolam del 280% (3,80 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di midazolam da solo.
Simulazioni con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia suggeriscono che con la somministrazione di Kisqali alla dose clinicamente rilevante di 600 mg è previsto un aumento della AUC di midazolam di 5,2 volte.
Pertanto, in generale, quando ribociclib è co-somministrato con altri medicinali, deve essere consultato il RCP dell'altro medicinale per le raccomandazioni in materia di co-somministrazione con inibitori del CYP3A4.
Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico (vedere paragrafo 4.4).
Può essere necessario ridurre la dose del substrato sensibile del CYP3A4 con un basso indice terapeutico, incluso, ma non limitato a: alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, sirolimus e tacrolimus, poiché ribociclib può aumentare la loro esposizione.
La co-somministrazione di ribociclib a una dose di 600 mg con i seguenti substrati del CYP3A4 deve essere evitata: alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam.
La co-somministrazione di caffeina (substrato del CYP1A2) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) aumenta l’esposizione alla caffeina del 20% (1,20 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di caffeina da sola.
Alla dose clinica rilevante di 600 mg, simulazioni eseguite con modelli di PBPK hanno previsto solo effetti inibitori deboli di ribociclib su substrati di CYP1A2 (aumento della AUC <2 volte).
Sostanze che sono substrati di trasportatori Valutazioni in vitro hanno indicato che ribociclib può potenzialmente inibire l’attività di trasportatori di medicinali quali P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP.
È consigliato utilizzare cautela e monitorare la tossicità durante il trattamento concomitante con substrati sensibili di questi trasportatori e che hanno un basso indice terapeutico, inclusi, ma non limitati a: digossina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e metformina.
Interazioni con il cibo Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Medicinali che aumentano il pH gastrico Ribociclib presenta elevata solubilità a pH uguali o inferiori a 4,5 e nei mezzi di dissoluzione biologici pertinenti (a pH 5,0 e 6,5).
La co-somministrazione di ribociclib con altri medicinali che aumentano il pH gastrico non è stata valutata in uno studio clinico; tuttavia, non sono state osservate modifiche dell’assorbimento di ribociclib in un’analisi farmacocinetica di popolazione e di farmacocinetica non compartimentale.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e letrozolo I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella e l’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato interazione tra ribociclib e letrozolo in seguito a co-somministrazione dei due medicinali.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e anastrozolo I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato interazioni clinicamente rilevanti tra ribociclib e anastrozolo in seguito alla co-somministrazione di questi medicinali.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e fulvestrant I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti di fulvestrant sull'esposizione a ribociclib in seguito alla co-somministrazione di questi medicinali.
Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e tamoxifene I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella hanno mostrato che l'esposizione al tamoxifene è aumentata di circa 2 volte in seguito alla co-somministrazione di ribociclib e tamoxifene.
Interazioni farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6).
Interazioni previste Medicinali antiaritmici e altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT Deve essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con altri medicinali con potenziale noto di prolungamento dell’intervallo QT come i medicinali antiaritmici (tra cui, ma non solo, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e con altri medicinali che sono noti nel prolungare l'intervallo QT (tra cui, ma non solo, clorochina, alofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil, pimozide e ondansetron per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.4).
Non è raccomandata anche la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.1, 4.4 e 5.1). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ARs) più comuni (segnalate con una frequenza ≥20% nel pool di dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più qualsiasi associazione supera la frequenza per placebo più qualsiasi associazione erano neutropenia, infezioni, nausea, stanchezza, diarrea, leucopenia, vomito, cefalea, stipsi, alopecia tosse, eruzione cutanea, dolore dorsale, anemia e prove di funzionalità epatica anormali.
Gli ARs di grado 3/4 più comuni (riportati con una frequenza > 2%) nel set di dati raggruppati per i quali la frequenza per Kisqali più qualsiasi associazione superava la frequenza per placebo più qualsiasi associazione sono stati neutropenia, leucopenia, provedi funzionalità epatica anormali, linfopenia, infezioni, dolore dorsale, anemia, stanchezza, ipofosfatemia e vomito.
La riduzione della dose a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 39,5% delle pazienti trattate con Kisqali in studi clinici di fase III indipendentemente dall’associazione e l’interruzione permanente è stata riportata nel 8,7% delle pazienti trattate con Kisqali e con qualsiasi associazione negli studi clinici di fase III.
Tabella delle reazioni avverse La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali si basa sul pool di dati aggregati di 1 065 pazienti che hanno ricevuto Kisqali in associazione a terapia endocrina (N=582 in associazione a un inibitore dell'aromatasi e N=483 in associazione a fulvestrant) e che sono stati inclusi negli studi in doppio cieco, randomizzati, di fase III, controllati con placebo (MONALEESA-2, sottogruppo NSAI MONALEESA-7 e MONALEESA-3) nel cancro della mammella avanzato o metastatico HR positivo, HER2 negativo.
Ulteriori ADR sono state identificate dopo la commercializzazione.
La durata mediana dell'esposizione al trattamento in studio nel pool di dati degli studi di fase III è stata di 19,2 mesi, con il 61,7% dei pazienti esposti ≥12 mesi.
Le reazioni avverse osservate in studi clinici di fase III (Tabella 7) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.
All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni avverse più frequenti per prime.
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Inoltre, la frequenza per ciascuna reazione avversa è basata sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 7 Reazioni avverse segnalate nei tre studi clinici di fase III e dopo l’immissione in commercio| Reazioni avverse | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni |
| Infezioni¹ | Molto comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia | Molto comune |
| Trombocitopenia, neutropenia febbrile | Comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Appetito ridotto | Molto comune |
| Ipocalcemia, ipokaliemia, ipofosfatemia | Comune |
| Patologie del sistema nervoso |
| Cefalea, capogiri | Molto comune |
| Vertigini | Comune |
| Patologie dell'occhio |
| Lacrimazione aumentata, occhio secco | Comune |
| Patologie cardiache |
| Sincope | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Dispnea, tosse | Molto comune |
| Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite | Comune |
| Patologie gastrointestinali |
| Nausea, diarrea, vomito, stipsi, dolore addominale², stomatite, dispepsia | Molto comune |
| Disgeusia | Comune |
| Patologie epatobiliari |
| Epatotossicità³ | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Alopecia, eruzione cutanea4, prurito | Molto comune |
| Cute secca, eritema, vitiligine | Comune |
| Eritema multiforme | Rara |
| Necrolisi epidermica tossica (NET) | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Dolore dorsale | Molto comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Stanchezza, edema periferico, piressia, astenia Dolore orofaringeo, bocca secca | Molto comune Comune |
| Esami diagnostici |
| Prove di funzionalità epatica anormali5 | Molto comune |
| Creatinina ematica aumentata, QT dell’elettrocardiogramma prolungato | Comune |
¹ Infezioni: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie, gastroenterite, sepsi (<1%).
² Dolore addominale: dolore addominale, dolore addominale superiore.
³ Epatotossicità: citolisi epatica, traumatismo epatocellulare, danno epatico da farmaci (<1%), epatotossicità, insufficienza epatica, epatite autoimmune (unico caso).
4 Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione cutaneamaculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa.
5 Prove di funzionalità epatica anormali: ALT aumentata, AST aumentata, bilirubina ematica aumentata. |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Neutropenia La neutropenia è stata la reazione avversa più frequente (75,4%) ed è stata riportata una diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (sulla base dei risultati di laboratorio) nel 62,0% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione negli studi di fase III.
Tra le pazienti con neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era di 17 giorni.
Il tempo mediano di risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 12 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali più qualsiasi associazione dopo interruzione del trattamento e/o riduzione.
È stata riportata neutropenia febbrile in circa 1,7% delle pazienti esposte a Kisqali negli studi di fase III.
Le pazienti devono essere istruite a segnalare prontamente stati febbrili.
In base alla severità, la neutropenia è stata gestita con monitoraggio di laboratorio, interruzione del trattamento e/o modifica della dose.
La percentuale dei casi in cui è stato interrotto il trattamento a causa della neutropenia è stata bassa (0,8%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tossicità epatobiliare In studi clinici di fase III, i casi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale maggiore di pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione, rispetto ai bracci di trattamento con placebo in qualsiasi associazione (27,3% rispetto a 19,6%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 riportati nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione (13,2% rispetto a 6,1%, rispettivamente).
Sono stati osservati aumenti delle transaminasi.
Sono stati riportati aumenti di grado 3 o 4 delle ALT (11,2% contro 1,71%) e delle AST (7,8% contro 2,1%) nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio placebo, rispettivamente.
Aumenti concomitanti delle ALT o AST oltre tre volte il limite superiore del valore normale e della bilirubina totale oltre due volte il limite superiore del valore normale, con fosfatasi alcalina normale, in assenza di colestasi, si sono verificati in 6 pazienti (4 pazienti nello studio A2301 [MONALEESA-2], i cui livelli sono ritornati alla normalità entro 154 giorni e 2 pazienti nello studio F2301 [MONALEESA-3], i cui livelli sono tornati alla normalità in 121 e 532 giorni rispettivamente, dopo l’interruzione del trattamento con Kisqali).
Non sono stati riportati casi simili nello studio E2301 (MONALEESA-7).
Interruzioni della somministrazione della dose e/o modifiche a causa di eventi di tossicità epatobiliare sono state riportate nel 12,3% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione, soprattutto a causa dell’aumento delle ALT (7,9%) e/o dell’aumento delle AST (7,3%).
L’interruzione del trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione a causa di anomalie dei test di funzionalità epatica o di epatotossicità è stata riportata, rispettivamente, nel 2,4% e 0,3% delle pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
In studi clinici di fase III, gli aumenti di ALT o AST di grado 3 o 4 si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento nel 70,9% (90/127) dei casi.
Tra le pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 92 giorni per i bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione.
Il tempo mediano di risoluzione (a normalizzazione o grado ≤ 2) è stato di 21 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. QT prolungato Nello studio E2301 (MONALEESA-7), l'aumento medio di QTcF osservato rispetto al basale era di circa 10 msec più alto nel sottogruppo tamoxifene più placebo rispetto al sottogruppo NSAI più placebo, indicando che il solo tamoxifene provocava il prolungamento del QTcF che può contribuire ai valori del QTcF osservato nel gruppo Kisqali più tamoxifene.
Nel braccio di trattamento con placebo, si è verificato un aumento dell'intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 6/90 pazienti (6,7%) trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con un NSAI (vedere paragrafo 5.2).
È stato osservato un aumento dell'intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 14/87 (16,1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7,3%) pazienti trattate con Kisqali più un NSAI.
Non è raccomandato l'uso di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 5.1).
In studi clinici di fase III, il 9,3% delle pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e il 3,5% delle pazienti nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un caso di prolungamento dell’intervallo QT (compreso ECG con prolungamento del QT e sincope).
La revisione dei dati di ECG ha mostrato che 15 pazienti (1,4%) hanno avuto un valore di QTcF >500 msec post-basale, e 61 pazienti (5,8%) hanno avuto un aumento di >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF.
Non sono stati segnalati casi di torsione di punta.
Interruzioni /modifiche della dose sono state riportate nel 2,9% delle pazienti trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant a causa del prolungamento del QT dell’elettrocardiogramma e sincope.
L’analisi dei dati di ECG ha mostrato che 55 pazienti (5,2%) e 12 pazienti (1,5%), rispettivamente, nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e neibracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un QTcF >480 msec post-basale.
Tra le pazienti che hanno avuto un prolungamento del QTcF >480 msec, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni indipendentemente dall’associazione e questi cambiamenti sono stati reversibili con l’interruzione del trattamento e/o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Pazienti con compromissione renale Nei tre studi registrativi, 341 pazienti con compromissione renale lieve e 97 pazienti con compromissione renale moderata sono stati trattati con ribociclib.
Non sono stati arruolati pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.1).
È stata riscontrata una correlazione tra il grado di compromissione renale al basale e i valori di creatinina nel sangue durante il trattamento.
Sono stati osservati tassi leggermente aumentati di prolungamento dell'intervallo QT e trombocitopenia in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sulla modifica della dose per queste tossicità vedere i paragrafi 4.2.
e 4.4.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere verificato lo stato di gravidanza.
Le donne in età fertile che stanno assumendo Kisqali devono usare misure contraccettive efficaci (ad esempio contraccezione a doppia barriera) durante la terapia e per almeno 21 giorni dopo l’interruzione della terapia.
Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.
Sulla base dei dati sugli animali, ribociclib può causare danni al feto quando somministrato ad una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Kisqali non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento Non è noto se ribociclib sia presente nel latte umano.
Non ci sono dati sugli effetti di ribociclib sul lattante o sugli effetti di ribociclib sulla produzione del latte.
Ribociclib e i suoi metaboliti sono passati rapidamente nel latte dei ratti in allattamento.
Si raccomanda che le donne che assumono Kisqali non allattino al seno per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose.
Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ribociclib sulla fertilità.
Sulla base di studi su animali, ribociclib può compromettere la fertilità negli uomini con potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
