KEYTRUDA INFUS 1FL 4ML 25MG/ML
5.657,57 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: PEMBROLIZUMAB
Data ultimo aggiornamento: 25/06/2017
Melanoma KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio IIB, IIC o III e che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante, è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile ad alto rischio di recidiva negli adulti (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad alto rischio di recidiva dopo resezione completa e chemioterapia a base di platino (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK. KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK. KEYTRUDA, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso negli adulti. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1% e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA. Linfoma di Hodgkin classico (cHL) KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o a seguito di almeno due precedenti terapie quando ASCT non è un’opzione di trattamento. Carcinoma uroteliale KEYTRUDA, in associazione a enfortumab vedotin, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico negli adulti. KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50% e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule renali (RCC) KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA, in associazione a lenvatinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma a cellule renali a maggior rischio di recidiva a seguito di nefrectomia o a seguito di nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1). Carcinomi con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H, microsatellite instability-high) o con deficit di riparazione del mismatch (dMMR, mismatch repair deficient) Carcinoma del colon-retto (CRC) KEYTRUDA in monoterapia è indicato negli adulti con carcinoma del colon-retto MSI-H o dMMR nei seguenti setting: - trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico; - trattamento del carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico dopo precedente terapia di associazione a base di fluoropirimidina. Carcinomi non del colon-retto KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento dei seguenti tumori MSI-H o dMMR negli adulti con: - carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente, con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia; - carcinoma gastrico, dell’intestino tenue o delle vie biliari, non resecabile o metastatico, con progressione della malattia durante o dopo almeno una precedente terapia. Carcinoma dell’esofago KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma dell’esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico, è indicato nel trattamento di adulti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1). KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia, è indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 e che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma dell’endometrio (EC) KEYTRUDA, in associazione a lenvatinib, è indicato nel trattamento del carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente negli adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia. Carcinoma della cervice KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1. Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (gastro-oesophageal junction, GEJ) KEYTRUDA, in associazione a trastuzumab, chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1. KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma delle vie biliari (Biliary tract carcinoma, BTC) KEYTRUDA, in associazione a gemcitabina e cisplatino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti.
Un flaconcino da 4 mL di concentrato contiene 100 mg di pembrolizumab. Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-1 (morte cellulare programmata/programmed cell death-1) (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.
Test PD-L1 Se specificato nell’indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con KEYTRUDA sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1).
Test MSI/MMR Se specificato nell’indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con KEYTRUDA sulla base dello stato tumorale MSI-H/dMMR deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Posologia La dose raccomandata di KEYTRUDA negli adulti è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.
La dose raccomandata di KEYTRUDA, in monoterapia, nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da cHL o nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da melanoma è di 2 mg/kg di peso corporeo (fino ad un massimo di 200 mg) ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.
Per l’utilizzo in associazione, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) delle terapie concomitanti.
I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (e fino alla durata massima della terapia se specificata per una indicazione).
Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale).
Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.
Per il trattamento adiuvante del melanoma, NSCLC o RCC, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno.
Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC resecabile, i pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA neoadiuvante in associazione a chemioterapia per 4 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 2 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino alla progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante con KEYTRUDA in monoterapia per 13 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 7 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino a recidiva della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
I pazienti che presentano progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile correlata a KEYTRUDA come trattamento neoadiuvante in associazione a chemioterapia non devono ricevere KEYTRUDA in monoterapia come trattamento adiuvante.
Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante del TNBC, i pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA neoadiuvante in associazione a chemioterapia per 8 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 4 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino alla progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante con KEYTRUDA in monoterapia per 9 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 5 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino a recidiva della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
I pazienti che presentano progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile correlata a KEYTRUDA come trattamento neoadiuvante in associazione a chemioterapia non devono ricevere KEYTRUDA in monoterapia come trattamento adiuvante.
Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Non sono raccomandate riduzioni della dose di KEYTRUDA.
Il trattamento con KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.
Tabella 1: Modifiche raccomandate per il trattamento con KEYTRUDA
Nota: i gradi di tossicità sono conformi con i criteri stabiliti dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).Reazioni avverse immuno-mediate Severità Modifica del trattamento Polmonite Grado 2 Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2 Interrompere definitivamente Colite Grado 2 o 3 Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Grado 4 o ricorrente di Grado 3 Interrompere definitivamente Nefrite Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN) Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente Endocrinopatie Insufficienza surrenalica di Grado 2 e ipofisite Sospendere il trattamento fino a quando non siano controllate dalla terapia ormonale sostitutiva Insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica; Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi; Ipertiroidismo di Grado ≥ 3 Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*.
Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che sono migliorate fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso e sono controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario.
Diversamente, il trattamento deve essere interrotto.Ipotiroidismo L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento. Epatite (NOTA: per i pazienti con RCC trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib con incremento degli enzimi epatici, fare riferimento alle linee guida sul dosaggio riportate a seguito di questa tabella.) Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana Interrompere definitivamente Reazioni cutanee Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Grado 4 o SJS o TEN confermata Interrompere definitivamente Altre reazioni avverse immuno-mediate In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3) Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1* Miocardite di Grado 3 o 4; Encefalite di Grado 3 o 4; Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente Grado 4 o ricorrente di Grado 3 Interrompere definitivamente Reazioni correlate all’infusione Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente
* Se la tossicità correlata al trattamento non migliora al Grado 0-1 entro 12 settimane dall’ultima somministrazione di KEYTRUDA, o se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone, il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente.
Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-mediata.
Il trattamento con KEYTRUDA, in monoterapia o come terapia di associazione, deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse immuno-mediate di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3, salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1.
Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.
KEYTRUDA in associazione ad axitinib nel RCC Per i pazienti con RCC trattati con KEYTRUDA in associazione ad axitinib, vedere il RCP sul dosaggio di axitinib.
Se utilizzato in associazione a pembrolizumab, l’aumento della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg può essere preso in considerazione a intervalli di sei settimane o più (vedere paragrafo 5.1).
In caso di incremento dei valori degli enzimi epatici nei pazienti con RCC in trattamento con KEYTRUDA in associazione ad axitinib: • Se ALT o AST ≥ 3 volte il LSN ma < 10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere sospesi fino a recupero di queste reazioni avverse al Grado 0-1.
La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione.
Dopo il recupero può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicinale o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicinali.
In caso di rechallenge con axitinib, può essere presa in considerazione una riduzione della dose come indicato dal RCP di axitinib; • Se ALT o AST ≥ 10 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi.
KEYTRUDA in associazione a lenvatinib Quando utilizzato in associazione a lenvatinib, uno o entrambi i medicinali devono essere interrotti secondo necessità.
Lenvatinib deve essere sospeso, ridotto di dose o interrotto secondo le istruzioni riportate nel RCP di lenvatinib per l’associazione a pembrolizumab.
Non sono raccomandate riduzioni della dose per KEYTRUDA.
Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la scheda per il paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo).
Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite eccetto che nei pazienti pediatrici affetti da melanoma o da cHL.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.Modo di somministrazione KEYTRUDA è per uso endovenoso.
Deve essere somministrato per infusione nell’arco di 30 minuti.
KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.
Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo.
Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a enfortumab vedotin, KEYTRUDA deve essere somministrato dopo enfortumab vedotin se somministrato nello stesso giorno.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Valutazione dello stato di PD-L1 Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia adeguatamente validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.
Reazioni avverse immuno-mediate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-mediate, compresi casi severi e ad esito fatale.
La maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate che si sono manifestate durante il trattamento con pembrolizumab è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto.
Le reazioni avverse immuno-mediate si sono manifestate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab.
Le reazioni avverse immuno-mediate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause.
Sulla base della severità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi.
Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, deve essere iniziata la graduale riduzione dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese.
Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-mediate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.
La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.
Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-mediata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Polmonite immuno-mediata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite.
Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause.
I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).
Colite immuno-mediata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause.
I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 o ricorrente di Grado 3 (vedere paragrafo 4.2).
Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.
Epatite immuno-mediata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause.
I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).
Nefrite immuno-mediata Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale.
I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).
Endocrinopatie immuno-mediate Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate endocrinopatie severe, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.
In casi di endocrinopatie immuno-mediate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria).
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause.
Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenalica e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche.
In caso di insufficienza surrenalica di Grado 2 o ipofisite, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva.
Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in caso di insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica.
La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete.
Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di diabete di tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 o chetoacidosi, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento.
L’ipotiroidismo è più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia.
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei.
L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi.
L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico.
Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1.
La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.
Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi.
In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni avverse cutanee immuno-mediate Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno-mediate (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause.
In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee di Grado 3 fino al recupero al Grado ≤ 1 o interrotto in maniera definitiva in caso di reazioni cutanee di Grado 4, e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8).
In caso di SJS o TEN sospetta, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento.
Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).
Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’uso di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.
Altre reazioni avverse immuno-mediate Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi, encefalite, mielite, vasculite, colangite sclerosante, gastrite, cistite non infettiva e ipoparatiroidismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sulla base della severità e del tipo della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa per gli eventi di Grado 2 o Grado 3 e devono essere somministrati corticosteroidi.
La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il dosaggio di corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.
Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-mediata.
In caso di miocardite di Grado 3 o 4, encefalite o sindrome di Guillain-Barré, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni avverse correlate al trapianto Rigetto del trapianto di organo solido Nella fase successiva all’immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido.
Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido.
In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.
Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT) HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab In pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab.
In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).
HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale.
I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD.
In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD.
Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8).
In caso di reazioni correlate all’infusione di Grado 3 o 4, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con reazione correlata all’infusione di Grado 1 o 2 possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico.
Uso di pembrolizumab in associazione a chemioterapia Pembrolizumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in pazienti di età ≥ 75 anni dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1).
Precauzioni specifiche per malattia Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell’inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell’effetto di pembrolizumab.
Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).
I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia durante la precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.
Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale, il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10, che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è stato valutato in uno studio comparativo (KEYNOTE-361).
Nello studio KEYNOTE-361 è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 6 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).
Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a decessi prematuri.
I medici devono tenere in considerazione la tardiva insorgenza dell’effetto di pembrolizumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma uroteliale che sono stati considerati eleggibili alla chemioterapia di combinazione a base di carboplatino.
Lo studio KEYNOTE-052 ha incluso anche pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati.
Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia.
In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio.
Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.
Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con NSCLC il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia).
Nello studio KEYNOTE-042, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 4 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).
Uso di pembrolizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il profilo di sicurezza dei singoli medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con HNSCC il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1).
Uso di pembrolizumab per il trattamento di pazienti con carcinoma dell’endometrio MSI-H o dMMR avanzato o ricorrente Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a lenvatinib rispetto a pembrolizumab utilizzato in monoterapia.
Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma dell’endometrio MSI-H o dMMR avanzato o ricorrente i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a lenvatinib).
Uso di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi.
Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto del trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati.
Uso di pembrolizumab in associazione ad axitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con RCC Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8).
Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento.
Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia.
Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib).
Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con CRC MSI-H/dMMR Nello studio KEYNOTE-177, nei primi 4 mesi di trattamento gli hazard ratio per gli eventi di sopravvivenza globale erano maggiori con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, seguiti da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab (vedere paragrafo 5.1).
Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con BTC La colangite e le infezioni delle vie biliari non sono rare nei pazienti con BTC.
Sono stati segnalati eventi di colangite in entrambi i gruppi di trattamento dello studio KEYNOTE-966 (11,2% [n=59] dei partecipanti nel braccio pembrolizumab più chemioterapia e 10,3% [n=55] dei partecipanti nel braccio placebo più chemioterapia).
Nello studio KEYNOTE-966 i pazienti con stent e drenaggi biliari (n=74) erano a maggior rischio di colangite e infezioni delle vie biliari (39,4% [n=13] di partecipanti nel braccio pembrolizumab più chemioterapia vs.
29,3% [n=12] di partecipanti nel braccio placebo più chemioterapia).
I pazienti con BTC (specialmente quelli con stent biliari) devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di colangite o infezioni delle vie biliari prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari.
Pazienti esclusi dagli studi clinici I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C (ad eccezione del BTC); malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-mediate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane.
I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab.
I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica.
I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica da moderata a severa sono limitate.
Nei pazienti con melanoma oculare, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di KEYTRUDA (vedere paragrafo 5.1).
Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica.
Scheda per il paziente Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione.
Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA.
Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda per il paziente. Interazioni
- Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab.
Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.
L’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab.
È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-mediate (vedere paragrafo 4.4).
È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-mediate.
La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”).
Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore.
Pembrolizumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in studi clinici su 7 631 pazienti con diversi tipi di tumore e trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane).
In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 8,5 mesi (range: da 1 giorno a 39 mesi) e le reazioni avverse più frequenti, in seguito alla somministrazione di pembrolizumab, sono state stanchezza (31%), diarrea (22%) e nausea (20%).
La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2.
Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-mediate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Le incidenze delle reazioni avverse immuno-mediate erano del 37% di tutti i Gradi e del 9% di Gradi 3-5 nel setting adiuvante con pembrolizumab in monoterapia e del 25% di tutti i Gradi e del 6% di Gradi 3-5 nel setting metastatico.
Non sono state identificate nuove reazioni avverse immuno-mediate nel setting adiuvante.
Pembrolizumab in associazione a chemioterapia (vedere paragrafo 4.2) Quando pembrolizumab è somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione prima dell’inizio del trattamento.
La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata valutata in studi clinici su 5 183 pazienti con diversi tipi di tumore che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg di peso corporeo o 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane.
In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state anemia (52 %), nausea (52 %), stanchezza (35 %), diarrea (33%), stipsi (32%), vomito (28%), diminuzione dell’appetito (28%), conta dei neutrofili diminuita (27%) e neutropenia (25%).
Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 69% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 61% per la chemioterapia da sola, nei pazienti con HNSCC sono state dell’85% per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84% per la chemioterapia più cetuximab, nei pazienti con carcinoma dell’esofago sono state dell’86% per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’83% per la chemioterapia da sola, nei pazienti con TNBC sono state dell’80% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 77% per la chemioterapia da sola, nei pazienti con carcinoma della cervice sono state dell’82% per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 75% per la chemioterapia, con o senza bevacizumab, nei pazienti con cancro dello stomaco sono state del 74% per la terapia di associazione con pembrolizumab (chemioterapia con o senza trastuzumab) e del 68% per la chemioterapia con o senza trastuzumab, e nei pazienti con carcinoma delle vie biliari sono state dell’85 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84 % per la chemioterapia da sola.
Pembrolizumab in associazione all’inibitore della tirosinchinasi (tyrosine kinase inhibitor, TKI) (vedere paragrafo 4.2) Quando pembrolizumab è somministrato in associazione ad axitinib o lenvatinib, fare riferimento al RCP di axitinib o lenvatinib prima di iniziare il trattamento.
Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di lenvatinib relativa al RCC avanzato, vedere il RCP di Kisplyx e per il EC avanzato vedere il RCP di Lenvima.
Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di axitinib in caso di incremento dei livelli degli enzimi epatici vedere anche il paragrafo 4.4.
La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib nel RCC avanzato e in associazione a lenvatinib nel EC avanzato è stata valutata negli studi clinici su un totale di 1 456 pazienti con RCC avanzato o EC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane con axitinib 5 mg due volte al giorno o lenvanitib 20 mg una volta al giorno, a seconda dei casi.
In queste popolazioni di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (58%), ipertensione (54%), ipotiroidismo (46%), stanchezza (41%), diminuzione dell’appetito (40%), nausea (40%), artralgia (30%), vomito (28%), peso diminuito (28%), disfonia (28%), dolore addominale (28 %), proteinuria (27 %), eritrodisestesia palmo-plantare (26 %), eruzione cutanea (26%), stomatite (25%), stipsi (25%), dolore muscoloscheletrico (23%), cefalea (23%) e tosse (21%).
Le reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con RCC sono state dell’80% per pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib e del 71% per sunitinib da solo.
Nei pazienti con EC, le reazioni avverse di Grado 3-5 sono state dell’89% per pembrolizumab in associazione a lenvatinib e del 73 % per la chemioterapia da sola.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell’uso successivo all’immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2.
Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con i componenti della terapia di associazione somministrati singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione a questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione.
Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di pembrolizumab somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione.
Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab†
†Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in associazione.Monoterapia In associazione a chemioterapia In associazione ad axitinib o lenvatinib Infezioni ed infestazioni Molto comune infezione delle vie urinarie Comune infezione polmonare infezione polmonare infezione polmonare Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune anemia anemia, neutropenia, trombocitopenia anemia Comune trombocitopenia, neutropenia, linfopenia neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia Non comune leucopenia, trombocitopenia immune, eosinofilia eosinofilia eosinofilia Raro linfoistiocitosi emofagocitica, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa anemia emolitica, trombocitopenia immune Disturbi del sistema immunitario Comune reazione correlata a infusione* reazione correlata a infusione* reazione correlata a infusione* Non comune sarcoidosi* Raro sarcoidosi Non nota rigetto del trapianto di organo solido Patologie endocrine Molto comune ipotiroidismo* ipotiroidismo* ipotiroidismo Comune ipertiroidismo insufficienza surrenalica*, tiroidite*, ipertiroidismo* insufficienza surrenalica*, ipertiroidismo, tiroidite* Non comune insufficienza surrenalica*, ipofisite*, tiroidite* ipofisite* ipofisite* Raro ipoparatiroidismo ipoparatiroidismo ipoparatiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune appetito ridotto ipokaliemia, appetito ridotto appetito ridotto Comune iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia iponatriemia, ipocalcemia iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia Non comune diabete mellito di tipo 1* diabete mellito di tipo 1* diabete mellito di tipo 1* Disturbi psichiatrici Molto comune insonnia Comune insonnia insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea neuropatia periferica, cefalea cefalea, disgeusia Comune capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia capogiro, disgeusia, letargia capogiro, neuropatia periferica, letargia Non comune sindrome miastenica*, epilessia encefalite*, epilessia sindrome miastenica*, encefalite* Raro sindrome di Guillain-Barré*, encefalite*, mielite*, neurite ottica, meningite (asettica)* sindrome miastenica, sindrome di Guillain-Barré*, neurite ottica neurite ottica Patologie dell’occhio Comune occhio secco occhio secco occhio secco Non comune uveite* uveite* Raro sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada uveite* sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada Patologie cardiache Comune aritmia cardiaca‡ (compresa fibrillazione atriale) aritmia cardiaca‡ (compresa fibrillazione atriale) aritmia cardiaca‡ (compresa fibrillazione atriale) Non comune miocardite, versamento pericardico, pericardite miocardite*, versamento pericardico, pericardite miocardite, versamento pericardico Patologie vascolari Molto comune ipertensione Comune ipertensione ipertensione Non comune vasculite* vasculite* Raro vasculite* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune dispnea, tosse dispnea, tosse dispnea, tosse Comune polmonite* polmonite* polmonite* Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, dolore addominale*, nausea, vomito, stipsi diarrea, vomito, nausea, dolore addominale*, stipsi diarrea, dolore addominale*, nausea, vomito, stipsi Comune colite*, bocca secca colite*, gastrite*, bocca secca colite*, pancreatite*, gastrite*, bocca secca Non comune pancreatite*, gastrite*, ulcerazione gastrointestinale* pancreatite*, ulcerazione gastrointestinale* ulcerazione gastrointestinale* Raro insufficienza esocrina pancreatica, perforazione dell’intestino tenue, malattia celiaca insufficienza esocrina pancreatica, perforazione dell’intestino tenue, malattia celiaca perforazione dell’intestino tenue Non nota insufficienza esocrina pancreatica, malattia celiaca Patologie epatobiliari Comune epatite* epatite* epatite* Raro colangite sclerosante colangite sclerosante* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune prurito*, eruzione cutanea* alopecia, prurito*, eruzione cutanea* eruzione cutanea*, prurito* Comune reazioni cutanee severe*, eritema, dermatite, cute secca, vitiligine*, eczema, alopecia, dermatite acneiforme reazioni cutanee severe*, eritema, dermatite, cute secca, dermatite acneiforme, eczema reazioni cutanee severe*, dermatite, cute secca, eritema, dermatite acneiforme, alopecia Non comune psoriasi, cheratosi lichenoide*, papula, cambiamento del colore dei capelli psoriasi, vitiligine*, papula eczema, cheratosi lichenoide*, psoriasi, vitiligine*, papula, cambiamento del colore dei capelli Raro sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso, necrolisi epidermica tossica sindrome di Stevens-Johnson, cheratosi lichenoide*, eritema nodoso, cambiamento del colore dei capelli necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune dolore muscoloscheletrico*, artralgia dolore muscoloscheletrico*, artralgia artralgia, dolore muscoloscheletrico*, miosite*, dolore a un arto Comune miosite*, dolore a un arto, artrite* miosite*, dolore a un arto, artrite* artrite* Non comune tenosinovite* tenosinovite* tenosinovite* Raro sindrome di Sjögren sindrome di Sjögren sindrome di Sjögren Patologie renali e urinarie Comune danno renale acuto nefrite* Non comune nefrite* nefrite*, cistite non infettiva Raro cistite non infettiva cistite non infettiva Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune stanchezza, astenia, edema*, piressia stanchezza, astenia, piressia stanchezza, astenia, edema*, piressia Comune malattia simil-influenzale, brividi edema*, malattia simil-influenzale, brividi malattia simil-influenzale, brividi Esami diagnostici Molto comune alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata lipasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata Comune alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, ipercalcemia amilasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia Non comune amilasi aumentata amilasi aumentata
‡In base ad una ricerca standard che comprende bradiaritmie e tachiaritmie.
* I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento: • reazione correlata a infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità, reazione di ipersensibilità correlata a infusione, sindrome da rilascio di citochine e malattia da siero); • sarcoidosi (sarcoidosi cutanea e sarcoidosi del polmone);• ipotiroidismo (mixedema, ipotiroidismo immuno-mediato e ipotiroidismo autoimmune); • insufficienza surrenalica (malattia di Addison, insufficienza corticosurrenalica acuta e insufficienza corticosurrenalica secondaria); • tiroidite (tiroidite autoimmune, tiroidite silente, disturbo della tiroide, tiroidite acuta e tiroidite immuno-mediata); • ipertiroidismo (morbo di Basedow); • ipofisite (ipopituitarismo e ipofisite linfocitica); • diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica); • sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione); • encefalite (encefalite autoimmune e encefalite non infettiva); • sindrome di Guillain Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante); • mielite (mielite trasversa); • meningite asettica (meningite e meningite non infettiva);• uveite (corioretinite, irite e iridociclite); • miocardite (miocardite autoimmune); • vasculite (vasculite del sistema nervoso centrale, aortite e arterite a cellule giganti); • polmonite (malattia polmonare interstiziale, polmonite in via di organizzazione, polmonite immuno-mediata, malattia polmonare immuno-mediata e malattia polmonare autoimmune); • dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore); • colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica, colite autoimmune e enterocolite immuno-mediata); • gastrite (gastrite erosiva e gastrite emorragica); • pancreatite (pancreatite autoimmune, pancreatite acuta e pancreatite immuno-mediata); • ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale); • epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da farmaci ed epatite acuta); • colangite sclerosante (colangite immuno-mediata); • prurito (orticaria, orticaria papulosa e prurito genitale); • eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale); • reazioni cutanee severe (eruzione esfoliativa, pemfigo e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: vasculite cutanea, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, lichen planus, lichen planus orale, pemfigoide, prurito, prurito genitale, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, necrosi cutanea e eruzione cutanea tossica); • vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra); • cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus); • dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo); • miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizzante, polimialgia reumatica e rabdomiolisi); • artrite (tumefazione articolare, poliartrite, versamento articolare, artrite autoimmune e artrite immuno-mediata); • tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo); • nefrite (nefrite autoimmune, nefrite immuno-mediata, nefrite tubulo-interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o danno renale acuto con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica, glomerulonefrite, glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite acuta); • edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale).
Pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin (vedere paragrafo 4.2) Quando pembrolizumab è somministrato in associazione a enfortumab vedotin, fare riferimento al RCP di enfortumab vedotin prima di iniziare il trattamento.
La sicurezza di pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin è stata valutata su 564 pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab al Giorno 1 ed enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni.
Complessivamente, è stato osservato che l’incidenza delle reazioni avverse per pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin è maggiore rispetto a quella per pembrolizumab in monoterapia, riflettendo il contributo di enfortumab vedotin e la durata maggiore del trattamento della terapia di associazione.
Le reazioni avverse sono state generalmente simili a quelle osservate nei pazienti trattati con pembrolizumab o enfortumab vedotin in monoterapia.
L’incidenza dell’eruzione cutanea maculo papulare di tutti i Gradi è stata del 36% (10% di Gradi 3-4), che è superiore rispetto a quella osservata con pembrolizumab in monoterapia.
In generale, le frequenze delle reazioni avverse sono state superiori nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto a quelli di età < 65 anni, in particolare per le reazioni avverse gravi (rispettivamente 56,3% e 35,3%) e per le reazioni di Grado ≥ 3 (rispettivamente 80,3% e 64,2%), simile a quanto osservato con la chemioterapia di confronto.
Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate sono basati su pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) (vedere paragrafo 5.1).
Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.
Reazioni avverse immuno-mediate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-mediata La polmonite si è manifestata in 324 pazienti (4,2%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) e 9 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,9 mesi (range: da 2 giorni a 27,2 mesi).
La durata mediana è stata di 2,0 mesi (range: da 1 giorno a 51,0+ mesi).
La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,1%), rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (3,9%).
La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 131 pazienti (1,7%).
In 196 pazienti la polmonite si è risolta, in 6 casi con sequele.
La polmonite si è manifestata in 230 pazienti (6,1%) con NSCLC, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) e 10 (0,3%).
La polmonite si è manifestata nell’8,9% dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace.
Nei pazienti affetti da cHL, l’incidenza di polmonite (tutti i Gradi) variava dal 5,2% al 10,8% per i pazienti affetti da cHL rispettivamente nello studio KEYNOTE-087 (n=210) e nello studio KEYNOTE-204 (n=148).
Colite immuno-mediata La colite si è manifestata in 158 pazienti (2,1%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 49 (0,6%), 82 (1,1%) e 6 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,3 mesi (range: da 2 giorni a 24,3 mesi).
La durata mediana è stata di 1,1 mese (range: da 1 giorno a 45,2 mesi).
La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (0,6%).
In 132 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele.
Nei pazienti con CRC in trattamento con pembrolizumab in monoterapia (n=153), l’incidenza di colite è stata del 6,5% (tutti i Gradi), 2,0 % di Grado 3 e 1,3% di Grado 4.
Epatite immuno-mediata L’epatite si è manifestata in 80 pazienti (1,0%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 12 (0,2%), 55 (0,7%) e 8 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 3,5 mesi (range: da 8 giorni a 26,3 mesi).
La durata mediana è stata di 1,3 mesi (range: da 1 giorno a 29,0+ mesi).
L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 37 pazienti (0,5 %).
In 60 pazienti l’epatite si è risolta.
Nefrite immuno-mediata La nefrite si è manifestata in 37 pazienti (0,5%) in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 11 (0,1%), 19 (0,2%) e 2 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,2 mesi (range: da 12 giorni a 21,4 mesi).
La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range: da 6 giorni a 28,2+ mesi).
La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 17 pazienti (0,2%).
La nefrite si è risolta in 25 pazienti, in 5 casi con sequele.
In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n=488), l’incidenza di nefrite è stata del 1,4% (tutti i Gradi), 0,8% di Grado 3 e 0,4 % di Grado 4.
Endocrinopatie immuno-mediate L’insufficienza surrenalica si è manifestata in 74 (1,0%) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 34 (0,4%), 31 (0,4%) e 4 (0,1%).
Il tempo mediano di insorgenza dell’insufficienza surrenalica è stato di 5,4 mesi (range: da 1 giorno a 23,7 mesi).
La durata mediana non è stata raggiunta (range: da 3 giorni a 40,1+ mesi).
L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2%).
In 28 pazienti l’insufficienza surrenalica si è risolta, in 11 casi con sequele.
L’ipofisite si è manifestata in 52 pazienti (0,7%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,3%), 24 (0,3%) e 1 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 5,9 mesi (range: da 1 giorno a 17,7 mesi).
La durata mediana è stata di 3,6 mesi (range: da 3 giorni a 48,1+ mesi).
L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,2 %).
In 23 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.
L’ipertiroidismo si è manifestato in 394 pazienti (5,2%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 108 (1,4%) e 9 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range: da 1 giorno a 23,2 mesi), e la durata mediana è stata di 1,6 mesi (range: da 4 giorni a 43,1+ mesi).
L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1%).
In 326 pazienti (82,7%) l’ipertiroidismo si è risolto, in 11 casi con sequele.
In pazienti con melanoma, NSCLC e RCC trattati con pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante (n=2 060), l’incidenza di ipertiroidismo è stata dell’11,0%, la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2.
L’ipotiroidismo si è manifestato in 939 pazienti (12,3%) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 687 (9,0%) e 8 (0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (range: da 1 giorno a 25,9 mesi).
La durata mediana non è stata raggiunta (range: da 2 giorni a 63,0+ mesi).
L’ipotiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,1 %).
In 216 pazienti (23,0 %) l’ipotiroidismo si è risolto, in 16 casi con sequele.
In pazienti affetti da cHL (n=389) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 17% tutti di Grado 1 o 2.
In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=909), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1% (tutti i Gradi) con 0,3% di Grado 3.
In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n=276), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2%, tutti di Grado 1 o 2.
In pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib (n=1 456), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 46,2% (tutti i Gradi) con 0,8% di Grado 3 o 4.
In pazienti con melanoma, NSCLC e RCC trattati con pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante (n=2 060), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 18,5 %, la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2.
Reazioni avverse cutanee immuno-mediate Reazioni cutanee severe immuno-mediate si sono manifestate in 130 pazienti (1,7%) in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1%) e 1 (< 0,1%) pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 2,8 mesi (range: da 2 giorni a 25,5 mesi).
La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range: da 1 giorno a 47,1+ mesi).
Le reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 18 pazienti (0,2%).
In 95 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte, in 2 casi con sequele.
Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Complicazioni di HSCT allogenico nel cHL Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-013 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 1 paziente ha riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale.
Due pazienti hanno manifestato VOD epatica, una delle quali ad esito fatale.
Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.
Dei 32 pazienti dello studio KEYNOTE-087 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 16 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 7 pazienti hanno riportato GVHD cronica, due delle quali ad esito fatale.
Nessun paziente ha manifestato VOD epatica.
Nessun paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.
Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-204 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 8 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 3 pazienti hanno riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale.
Nessun paziente ha manifestato VOD epatica.
Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.
Incremento dei valori degli enzimi epatici quando pembrolizumab viene associato ad axitinib nel RCC In uno studio clinico in pazienti con RCC, precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, è stata osservata un’incidenza di ALT aumentata (20%) e AST aumentata (13%) di Grado 3 e 4 superiore rispetto a quella attesa.
Il tempo mediano di insorgenza di ALT aumentata è stato di 2,3 mesi (range: da 7 giorni a 19,8 mesi).
Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (Grado 2-4, n=116), l’ALT si è ridotta al Grado 0-1 nel 94% dei pazienti.
Il 59% dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici.
Dei pazienti ristabiliti, 92 (84%) sono stati sottoposti a rechallenge con pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) in monoterapia o in associazione (50%).
Di questi pazienti il 55% non ha avuto recidive di ALT > 3 volte il LSN e quei pazienti con recidiva di ALT > 3 volte il LSN, si sono tutti ristabiliti.
Non ci sono stati eventi epatici di Grado 5.
Alterazioni dei valori di laboratorio Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 9,4% per linfociti diminuiti, 7,4% per sodio diminuito, 5,8% per emoglobina diminuita, 5,3% per fosfato diminuito, 5,3% per glucosio aumentato, 3,3% per ALT aumentata, 3,1% per AST aumentata, 2,6% per fosfatasi alcalina aumentata, 2,3% per potassio diminuito, 2,1% per potassio aumentato, 1,9% per neutrofili diminuiti, 1,8% per piastrine diminuite, 1,8% per calcio aumentato, 1,7 % per bilirubina aumentata, 1,5 % per calcio diminuito, 1,4 % per albumina diminuita, 1,3 % per creatinina aumentata, 1,2% per glucosio diminuito, 0,8% per leucociti diminuiti, 0,7% per magnesio aumentato, 0,5% per sodio aumentato, 0,4% per emoglobina aumentata e 0,2% per magnesio diminuito.
Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 39,9% per neutrofili diminuiti, 25,5% per linfociti diminuiti, 23,3% per leucociti diminuiti, 20,8% per emoglobina diminuita, 13,7% per piastrine diminuite, 10,4% per sodio diminuito, 7,7% per potassio diminuito, 7,3% per fosfato diminuito, 5,7% per ALT aumentata, 5,5% per glucosio aumentato, 5,3% per AST aumentata, 3,6% per bilirubina aumentata, 3,5% per calcio diminuito, 3,4% per potassio aumentato, 3,1% per creatinina aumentata, 2,8% per fosfatasi alcalina aumentata, 2,6% per albumina diminuita, 1,7% per calcio aumentato, 1,0% per glucosio diminuito, 0,5 % per sodio aumentato e 0,1 % per emoglobina aumentata.
Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 23,0% per lipasi aumentata (non misurata in pazienti trattati con pembrolizumab e axitinib), 12,0% per linfociti diminuiti, 11,4% per sodio diminuito, 11,2% per amilasi aumentata, 11,2% per trigliceridi aumentati, 10,4% per ALT aumentata, 8,9% per AST aumentata, 7,8% per glucosio aumentato, 6,8% per fosfato diminuito, 6,1% per potassio diminuito, 5,1% per potassio aumentato, 4,5% per colesterolo aumentato, 4,4% per creatinina aumentata, 4,2% per emoglobina diminuita, 4,0% per magnesio diminuito, 3,5% per neutrofili diminuiti, 3,1% per fosfatasi alcalina aumentata, 3,0% per piastrine diminuite, 2,8% per bilirubina aumentata, 2,2% per calcio diminuito, 1,7% per globuli bianchi diminuiti, 1,6% per magnesio aumentato, 1,5% per protrombina INR aumentata, 1,4% per glucosio diminuito, 1,2% per albumina diminuita, 1,2% per calcio aumentato, 0,4 % per sodio aumentato e 0,1% per emoglobina aumentata.
Immunogenicità Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8%) dei 2 034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4%) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab.
Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpi anti-pembrolizumab o neutralizzanti pembrolizumab.
Popolazione pediatrica La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata nello studio di Fase I/II KEYNOTE-051 su 161 pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 17 anni con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane.
La popolazione affetta da cHL (n=22) comprendeva pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni.
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab.
Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) erano piressia (33%), vomito (30 %), cefalea (26 %), dolore addominale (22 %), anemia (21 %), tosse (21%) e stipsi (20%).
La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2.
Settantasei pazienti (47,2%) avevano 1 o più reazioni avverse di Grado da 3 a 5, di cui 5 (3,1%) pazienti avevano 1 o più reazioni avverse che hanno portato alla morte.
Le frequenze sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore.
Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine di pembrolizumab negli adolescenti, trattati nel setting adiuvante, con melanoma in Stadio IIB, IIC e III.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab.
Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza.
Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3).
Questi risultati indicano un rischio potenziale, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, sulla base del suo meccanismo di azione, può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti.
È nota la capacità delle immunoglobuline umane G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando.
Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.Allattamento Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno.
Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità.
Sulla base di studi di tossicità a dose ripetuta, a 1 mese e a 6 mesi, nelle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.