KALYDECO OS GRAT 56BUST 50MG
26.810,75 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: IVACAFTOR
- ATC: R07AX02
- Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 01/07/2022
Kalydeco granulato è indicato • In monoterapia per il trattamento di bambini di almeno 1 mese di età e con peso corporeo da 3 kg a meno di 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). • In un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor per il trattamento della fibrosi cistica (FC) in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, che hanno almeno una mutazione F508del nel gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
Kalydeco 13,4 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 13,4 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 19,7 mg di lattosio monoidrato. Kalydeco 25 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 25 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 36,6 mg di lattosio monoidrato. Kalydeco 50 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 50 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 73,2 mg di lattosio monoidrato. Kalydeco 59,5 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 59,5 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 87,3 mg di lattosio monoidrato. Kalydeco 75 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 75 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 109,8 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica.
Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata in almeno un allele del gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1).
La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.
Posologia Le raccomandazioni posologiche sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche
La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).Età Peso Dose della mattina Dose della sera Ivacaftor in monoterapia Da 1 mese a meno di 2 mesi ≥ 3 kg Una bustina di ivacaftor 13,4 mg granulato Nessuna dose della sera Da 2 mesi a meno di 4 mesi ≥ 3 kg Una bustina di ivacaftor 13,4 mg granulato Una bustina di ivacaftor 13,4 mg granulato Da 4 mesi a meno di 6 mesi ≥ 5 kg Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato 6 mesi e oltre Da ≥ 5 kg a < 7 kg Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato Da ≥ 7 kg a < 14 kg Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato Da ≥ 14 kg a < 25 kg Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato ≥ 25 kg Per maggiori dettagli consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Kalydeco compresse. Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Da 2 anni a meno di 6 anni Da 10 kg a < 14 kg Una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor; 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato Una bustina di ivacaftor 59,5 mg granulato ≥ 14 kg Una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor; 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato
Dimenticanza di una dose Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista.
Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.
I pazienti trattati con Kalydeco in un regime di associazione devono essere avvisati di non prendere più di una dose dell’uno o dell’altro medicinale contemporaneamente.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A Durante la somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.Età/peso Inibitori moderati del CYP3A Inibitori forti del CYP3A Ivacaftor in monoterapia Da 1 mese a meno di 6 mesi L’uso non è raccomandato. L’uso non è raccomandato. 6 mesi di età e oltre, da ≥ 5 kg a < 7 kg Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato una volta al giorno.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato due volte alla settimana.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.6 mesi di età e oltre, da ≥ 7 kg a < 14 kg Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato una volta al giorno.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato due volte alla settimana.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.6 mesi di età e oltre, da ≥ 14 kg a < 25 kg Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato una volta al giorno.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato due volte alla settimana.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Da 2 anni a meno di 6 anni, da 10 kg a < 14 kg Alternare ogni giorno: - una bustina della mattina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato il primo giorno, - una bustina della mattina di ivacaftor 59,5 mg granulato il giorno successivo.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Da 2 anni a meno di 6 anni, ≥ 14 kg Alternare ogni giorno: - una bustina della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato il primo giorno, - una bustina della mattina di ivacaftor 75 mg granulato il giorno successivo.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.
Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).
Il trattamento con ivacaftor non è raccomandato nei pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi con qualsiasi livello di compromissione epatica.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) o con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C) la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per pazienti con compromissione epatica moderata o severa
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in monoterapia non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 1 mese o nei bambini di età inferiore a 6 mesi nati prematuri (età gestazionale inferiore a 37 settimane), né in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nei bambini di età inferiore a 2 anni.Età/peso Moderata (Child-Pugh Classe B) Severa (Child-Pugh Classe C) Ivacaftor in monoterapia Da 1 mese a meno di 6 mesi L’uso non è raccomandato. L’uso non è raccomandato. 6 mesi di età e oltre, da ≥ 5 kg a < 7 kg Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato una volta al giorno.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, una bustina di ivacaftor 25 mg granulato a giorni alterni secondo la risposta clinica e la tollerabilità.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.6 mesi di età e oltre, da ≥ 7 kg a < 14 kg Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato una volta al giorno.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, una bustina di ivacaftor 50 mg granulato a giorni alterni secondo la risposta clinica e la tollerabilità.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.6 mesi di età e oltre, da ≥ 14 kg a < 25 kg Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato una volta al giorno.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, una bustina di ivacaftor 75 mg granulato a giorni alterni secondo la risposta clinica e la tollerabilità.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Da 2 anni a meno di 6 anni, da 10 kg a < 14 kg L’uso non raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue: - Giorni 1-3: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato ogni giorno.
- Giorno 4: nessuna dose.
- Giorni 5-6: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato ogni giorno.
- Giorno 7: nessuna dose.
Ripetere lo schema posologico sopra indicato ogni settimana.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Non deve essere usato. Da 2 anni a meno di 6 anni, ≥ 14 kg L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue: - Giorni 1-3: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato ogni giorno.
- Giorno 4: nessuna dose.
- Giorni 5-6: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato ogni giorno.
- Giorno 7: nessuna dose.
Ripetere lo schema posologico sopra indicato ogni settimana.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.Non deve essere usato.
Non ci sono dati disponibili.
Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR.
I dati disponibili in pazienti di età pari e superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Ogni bustina è esclusivamente monouso.
Ogni bustina di granulato deve essere miscelata con 5 mL di alimenti morbidi o liquidi idonei per l’età dei pazienti e consumata immediatamente e per intero.
Alimenti o liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore.
Se non viene consumata immediatamente, la miscela si è dimostrata stabile per un’ora, pertanto deve essere ingerita entro tale periodo.
Subito prima o subito dopo la somministrazione deve essere consumato un pasto o uno spuntino contenente grassi.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze e precauzioni
- Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o mutazione G970R in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 770-102, 770-103, 770-111 e 770-108 (vedere paragrafo 5.1).
Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 770-110 (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio 770-111 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R.
In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV1 dopo 8 settimane di trattamento.
Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV1 nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1).
Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.
Aumento delle transaminasi e lesione epatica In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es.
cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC.
Aumenti della transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in regimi di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale.
Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno.
Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzione epatica.
In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es.
pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie.
Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica L’uso di ivacaftor in monoterapia non è raccomandato in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi con qualsiasi livello di compromissione epatica.
L’uso di ivacaftor in monoterapia non è raccomandato nei pazienti di età pari e superiore a 6 mesi con peso corporeo inferiore a 25 kg con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).
Per i pazienti con compromissione epatica moderata l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non è raccomandato.
Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).
Depressione Depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con ivacaftor, principalmente in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici.
In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.
Compromissione renale Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo Ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo.
Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato.
Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.
Eventi di eruzione cutanea L’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali.
Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso.
Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e contraccettivi ormonali.
Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata.
Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).Interazioni con altri medicinali Induttori del CYP3A L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A L’esposizione a ivacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A.
La dose di ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.5).
Il trattamento con ivacaftor in monoterapia non è raccomandato in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi che assumono inibitori forti o moderati del CYP3A.
Popolazione pediatrica Casi di opacità del cristallino/cataratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor.
Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor.
Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Eccipienti con effetti noti Lattosio Questo medicinale contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5.
È un debole inibitore del CYP3A e della P-glicoproteina (P-gp) e un potenziale inibitore del CYP2C9.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor.
La somministrazione concomitante di ivacaftor con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor è usato con moderati o deboli induttori del CYP3A.
Inibitori del CYP3A Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A.
La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor.
La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor.
Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina, nonché in caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo, eritromicina e verapamil.
Il trattamento con ivacaftor in monoterapia non è raccomandato in caso di uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.2).
Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3.
Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro.
A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.
Ciprofloxacina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor.
Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.
Medicinali influenzati da ivacaftor La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Substrati di CYP2C9 Ivacaftor può inibire il CYP2C9.
Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor.
Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Digossina e altri substrati della P-gp La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor.
La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.
Substrati del CYP3A La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor.
Contraccettivi ormonali Ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale.
Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari e superiore a 6 anni sono cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea (12,8%) e batteri nell’espettorato (12,8%).
Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5% dei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse più comuni sono state congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell’espettorato (11,8%).
Le reazioni avverse serie includevano dolore addominale (0,9%) e aumenti delle transaminasi (1,8%) nei pazienti trattati con ivacaftor, mentre reazioni avverse serie di eruzione cutanea sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti di età pari e superiore a 12 anni trattati con un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a 144 settimane.
La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 4: Reazioni avverse
* Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori molto comune Nasofaringite molto comune Influenza* comune Rinite comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia* comune Disturbi psichiatrici Depressione non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea molto comune Capogiro molto comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Otalgia comune Fastidio auricolare comune Tinnito comune Iperemia della membrana timpanica comune Disturbo vestibolare comune Congestione auricolare non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo molto comune Congestione nasale molto comune Respirazione anormale* comune Rinorrea* comune Congestione sinusale comune Eritema faringeo comune Respiro sibilante* non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale molto comune Diarrea molto comune Dolore addominale superiore* comune Flatulenza* comune Patologie epatobiliari Aumenti delle transaminasi molto comune Alanina aminotransferasi aumentata* molto comune Aspartato aminotransferasi aumentata* comune Lesione del fegato† non nota Aumento della bilirubina totale† non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea molto comune Acne* comune Prurito* comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Massa in sede mammaria comune Infiammazione mammaria non comune Ginecomastia non comune Patologia del capezzolo non comune Dolore del capezzolo non comune Esami diagnostici Batteri nell’espettorato molto comune Creatinfosfochinasi ematica aumentata* comune Pressione arteriosa aumentata* non comune
† Lesione del fegato (aumento di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati post-marketing con ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti.
La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento delle transaminasi Durante gli studi 770-102 e 770-103 controllati verso placebo della durata di 48 settimane, in pazienti di età pari e superiore a 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo.
Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN.
Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN.
Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si è risolta senza interruzione del trattamento.
La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l’ULN.
In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dello 0,2%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e dello 0,4%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con placebo.
Un paziente (0,2%) in terapia e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi.
Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi valori sono stati pari a 1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e a 1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.
Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di eruzione cutanea Nello studio 445-102, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es.
eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo.
Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata.
L’incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al sesso è stata del 5,8% negli uomini e del 16,3% nelle donne tra i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,8% negli uomini e dell’8,3% nelle donne tra i pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle donne che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle donne che non li assumevano (vedere paragrafo 4.4).
Creatinfosfochinasi aumentata Nello studio 445-102, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 5,0% nei pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico.
Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha interrotto il trattamento per l’aumento della creatinfosfochinasi.
Pressione arteriosa aumentata Nello studio 445-102, l’aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e di 1,9 mmHg, per i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e di 0,5 mmHg per i pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).
La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0% e del 3,0% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in confronto rispettivamente al 3,5% e al 3,5% nei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica Ivacaftor in monoterapia La sicurezza di ivacaftor in monoterapia per 24 settimane è stata valutata in 43 pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi (7 dei quali di età inferiore a 4 mesi), 34 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di età compresa fra 12 e meno di 18 anni.
Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra pazienti pediatrici di 1 mese di età e oltre ed è coerente anche con quello dei pazienti adulti.
L’incidenza di aumenti delle transaminasi (ALT o AST) osservata negli studi 770-103, 770-111 e 770-110 (pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni), nello studio 770-108 (pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni) e nello studio 770-124 (pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi) è descritta nella Tabella 5.
Negli studi controllati verso placebo, l’incidenza di aumenti delle transaminasi è stata simile fra il trattamento con ivacaftor (15,0%) e il placebo (14,6%).
Gli aumenti massimi nei test di funzionalità epatica (LFT) sono stati in genere più elevati nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti di età superiore.
In tutte le popolazioni, gli aumenti massimi negli LFT sono tornati ai livelli del basale dopo l’interruzione e in quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.
Nello studio 770-108 ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente.
Nello studio 770-124, nella coorte di pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 4 mesi, 1 paziente di 1 mese di età (14,3%) ha avuto valori di transaminasi di ALT > 8 volte l’ULN e AST da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN, che hanno portato all’interruzione del trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Tabella 5: Aumenti delle transaminasi nei pazienti di età compresa da 1 mese a < 12 anni di età trattati con ivacaftor in monoterapia
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor La sicurezza di tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor è stata valutata in 124 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni.n % di pazienti> 3 volte l’ULN % di pazienti> 5 volte l’ULN % di pazienti> 8 volte l’ULN Da 6 a < 12 anni 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) Da 2 a < 6 anni 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) Da 12 a < 24 mesi 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) Da 1 mese a < 12 mesi 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1)
La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici in bambini di età compresa fra 6 e meno di 12 anni con peso corporeo compreso fra 30 e < 40 kg.
Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra i bambini e gli adolescenti ed è coerente inoltre con quello dei pazienti adulti.
Durante lo studio di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni (studio 661-113 parte B, n = 70), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,4%, del 4,3% e del 10,0%.
Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento con tezacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi.
Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi e ha in seguito ripreso il trattamento con tezacaftor/ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor I dati di sicurezza di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in associazione a ivacaftor sono stati valutati negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 e 445-111 in 228 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 18 anni.
Il profilo di sicurezza è generalmente coerente fra pazienti pediatrici e adulti.
Durante lo studio 445-106 condotto in pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, dell’1,5% e del 10,6%.
Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3%, del 2,7% e dell’8,0%.
Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0%) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8%) donne e 11 (32,4%) uomini.
Opacità lenticolare Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteAgenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.
Allattamento Dati limitati mostrano che ivacaftor è escreto nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani.
Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.