KALYDECO 28CPR RIV 150MG

13.405,37 €

Prezzo indicativo

• ATC: R07AX02
• Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 01/07/2022

Kalydeco compresse è indicato: • In monoterapia per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari e superiore a 6 anni e di peso pari o superiore a 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1); • In un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor compresse per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari e superiore a 6 anni affetti da fibrosi cistica (FC), omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G e 3849+10kbC→T; • In un regime di associazione con ivacaftor /tezacaftor /elexacaftor compresse per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari e superiore a 6 anni affetti da fibrosi cistica (FC) che hanno almeno una mutazione F508del nel gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 83,6 mg di lattosio monoidrato. Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 167,2 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica.
Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata nel gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1).
La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.
Posologia Gli adulti, gli adolescenti e i bambini di 6 anni di età e oltre devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche

	Mattina	Sera
Ivacaftor in monoterapia
6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg	Una compressa di ivacaftor 150 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg
Ivacaftor in associazione a tezacaftor/ivacaftor
Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg	Una compressa di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg	Una compressa di ivacaftor 75 mg
Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg	Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg
12 anni di età e oltre	Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg
Ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg	Due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 m g	Una compressa di ivacaftor 75 mg
Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg	Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg
12 anni di età e oltre	Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg

La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).
Dimenticanza di una dose Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista.
Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.
I pazienti trattati con Kalydeco in un regime di associazione devono essere avvisati di non prendere più di una dose dell’uno o dell’altro medicinale contemporaneamente.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A In caso di somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, la dose deve essere ridotta (vedere la Tabella 2 per la dose raccomandata).
Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A

	Inibitori moderati del CYP3A	Inibitori forti del CYP3A
Ivacaftor in monoterapia
6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg	Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera.	Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor
Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg	Alternare ogni mattina: - una compressa di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg il primo giorno; - una compressa di ivacaftor 75 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera.	Una compressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.
Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg	Alternare ogni mattina: - una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno il primo giorno; - una compressa di ivacaftor 150 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera.	Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.
12 anni di età e oltre	Alternare ogni mattina: - una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg il primo giorno; - una compressa di ivacaftor 150 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera.	Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.
	Inibitori moderati del CYP3A	Inibitori forti del CYP3A
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg	Alternare ogni mattina: - due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 m g/elexacaftor 50 mg il primo giorno; - una compressa di ivacaftor 75 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera.	Due compresse della mattina di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/el exacaftor 50 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.
Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg	Alternare ogni mattina: - due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg il primo giorno; - una compressa di ivacaftor 150 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera.	Due compresse della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elex acaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.
12 anni di età e oltre	Alternare ogni mattina: - due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg il primo giorno; - una compressa di ivacaftor 150 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera.	Due compresse della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera.

Popolazioni speciali Anziani Sono disponibili dati molto limitati per i pazienti anziani trattati con ivacaftor (somministrato in monoterapia o in un regime di associazione).
Non è necessario un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ivacaftor in monoterapia o in un regime di associazione nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).
Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere ridotta a 150 mg una volta al giorno.
Per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere ridotta a 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza.
Per l’uso come dose della sera in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni sul regime posologico.Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa

	Moderata (Child-Pugh Classe B)	Severa (Child-Pugh Classe C)
Ivacaftor in monoterapia
6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg	Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera.	L’uso non è raccomandato a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza. L’intervallo di somministrazione deve essere modificato secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera.
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor
Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg	Una compressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera.	L’uso non è raccomandato a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: una compressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno o con minore frequenza. L’intervallo di somministrazione deve essere modificato secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera.
Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg	Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera.	L’uso non è raccomandato a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno o con minore frequenza. L’intervallo di somministrazione deve essere modificato secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera.
12 anni di età e oltre	Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera.	L’uso non è raccomandato a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno o con minore frequenza. L’intervallo di somministrazione deve essere modificato secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera.
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg	Uso non raccomandato. L’uso deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: alternare ogni giorno tra due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg e una compressa di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/ elexacaftor 50 mg. Nessuna dose della sera.	Non deve essere usato.
Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg	Uso non raccomandato. L’uso deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: alternare ogni giorno tra due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg e una compressa di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg. Nessuna dose della sera.	Non deve essere usato.
12 anni di età e oltre	Uso non raccomandato. L’uso deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.* In caso di utilizzo: alternare ogni giorno tra due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg e una compressa di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg. Nessuna dose della sera.	Non deve essere usato.*

*Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 4 mesi in monoterapia, né in associazione con tezacaftor/ivacaftor nei bambini di età inferiore a 6 anni o in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Non ci sono dati disponibili.
Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR.
I dati disponibili in pazienti di età pari e superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione Per uso orale.
I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere.
Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima dell’ingestione, poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione.
Ivacaftor compresse deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze e precauzioni

Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 6 (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio 5 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R.
In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV₁ dopo 8 settimane di trattamento.
Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV₁ nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1).
Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.
Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 6 (vedere paragrafo 5.1).
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata nel paragrafo 4.1.
Aumento delle transaminasi e lesione epatica In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Usare con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es.
cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC.
Aumenti delle transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in regimi di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale.
Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno.
Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzione epatica.
In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es.
pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie.
Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica L’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi.
I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere Tabella 3 e paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Per i pazienti con compromissione epatica moderata l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non è raccomandato.
Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3 e paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione renale Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo Ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo.
Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato.
Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.
Eventi di eruzione cutanea L’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali.
Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso.
Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e contraccettivi ormonali.
Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata.
Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).Interazioni con altri medicinali Induttori del CYP3A L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a elexacaftor e tezacaftor con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A L’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A.
La dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.2 e 4.5).
Popolazione pediatrica Casi di opacità del cristallino/cataratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor.
Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor.
Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Contenuto di lattosio Kalydeco contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5.
È un debole inibitore del CYP3A e della P-gp e un potenziale inibitore del CYP2C9.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor.
La somministrazione concomitante di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) viene somministrato in concomitanza con moderati o deboli induttori del CPY3A.
Inibitori del CYP3A Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A.
La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor.
Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.2 e 4.4).
La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor.
Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A in associazione, come fluconazolo, eritromicina e verapamil (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.2 e 4.4).
La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, vedere paragrafo 4.2).
Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3.
Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro.
A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.
Ciprofloxacina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor.
Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.
Medicinali influenzati da ivacaftor La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Substrati del CYP2C9 Ivacaftor può inibire il CYP2C9.
Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).
Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Digossina e altri substrati della P-gp La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor.
La somministrazione di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.
Substrati del CYP3A La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor).
Contraccettivi ormonali Ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale.
Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari e superiore a 6 anni trattati con ivacaftor sono cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea (12,8%) e batteri nell’espettorato (12,8%).
Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5% dei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse più comuni sono state congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell’espettorato (11,8%).
Le reazioni avverse serie nei pazienti trattati con ivacaftor includevano dolore addominale e aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a 144 settimane.
Nella Tabella 4 sono riportate anche le ulteriori reazioni avverse osservate con ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor e/o in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 4: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori	molto comune
	Nasofaringite	molto comune
	Influenza†	comune
	Rinite	comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia†	comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	molto comune
	Capogiro	molto comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Otalgia	comune
	Fastidio auricolare	comune
	Tinnito	comune
	Iperemia della membrana timpanica	comune
	Disturbo vestibolare	comune
	Congestione auricolare	non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore orofaringeo	molto comune
	Congestione nasale	molto comune
	Respirazione anormale†	comune
	Rinorrea†	comune
	Congestione sinusale	comune
	Eritema faringeo	comune
	Respiro sibilante†	non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	molto comune
	Diarrea	molto comune
	Dolore addominale superiore†	comune
	Flatulenza†	comune
	Nausea*	comune
Patologie epatobiliari	Aumenti delle transaminasi	molto comune
	Alanina aminotransferasi aumentata†	comune
	Aspartato aminotransferasi aumentata†	comune
	Lesione del fegato^	non nota
	Aumenti della bilirubina totale^	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	molto comune
	Acne†	comune
	Prurito†	comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Massa in sede mammaria	comune
	Infiammazione mammaria	non comune
	Ginecomastia	non comune
	Patologia del capezzolo	non comune
	Dolore del capezzolo	non comune
Esami diagnostici	Batteri nell’espettorato	molto comune
	Creatinfosfochinasi ematica aumentata†	comune
	Pressione arteriosa aumentata†	non comune

^* Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor.
^† Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
^{^} Lesione del fegato (aumenti di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati post-marketing con ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti.
La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento delle transaminasi Durante gli studi 1 e 2 controllati verso placebo della durata di 48 settimane di ivacaftor in monoterapia, in pazienti di età pari e superiore a 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo.
Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN.
Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN.
Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si è risolta senza interruzione del trattamento.
La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l’ULN.
In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dello 0,2%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e dello 0,4%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con placebo.
Un paziente (0,2%) in terapia e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi.
Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi valori sono stati pari a 1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e a 1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.
Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di eruzione cutanea Eventi di eruzione cutanea, in genere di severità da lieve a moderata, sono stati osservati con l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e si sono verificati con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile trattate (16,3%) e nelle pazienti che assumevano contraccettivi ormonali (20,5%).
Vedere paragrafo 4.4.
Creatinfosfochinasi aumentata Aumenti della creatinfosfochinasi, in genere transitori e asintomatici, sono stati osservati nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e non hanno comportato l’interruzione del trattamento.
Pressione arteriosa aumentata Un aumento rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media rispettivamente di 3,5 mmHg e 1,9 mmHg è stato osservato nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Popolazione pediatrica I dati di sicurezza di ivacaftor in monoterapia sono stati valutati in 6 pazienti di età compresa fra 4 mesi e meno di 6 mesi, 11 pazienti di età compresa fra 6 mesi e meno di 12 mesi, 19 pazienti di età compresa fra 12 mesi e meno di 24 mesi, 34 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di età compresa fra 12 e meno di 18 anni.
Generalmente, il profilo di sicurezza di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione) è coerente fra pazienti pediatrici ed è coerente inoltre con quello dei pazienti adulti.
L’incidenza di aumenti delle transaminasi (ALT o AST) osservata negli studi 2, 5 e 6 (pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni), nello studio 7 (pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni) e nello studio 8 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 24 mesi) è descritta nella Tabella 5.
Negli studi controllati verso placebo, l’incidenza di aumenti delle transaminasi è stata simile fra il trattamento con ivacaftor (15,0%) e il placebo (14,6%).
Gli aumenti massimi nei test di funzionalità epatica (LFT) sono stati in genere più elevati nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti di età superiore.
In tutte le popolazioni, gli aumenti massimi negli LFT sono tornati ai livelli del basale dopo l’interruzione e in quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.
Nello studio 7 ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente.
Nello studio 8 nessun paziente ha registrato un aumento della bilirubina totale né ha interrotto il trattamento con ivacaftor a causa di un aumento delle transaminasi, in alcuna delle coorti di età (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Tabella 5: Aumenti delle transaminasi nei pazienti da 4 mesi a < 12 anni di età trattati con ivacaftor in monoterapia

	n	% di pazienti> 3 volte l’ULN	% di pazienti> 5 volte l’ULN	% di pazienti> 8 volte l’ULN
Da 6 a < 12 anni	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
Da 2 a < 6 anni	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
Da 12 a < 24 mesi	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
Da 6 a < 12 mesi	11	9,1% (1)	0,0% (0)	0,0% (0)
Da 4 a < 6 mesi	6	0,0% (0)	0,0% (0)	0,0% (0)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se ivacaftor e/o i corrispondenti metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento.
Pertanto, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani.
Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.