JULUCA 30CPR RIV 50+25MG FL
1.308,11 €
Prezzo indicativo
Data ultimo aggiornamento: 13/10/2019
Juluca è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/mL), in un regime antiretrovirale stabile da almeno sei mesi, con nessuna storia di fallimento virologico e con nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o inibitore dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 5O mg di dolutegravir e rilpivirina cloridrato equivalente a 25 mg di rilpivirina. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 52 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con i seguenti medicinali: - fampridina (nota anche come dalfampridina); - carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina; - rifampicina, rifapentina; - inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo; - desametasone sistemico, eccetto come una dose singola di trattamento; - erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Posologia
- Dolutegravir/rilpivirina devono essere prescritti da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
Posologia La dose raccomandata di Juluca è di una compressa una volta al giorno.
La compressa deve essere assunta con un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir o rilpivirina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi (vedere paragrafo 4.5).
In questi casi, il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.
Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Juluca, il paziente deve prendere la dose dimenticata con un pasto appena possibile, solo se mancano più di 12 ore all’assunzione della dose successiva prevista.
Se l’assunzione della dose successiva è prevista entro le 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.
Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina, deve essere assunta un’altra compressa di dolutegravir/rilpivirina con un pasto.
Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina, il paziente non ha bisogno di prendere un’altra dose di dolutegravir/rilpivirina fino alla prossima dose normalmente programmata.
Anziani I dati disponibili sull’impiego di Juluca nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati.
Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela, poiché le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina possono essere aumentate a causa della disfunzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Non sono disponibili dati nei soggetti sottoposti a dialisi sebbene non si preveda che l'emodialisi o la dialisi peritoneale influenzino l'esposizione a dolutegravir o rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata.
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir/rilpivirina non sono raccomandati in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Juluca non sono state ancora stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.
I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione Uso orale.
Juluca deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda che la compressa rivestita con film sia ingerita intera con acqua e non sia masticata o frantumata. Avvertenze e precauzioni
- Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir ed erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche.
Dolutegravir/rilpivirina devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema).
Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina.
Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir/rilpivirina dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali variazioni possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi lipidici devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Effetti cardiovascolari A dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata al prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Rilpivirina, alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc.
Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela quando somministrati insieme a medicinali con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes).
Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere avvisati che dolutegravir/rilpivirina non guariscono l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV.
Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, di bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy -CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Pazienti con epatite B o C Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B.
I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per la gestione dell’infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B.
Dati limitati sono disponibili nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C.
Una più alta incidenza di aumenti dei valori dei parametri biochimici epatici (Grado 1) è stata osservata nei pazienti trattati con dolutegravir e rilpivirina con infezione concomitante da virus dell’epatite C rispetto a quelli senza co-infezione.
Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C.
Interazioni con altri medicinali Dolutegravir/rilpivirina non devono essere somministrati con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5).
Juluca non deve essere assunto con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir o rilpivirina, tranne in caso di co-somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.5).
Antagonisti dei recettori H2 Dolutegravir/rilpivirina non devono essere co-somministrati contemporaneamente agli antagonisti dei recettori H2.
Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5).
Antiacidi Dolutegravir/rilpivirina non devono essere co-somministrati contemporaneamente agli antiacidi.
Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5).
Integratori e multivitaminici Gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici devono essere co-somministrati contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina con un pasto.
Se gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina, si raccomanda la somministrazione di questi integratori 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5).
Metformina Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina.
Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e metformina per il mantenimento del controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5).
Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir/rilpivirina.
Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45- 59 mL/min) e un approccio prudente è raccomandato.
Una riduzione della dose di metformina deve essere fortemente presa in considerazione.
Sindrome da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato.
Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Eccipienti Juluca contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficienza della Lapp lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Juluca è indicato per l'uso come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV.
Pertanto, non sono fornite informazioni riguardanti le interazioni farmaco-farmaco con altri medicinali antiretrovirali.
Juluca contiene dolutegravir e rilpivirina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi può verificarsi con Juluca.
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e rilpivirina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosil transferasi (UGT)1A1.
Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, citocromo P450 (CYP)3A4, glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro alla mammella (breast cancer resistance protein-BCRP); pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1).
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 1).
L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali anti acidi (vedere Tabella 1).
Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal CYP3A.
I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che inducono il CYP3A può risultare in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell’effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina (vedere Tabella 1).
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che inibiscono il CYP3A può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (vedere Tabella 1).
Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, l’associazione di dolutegravir/rilpivirina con un potente inibitore del CYP3A deve essere impiegata solo se il beneficio supera il rischio (vedere paragrafo 4.2).
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina.
Effetto di dolutegravir e rilpivirina sulla farmacocinetica di altri medicinali Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).
In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxinextrusiontransporter1 (MATE1).
In vivo nei pazienti è stata osservata una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1).
In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1[ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafi 4.3 e 4.4).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 e OAT3.
Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1.
L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo.
Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.
Rilpivirina 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.
Rilpivirina inibisce la P-gp in vitro (IC50 è 9,2 mcM).
In uno studio clinico, rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di digossina.
Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp che sono più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale, ad esempio, dabigatran etexilato.
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC50 < 2,7 nM.
Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati.
Tabella delle interazioni Le interazioni stabilite e teoriche, selezionate tra dolutegravir, rilpivirina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1.
(aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione minima osservata come “Cmin”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).
Tabella 1 Interazioni farmacologiche
¹ L'interazione tra dolutegravir e/o rilpivirina e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico.Medicinali per area terapeutica Interazione variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni relative alla co-somministrazione Principi attivi antivirali Tenofovir disoproxil/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 1% Cmax↓ 3% Cτ↓ 8% Tenofovir↔ Tenofovir disoproxil/ Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Tenofovir AUC ↑ 23% Cmin↑ 24% Cmax↑ 19% Tenofovir alafenamide/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Tenofovir alafenamide/ Rilpivirina¹ Rilpivirina↔ Lamivudina/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Lamivudina/ Rilpivirina Rilpivirina↔ (Non studiata) Entecavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Entecavir/ Rilpivirina Rilpivirina↔ (Non studiata) Daclatasvir/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 33% Cmax↑ 29% Ct↑ 45% Daclatasvir/Rilpivirina Daclatasvir↔ Rilpivirina↔ Simeprevir/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Simeprevir/ Rilpivirina Rilpivirina↔ AUC ↔ Cmin↑ 25% Cmax↔ Simeprevir↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↑ 10% Sofosbuvir / Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Sofosbuvir / Rilpivirina Rilpivirina↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Sofosbuvir↔ AUC ↔ Cmax↑ 21% Metabolita di sofosbuvir GS-331007↔ AUC ↔ Cmax↔ Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirina Rilpivirina↔ AUC ↓ 5% Cmin↓ 7% Cmax↓ 3% Ledipasvir↔ AUC ↑ 2% Cmin↑ 2% Cmax↑ 1% Sofosbuvir↔ AUC ↑ 5% Cmax↓ 4% Metabolita di sofosbuvir GS-331007↔ AUC ↑ 8% Cmin↑ 10% Cmax↑ 8% Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Rilpivirina Rilpivirina↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Sofosbuvir↔ AUC ↔ Cmax↔ Metabolita di sofosbuvir GS-331007↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Velpatasvir↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Ribavirina/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Ribavirina/ Rilpivirina Rilpivirina↔ (Non studiata) Altri principi attivi Antiaritmici Digossina/ Dolutegravir Digossina/ Rilpivirina¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Rilpivirina↔ Digossina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Anticonvulsivanti Carbamazepina/ Dolutegravir¹ Carbamazepina/ Rilpivirina Dolutegravir ↓ Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico.
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).AUC ↓ 49% Cmax↓ 33% Ct↓ 73% Rilpivirina↓ Non studiata.
Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche diOxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital/ Dolutegravir Dolutegravir↓ Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico.
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Non studiata.
Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina.Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital/ Rilpivirina Rilpivirina↓ Non studiata.
Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).Antimicotici azolici Chetoconazolo/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Chetoconazolo/ Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↑ 49% Cmin↑ 76% Cmax↑ 30% (inibizione degli enzimi CYP3A) Chetoconazolo AUC ↓ 24% Cmin↓ 66% Cmax↔ (induzione di CYP3A a causa dell’alta dose di rilpivirina nello studio). Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo/ Rilpivirina Rilpivirina↑ Non studiata.
Può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A).Prodotti erboristici Erba di S.
Giovanni/ DolutegravirDolutegravir ↓ La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina.
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con Erba di S.
Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Non studiata.
Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina).Erba di S.
Giovanni/ RilpivirinaRilpivirina↓ Non studiata.
Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).Bloccanti del canale del potassio Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir Fampridina↑ La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata.
La co-somministrazione di fampridina con dolutegravir/rilpivirina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Inibitori della pompa protonica Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ (Non studiata) La co-somministrazione può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina.
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con inibitori della pompa protonica è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Omeprazolo/ Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico) Omeprazolo AUC ↓ 14% Cmin NA Cmax ↓ 14% Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo/ Rilpivirina Rilpivirina↓ Non studiata.
Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico).Antagonisti del recettoreH2 Famotidina Cimetidina Nizatidina Ranitidina/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e gli antagonisti del recettore H2 deve essere usata con particolare cautela.
Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno.
Gli antagonisti del recettore H2 devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 4 ore dopo o 12 ore prima).(Non studiata) Famotidina/ Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 12 ore prima di rilpivirina Rilpivirina AUC ↓ 9% Cmin NA Cmax ↔ Famotidina/ Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 2 ore prima di rilpivirina Rilpivirina AUC ↓ 76% Cmin NA Cmax↓ 85% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). Famotidina/ Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 4 ore dopo di rilpivirina Rilpivirina AUC ↑ 13% Cmin NA Cmax ↑ 21% Cimetidina Nizatidina Ranitidina/ Rilpivirina Rilpivirina↓ Non studiata.
Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico).Antiacidi ed integratori Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio)/ Dolutegravir¹ Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio)/Rilpivirina Dolutegravir ↓ L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e antiacidi deve essere usata con particolare cautela.
Antiacidi devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo).AUC ↓ 74% Cmax↓ 72% C24↓ 74% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Rilpivirina↓ Non studiata.
Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico).Integratori di calcio/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↓ L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e integratori deve essere usata con particolare cautela.
Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina con un pasto.
Se integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina, questi integratori devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo.AUC ↓ 39% Cmax↓ 37% C24↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Integratori di ferro/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax↓ 57% C24↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Multivitaminici/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax↓ 35% C24↓ 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Corticosteroidi Prednisone/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC ↑ 11% Cmax↑ 6% Cτ↑ 17% Prednisone/ Rilpivirina Rilpivirina↔ (Non studiata) Desametasone/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina.
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con desametasone sistemico (eccetto come dose singola) è controindicata, vedere paragrafo 4.3.
Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine.(Non studiata) Desametasone/ Rilpivirina (sistemico, eccetto l’uso come dose singola) Rilpivirina↓ Non studiata.
Si attendono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).Antidiabetici Metformina/ Dolutegravir¹ Metformina/ Rilpivirina¹ Metformina↑ Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co- somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e metformina per mantenere il controllo della glicemia.
Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co-somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).AUC ↑ 79% Cmin NA Cmax↑ 66% Metformina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Antimicobatterici Rifampicina/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↓ La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina.
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).AUC ↓ 54% Cmax↓ 43% Cτ↓72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). Rifampicina/ Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↓ 80% Cmin↓ 89% Cmax↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A). Rifampicina AUC ↔ CminNA Cmax↔ 25-desacetil-rifampicina AUC ↓ 9% CminNA Cmax↔ Rifabutina/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ È probabile che la co-somministrazione causi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).
Quando Juluca viene co-somministrato con rifabutina, un'ulteriore compressa da 25 mg di rilpivirina al giorno deve essere assunta contemporaneamente a Juluca, per la durata della co-somministrazione di rifabutina (una formulazione separata di rilpivirina è disponibile per questo aggiustamento della dose vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 5% Cmax↑ 16% Cτ↓ 30% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). Rifabutina/ Rilpivirina¹ 300 mg una volta al giorno² Rifabutina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax↔ 300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno) Rilpivirina AUC ↓ 42% Cmin ↓ 48% Cmax↓ 31% 300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno) Rilpivirina AUC ↑ 16%* Cmin↔* Cmax ↑ 43%* * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A). Rifapentina/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A).
La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con rifapentina è controindicata (vedere paragrafo4.3).(Non studiata) Rifapentina/ Rilpivirina Rilpivirina ↓ Non studiata.
Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.Antimalarici Artemetere/ Lumefantrina/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e artemetere/lumefantrina deve essere usata con cautela. (Non studiata) Artemetere/ Lumefantrina/ Rilpivirina Rilpivirina↓ Non studiata.
Si prevede riduzione dell’esposizione a rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A)Atovaquone/ Proguanile/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Atovaquone/Proguanile/ Rilpivirina (Non studiata) Rilpivirina↔ (Non studiata). Antibiotici macrolidi Claritromicina Eritromicina / Dolutegravir Dolutegravir ↔ Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina. (Non studiata) Claritromicina Eritromicina/ Rilpivirina Rilpivirina↑ Non studiata.
Si prevede aumento dell’esposizione a rilpivirina(inibizione degli enzimi CYP3A) Contraccettivi orali Etinil estradiolo (EE)¹ e Norelgestromina(NGMN)¹/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Dolutegravir o rilpivirina non hanno modificato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina (dolutegravir) o noretindrone (rilpivirina) in misura clinicamente rilevante.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Juluca.EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax↓ 11% Etinil estradiolo (EE)¹ e Norelgestromina¹/ Rilpivirina Rilpivirina↔* EE ↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↑ 17% Noretindrone↔ AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ *sulla base die controlli storici. Analgesici Metadone/ Dolutegravir¹ Dolutegravir ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co-somministrazione di metadone con dolutegravir/rilpivirina.
Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.Metadone ↔ AUC ↓ 2% Cmax↔ 0% Ct↓ 1% Metadone/ Rilpivirina¹ Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* R(-) metadone: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% *sulla base dei controlli storici. Paracetamolo/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Paracetamolo/Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↔ Cmin↑ 26% Cmax↔ Paracetamolo AUC ↔ CminNA Cmax↔ Anticoagulanti Dabigatran etexilato/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela. (Non studiata) Dabigatran etexilato/ Rilpivirina Rilpivirina↔ Non studiata. Dabigatran etexilato↑ Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. (inibizione di P-gp intestinale). Inibitori della HMGCO-A reduttasi Atorvastatina/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Atorvastatina/ Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↔ Cmin↔ Cmax↓ 9% Atorvastatina AUC ↔ Cmin↓ 15% Cmax↑ 35% Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) Sildenafil / Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sildenafil/ Rilpivirina1,2 Rilpivirina AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Sildenafil AUC ↔ CminNA Cmax↔ Vardenafil Tadalafil/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. (Non studiata) Vardenafil Tadalafil/ Rilpivirina Rilpivirina↔ (Non studiata)
Tutte le altre interazioni farmaco-farmaco mostrate sono previste.
² Questo studio di interazione è stato condotto con una dose superiore alla dose raccomandata per rilpivirina valutando l'effetto massimo sul medicinale co-somministrato.
NA = Non applicabile.
Medicinali che prolungano il QT Esistono informazioni limitate disponibili sul potenziale di un’interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l’intervallo QTc nell’ECG.
In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l’intervallo QTc nell’ECG (vedere paragrafo 5.1).
Dolutegravir/rilpivirina devono essere utilizzati con cautela, se co-somministrati con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente con Juluca (dagli studi clinici - vedere paragrafo 5.1) sono state diarrea (2%) e cefalea (2%).
La reazione avversa più grave, correlata al trattamento con dolutegravir (dai dati aggregati degli studi clinici dalla Fase IIb alla Fase III), osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4).Tabella delle reazioni avverse Le fonti di informazione per il database sulla sicurezza includono 2 studi identici, randomizzati, in aperto, SWORD-1 e SWORD-2 (vedere paragrafo 5.1), studi aggregati sui singoli componenti e l’esperienza post-marketing.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Juluca dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2 Tabella delle reazioni avverse a Juluca sulla base dello studio e dall’esperienza post marketing con Juluca e i suoi singoli componenti.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio Dolutegravir o rilpivirina sono stati associati con aumenti della creatinina sierica verificatisi nella prima settimana di trattamento quando somministrati con altri medicinali antiretrovirali.Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class SOC) Categoria di frequenza * Reazioni avverse al farmaco Patologie del sistema emolinfopoietico comune diminuzione della conta leucocitaria, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della conta piastrinica Disturbi del sistema immunitario non comune ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) non nota sindrome da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune aumento del colesterolo totale (a digiuno), aumento del colesterolo LDL (a digiuno) comune diminuzione dell’appetito, aumento dei trigliceridi (a digiuno) Disturbi psichiatrici molto comune insonnia comune sogni anormali, depressione, disturbi del sonno, umore depresso, ansia non comune idea suicida o tentato suicidio (in particolare nei pazienti con storia clinica pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche), attacco di panico raro suicidio compiuto (in particolare nei pazienti con una storia clinica pre-esistente di depressione o di malattia psichiatrica Patologie del sistema nervoso molto comune Cefalea, capogiri comune sonnolenza Patologie gastrointestinali molto comune Nausea, aumento amilasi pancreatica, diarrea comune dolore addominale, vomito, flatulenza, aumento della lipasi, disturbo addominale, dolore addominale superiore, secchezza della bocca Patologie epatobiliari molto comune aumento delle transaminasi (aumenti di alanina aminotransferasi - ALT e/o aspartato aminotransferasi - AST) comune aumento della bilirubina non comune epatite raro insufficienza epatica acuta** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune eruzione cutanea, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune Artralgia, mialgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione comune stanchezza Esami diagnostici comune aumenti di creatina fosfochinasi (CPK), aumento del peso *Le frequenze vengono assegnate in base alle frequenze massime osservate negli studi aggregati SWORD o negli studi con i singoli componenti.
**Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing di dolutegravir in associazione con altri ARV.
La categoria di frequenza ‘raro’ è stata stimata sulla base di rapporti post-marketing.
Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro le prime quattro settimane di trattamento con dolutegravir/rilpivirina e sono rimasti stabili per 148 settimane.
Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,86 mcmol/L (SD 10,4 mcmol/L) si è osservato dopo 148 settimane di trattamento.
Tali cambiamenti sono correlati all’inibizione del trasporto attivo e non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (un componente di Juluca, vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.
Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con Juluca devono essere discussi con la paziente.
Gravidanza Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni più basse di dolutegravir e ri|pivirina (vedere paragrafi 5.1, 5.2).
Negli studi di fase 3, un'esposizione di rilpivirina inferiore, simile a quella osservata durante la gravidanza, è stata associata ad un aumentato rischio di fallimento virologico.
L’uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato.
La sicurezza e l’efficacia di un regime con due farmaci non è stato studiato in gravidanza.
L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.
L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%).
La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale).
I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare quale sia il rischio di difetti del tubo neurale.
In studi di tossicità riproduttiva sugli animali con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3).
Più di 1000 esiti da esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale.
Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani.
Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna.
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati.
Gli studi sugli animali con rilpivirina non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento Non è noto se rilpivirina venga escreta nel latte materno.
I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di rilpivirina nel latte.
Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033).
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o di rilpivirina sulla fertilità umana femminile o maschile.
Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto rilevante sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Non rimuovere l’essiccante.
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.