IRINOTECAN SUN 1SAC 180ML
274,50 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: IRINOTECAN
Data ultimo aggiornamento: 31/01/2021
L'irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto - in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata - come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile non ha avuto successo. Irinotecan in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), RAS wild-type, che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1). Irinotecan in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto. Irinotecan in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.
Ogni sacca per infusione da 180 ml contiene 234 mg di irinotecan (equivalenti a 270 mg di irinotecan cloridrato triidrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 180 ml contiene 10,346 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 mg di sodio. Una sacca per infusione contiene 8325 mg di glucosio e 607,5 mg di sorbitolo (E420). Ogni sacca per infusione da 200 ml contiene 260 mg di irinotecan (equivalenti a 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 200 ml contiene 11,496 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 millimoli di sodio. Una sacca per infusione contiene 9250 mg di glucosio e 675 mg di sorbitolo (E420). Ogni sacca per infusione da 220 ml contiene 286 mg di irinotecan (equivalenti a 330 mg di irinotecan cloridrato triidrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato) Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 220 ml contiene 12,640 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 mg di sodio. Una sacca per infusione contiene 10.175 mg di glucosio e 742,5 mg di sorbitolo (E420). Ogni sacca per infusione da 240 ml contiene 312 mg di irinotecan (equivalenti a 360 mg di irinotecan cloridrato triidrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 1,3 mg/ml di irinotecan (equivalenti a 1,5 mg di irinotecan cloridrato triidrato) Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 240 ml contiene 13,795 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 0,057 mg di sodio. Una sacca per infusione contiene 11.100 mg di glucosio e 810 mg di sorbitolo (E420). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- - malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4) - ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 - allattamento (vedere paragrafo 4.6) - valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4) - grave insufficienza midollare - “Perfomance Status” WHO > 2 - uso concomitante di Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5) - vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).
Per le ulteriori controindicazioni relative a cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Posologia
- Solamente per i pazienti adulti.
Irinotecan deve essere prescritto da un medico specializzato nell'uso di chemioterapia contro i tumori.
Le sacche di infusione di Irinotecan SUN 1,5 mg/ml soluzione per infusione permettono la somministrazione di 180 ml/200 ml/220 ml/240 ml di soluzione (equivalenti rispettivamente a 270 mg/300 mg/330 mg/360 mg).
Se con le confezioni disponibili non è possibile ottenere la dose necessaria, si raccomanda l'uso di un prodotto alternativo a base di irinotecan, che includa irinotecan sotto forma di concentrato per soluzione per infusione.
Posologia Le dosi di irinotecan menzionate in questo RCP fanno riferimento a milligrammi di irinotecan cloridrato triidrato.
In monoterapia (paziente già trattato) Il dosaggio raccomandato di irinotecan è di 350 mg/m² somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafo 4.4 e 6.6).
In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati) La sicurezza e l'efficacia di irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1).
Irinotecan più 5-FU/AF con posologia ogni 2 settimane La dose raccomandata di irinotecan è 180 mg/m² somministrato una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30/90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con irinotecan, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a questo medicinale.
Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan.
Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell'infusione di cetuximab.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.
Aggiustamento del dosaggio Irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei Gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di irinotecan, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati durante nell'infusione precedente.
Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.
In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di irinotecan e/o 5FU, quando applicabile - Tossicità ematologica (Grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (Grado 3-4 di neutropenia e Grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (Grado 4)) - Tossicità non ematologica (Grado 3-4).
Le raccomandazioni relative alla regolazione della dose di cetuximab somministrato in associazione a irinotecan devono essere seguite conformemente alle Informazioni del Prodotto di questo medicinale.
In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.
Fare inoltre riferimento anche alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.
Durata del trattamento Il trattamento con irinotecan deve essere continuato finché non si osservi un'oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabile.
Popolazioni speciali Pazienti con funzionalità epatica compromessa In monoterapia I livelli di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) in pazienti con Performance Status ≤ 2 devono determinare la dose iniziale di irinotecan.
In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di epatotossicità viene aumentato.
Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell'esame emocromocitometrico completo.
- Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il LSN, il dosaggio raccomandato di irinotecan è di 350 mg/m² - Nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, il dosaggio raccomandato di irinotecan è di 200 mg/m² - I pazienti con valori di bilirubina oltre 3 volte il LSN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Non sono disponibili dati per pazienti con funzionalità epatica alterata trattati con irinotecan in combinazione.
Pazienti con funzionalità renale compromessa L'uso di irinotecan non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, perché non sono stati condotti studi in questa popolazione di pazienti.
(Vedere paragrafo 4.4 e 5.2).
Anziani Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani.
Tuttavia, a causa della maggior frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela.
Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di irinotecan nei bambini non è stata ancora stabilita.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Irinotecan SUN soluzione per infusione è esclusivamente per uso endovenoso.
Il prodotto deve essere infuso in una vena periferica o centrale.
La soluzione può essere somministrata direttamente al paziente senza ulteriore preparazione.
Esclusivamente monouso. Avvertenze e precauzioni
- L'uso di irinotecan deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapici citotossici ed il farmaco deve essere somministrato unicamente sotto la supervisione di un medico specializzato nell'uso di chemioterapici antitumorali.
Data la natura e l'incidenza di eventi avversi, irinotecan dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso rispetto agli eventuali rischi terapeutici - in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un “Perfomance Status” WHO = 2 - in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata).
Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.
Quando irinotecan è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema posologico ogni 3 settimane.
Tuttavia lo schema posologico settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.
Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo.
In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l'infusione di irinotecan.
I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.
I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con “Perfomance Status” ≥ 2 e le donne.
Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.
Appena comparsa la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica.
Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministra irinotecan.
Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i medicinali prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga.
Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan della comparsa della diarrea.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore).
Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l'ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata.
In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³), occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotica ad ampio spettro.
Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: - diarrea associata a febbre - diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa) - diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.
La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di Grado 3 e 4 della scala NCI-CTC è stata significativamente più elevata nei pazienti che avevano ricevuto tale irradiazione.
I pazienti con livelli sierici di bilirubina totale al basale pari a 1,0 mg/dl o maggiori hanno inoltre mostrato una probabilità significativamente maggiore di riportare neutropenia di Grado 3 o 4 al primo ciclo rispetto a quei pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.
Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell'emocromo durante il trattamento con irinotecan.
I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre.
La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e conta dei neutrofili ≤ 1.000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via intravenosa.
Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con diarrea grave c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica.
Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell'emocromo.
Compromissione epatica Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.
Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione.
Per i pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3).
Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con irinotecan.
Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente.
I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea), a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).
Questi sintomi possono essere osservati durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si ritengono correlati all'attività anticolinesterasica del precursore di irinotecan e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan.
Bisogna procedere con cautela nei pazienti con asma.
Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l'uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di irinotecan.
Patologie respiratorie La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con irinotecan.
La malattia polmonare interstiziale può essere fatale.
Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l'uso di medicinali pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti delle colonie.
I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione.
In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.
Anziani Nei pazienti anziani a causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, la scelta del dosaggio di irinotecan in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fino alla risoluzione dell'occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).
Funzionalità renale È stato osservato un aumento della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue.
Sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta.
Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di una infezione o a disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea.
Sono stati riportati rari casi di disfunzione renale dovuta a sindrome da lisi tumorale.
Terapia radiante I pazienti che hanno ricevuto una precedente irradiazione della zona pelvica/addominale sono esposti ad un rischio maggiore di mielosoppressione in seguito alla somministrazione di irinotecan.
I medici devono usare cautela nel trattare pazienti che siano stati precedentemente sottoposti ad irradiazione estensiva (per es.
Percentuale di midollo osseo irradiato >25% ed entro 6 settimane prima di iniziare il trattamento con irinotecan).
Per questa popolazione potrebbe essere indicato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Patologie cardiache Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente nei pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache, o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).
Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es.
fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolismo arterioso) in pazienti che presentavano fattori di rischio multipli in aggiunta alla neoplasia sottostante.
Pazienti con ridotta attività dell'UGT1A1 I pazienti che sono metabolizzatori lenti di UGT1A1, come quelli affetti dalla sindrome di Gilbert (ad es.
omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) sono a maggior rischio di neutropenia grave e diarrea a seguito di trattamento con irinotecan.
Questo rischio aumenta con il livello di dosaggio di irinotecan.
Nonostante non sia stata stabilita una riduzione precisa della dose iniziale, è opportuno valutare una dose iniziale ridotta di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti di UGT1A1, in particolare i pazienti a cui vengono somministrate dosi >180 mg/m² o i pazienti fragili.
Occorre inoltre tenere conto delle linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni sulla dose per questa popolazione di pazienti.
Le dosi successive potranno essere aumentate in base alla tolleranza al trattamento del singolo paziente.
La genotipizzazione dell'UGT1A1 può essere utilizzata per individuare i pazienti ad aumentato rischio di neutropenia grave e diarrea.
Tuttavia, l'utilità clinica della genotipizzazione pre-trattamento è incerta, poiché il polimorfismo dell'UGT1A1 non tiene conto della tossicità riscontrata nella terapia con irinotecan (vedereil paragrafo 5.2).
Altri La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es.
ketoconazolo) o induttore (per es.
rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
Contraccezione in donne in età fertile/uomini A causa del potenziale di genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile in età fertile di fare uso di adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e per i 6 mesi successivi all’ultima dose di irinotecan.
A causa del potenziale di genotossicità, consigliare ai pazienti maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento A causa del potenziale di reazioni avverse nei neonati che allattano, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Sorbitolo Questo medicinale contiene sorbitolo (vedere paragrafo 2).
Il sorbitolo è una fonte di fruttosio.
In pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.
I medicinali (contenenti fruttosio) somministrati per via endovenosa possono avere effetti pericolosi per la vita nei soggetti affetti da HFI e non devono essere somministrati in questa popolazione a meno che non vi sia un'assoluta necessità clinica e non siano disponibili alternative.
Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) - Erba di San Giovanni: riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.
In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), e stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.
Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan.
- Vaccini vivi attenuati (ad es.
vaccino contro la febbre gialla): rischio di reazione generalizzata da vaccini, con possibile esito fatale.
L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per i 6 mesi successivi all’interruzione della chemioterapia.
I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4): - Potenti induttori del CYP3A4 e/o del UGT1A1: (per es.
rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide): rischio di esposizione ridotta ad irinotecan, al SN-38 e al glucuronide SN-38 ed effetti farmacodinamici ridotti.
Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A4 porta ad una ridotta esposizione ad irinotecan, al SN-38 e al glucuronide SN-38 ed effetti farmacodinamici ridotti.
Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti hanno portato ad una riduzione dell’AUC di SN-38 e del SN-38G pari o superiore al 50%.
Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, un aumento della glucuronidazione e dell’escrezione biliare può contribuire a ridurre l’esposizione ad irinotecan e ai suoi metaboliti.
Inoltre con la fenitoina: Rischio di peggioramento delle convulsioni derivante dalla riduzione dell’assorbimento nell’apparato digerente della fenitoina ad opera del medicinale citotossico.- Potenti inibitori del CYP3A4: (per es.
ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): uno studio ha mostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una riduzione dell’AUC di APC dell’87% e un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% rispetto alla somministrazione di irinotecan in monoterapia.
- Inibitori del UGT1A1: (per es.
atazanavir, ketoconazolo, regorafenib): rischio di aumento dell’esposizione sistemica al SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.
Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione dei medici se la combinazione non è evitabile.
- Altri inibitori del CYP3A4: (per es.
crizotinib, idelalisib): rischio di aumento della tossicità di irinotecan, a causa della diminuzione del metabolismo di irinotecan ad opera di crizotinib o idelalisib.
Cautela per l’uso - Antagonisti della vitamina K: aumento del rischio di emorragie ed eventi trombotici nelle patologie tumorali.
Se è richiesto l’uso di antagonisti della vitamina K, è necessario un aumento della frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso concomitante da tenere in considerazione - Immunosoppressori: (per es.
ciclosporina, tacrolimus): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.- Bloccanti neuromuscolari: l’interazione tra irinotecan e bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa.
Poiché irinotecan ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio mentre il blocco neuromuscolare di medicinali non depolarizzanti può essere ostacolato.
Altre combinazioni - 5-fluorouracile/acido folinico: la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di combinazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan.
- Bevacizumab: i risultati di uno studio dedicato alle interazioni farmacologiche non ha dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38.
Tuttavia, ciò non preclude un aumento delle tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.
- Cetuximab: non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
- Agenti antineoplastici (inclusa la flucitosina come profarmaco per il 5-fluorouracile): gli eventi avversi di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di eventi avversi simile. Effetti indesiderati
- Studi clinici I dati relativi alle reazioni avverse sono stati raccolti in modo approfondito dagli studi sul carcinoma metastatico del colon-retto; le frequenze vengono presentate più sotto.
Ci si attende che le reazioni avverse per altre indicazioni siano simili a quelle per il carcinoma del colon-retto.
Le più comuni (≥1/10) reazioni avverse dose-limitanti di irinotecan sono diarrea tardiva (che si presenta più di 24 ore dopo la somministrazione) e disturbi ematologici che comprendono neutropenia, anemia e trombocitopenia.
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.
La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 8 sia in monoterapia, sia in terapia in combinazione.
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata molto comunemente.
I sintomi principali riferiti sono stati diarrea precoce e svariati altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi ed aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dall'infusione di irinotecan.
Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).
Monoterapia Le seguenti reazioni avverse, considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan, sono state riportate in 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze vengono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
Descrizione di reazioni avverse selezionate (monoterapia)- diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.Reazioni Avverse Riportate con irinotecan in Monoterapia (350 mg/m² ogni 3 settimane) Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA Classe di frequenza Termine preferito Infezioni e infestazioni Comune Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Molto comune Anemia Comune Trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell'appetito Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Molto comune Dolore addominale Comune Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Infiammazione delle mucose Molto comune Piressia Molto comune Astenia Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina ematica Comune Aumento delle transaminasi (ALT e AST) Comune Aumento della bilirubina ematica Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l'infusione di irinotecan - nausea e vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici - stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti - neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti.
Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1.000 cellule/mm³, compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm³.
Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno - neutropenia febbrile è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell'1,7% dei cicli.
- Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi - anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8 g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl) - trombocitopenia (< 100,000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell'1,8% dei cicli, lo 0,9% dei pazienti e 0,2% dei cicli con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³.
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno - sindrome colinergica acuta: la sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia - astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia.
La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita.
- piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia - esami diagnostici: Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche progressione.
Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.
Terapia di combinazione Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan.
Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
In combinazione con cetuximab, le ulteriori reazioni avverse riportate erano quelle attese con cetuximab (come dermatite acneiforme 88%).
Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan, in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia, comprendono: Molto comune, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comune, reazioni avverse comuni di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia miocardiaca/infarto del miocardio; Reazioni farmacologiche avverse comuni di grado 3 e 4: neutropenia febbrile.
Per le informazioni complete relative alle reazioni avverse di capecitabina, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questo farmaco.
Le reazioni farmacologiche avverse di grado 3 e 4 riferite dai pazienti trattati con capecitabina in associazione ad irinotecan e bevacizumab, oltre a quelle riferite con capecitabina in monoterapia o viste nelle classi di frequenza maggiori rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Reazioni farmacologiche avverse comuni di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia cardiaca/infarto.
Per le informazioni complete relative alle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
L'ipertensione di grado 3 era il principale rischio significativo implicato nell'associazione di bevacizumab al bolo di irinotecan/5- FU/AF.
Inoltre, con questo regime farmacologico, vi è stato un lieve innalzamento nella chemioterapia di eventi avversi di grado 3/4 di diarrea e leucopenia rispetto ai pazienti trattati con solo irinotecan /5-FU/AF in bolo.
Per altre informazioni relative alle reazioni avverse in associazione a bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.
Irinotecan è stato studiato in associazione a 5-FU e AF per il carcinoma metastatico del colon-retto.
I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano eventi avversi molto comuni di NCI grado 3 o 4, possibilmente o probabilmente, correlati alle reazioni avverse nelle patologie del sistema emolinfopoietico, patologie gastrointestinali e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.
secondo i Sistemi ed Organi MedDRA.
Le seguenti reazioni avverse, considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan, sono state riferite da 145 pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/AF con schema posologico ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².
Descrizione di reazioni avverse selezionate (terapia di combinazione) - la diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea.Reazioni avverse riferite con irinotecan in terapia di combinazione (posologia: 180 mg/m² ogni 2 settimane) Classificazione per Sistemi ed Organi secondo MedDRA Classe di frequenza Termine preferito Infezioni e infestazioni Comune Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia Molto comune Neutropenia Molto comune Anemia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell'appetito Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Comune Dolore addominale Comune Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Infiammazione delle mucose Molto comune Astenia Comune Piressia Esami diagnostici Molto comune Innalzamento delle transaminasi (ALT e AST) Molto comune Innalzamento della bilirubina Molto comune Innalzamento della fosfatasi alcalina sierica
Il 3,9% dei cicli valutabili presentava diarrea grave - è stata osservata un'incidenza inferiore di nausea grave e vomito (rispettivamente 2,1% e 2,8% dei pazienti) - la stipsi correlata a irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti - la neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed era grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti.
Il 67,3% dei cicli valutabili presentava una conta dei neutrofili inferiore a 1.000 cellule/mm³, compreso il 2,7% con una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³.
Il recupero completo era solitamente raggiunto entro 7-8 giorni - la neutropenia febbrile è stata riferita nel 3,4% dei pazienti e nell'0,9% dei cicli.
- gli episodi di infezione si sono presentati nel 2% circa dei pazienti (0,5% dei cicli) ed erano associati a neutropenia grave nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), e provocando decesso in 1 caso - l'anemia è stata riferita nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8 g/dl) - la trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli.
Non sono stati osservati casi di trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³) - sindrome colinergica acuta La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 1,4% dei pazienti trattati in combinazione - l'astenia era grave nel 6,2% dei pazienti trattati in combinazione.
La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita - piressia, in assenza di infezione e senza concomitante neutropenia grave, si è presentata nel 6,2% dei pazienti trattati in combinazione - Esami diagnostici Innalzamenti transitori (grado 1 e 2) dei livelli sierici di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina sono stati osservati rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatica progressiva.
Innalzamenti transitori di grado 3 sono stati osservati rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti.
Non sono stati osservati innalzamenti di grado 4 - l'innalzamento di amilasi e/o lipasi è stato riferito molto raramente - sono stati riferiti rari casi di ipokaliemia e iponatriemia, correlati principalmente a diarrea e vomito.
Altri eventi avversi riferiti negli studi clinici con il regime posologico settimanale di irinotecan Negli studi su irinotecan sono stati riferiti i seguenti eventi avversi farmacologici aggiuntivi: dolore, sepsi, patologia ano-rettale, infezione gastrointestinale da candida, ipomagnesemia, eruzione cutanea, segni sulla pelle, disturbi dell’andatura, confusione, cefalea, sincope, arrossamento, bradicardia, infezioni dell'apparato urinario, dolore alla mammella, aumento della Gamma-glutamiltransferasi, stravaso e sindrome da lisi tumorale, patologie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, vasculopatia periferica, disturbi vascolari) ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, ictus ischemico, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (Vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio La frequenza delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio non è nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA Termine preferito Infezioni e infestazioni Colite pseudomembranosa, un caso dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile), sepsi, infezioni fungine*, infezioni virali† Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia periferica con anticorpi anti piastrine Disturbi del sistema immunitario Reazione di ipersensibilità, reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito), ipovolemia Patologie del sistema nervoso Disturbi del linguaggio, di natura generalmente transitoria; l'evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, parestesia, contrazioni muscolari involontarie Patologie cardiache Ipertensione (durante o dopo l'infusione), insufficienza cardiocircolatoria‡ Patologie vascolari Ipotensione‡ Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche La polmonite interstiziale, che si presenta come infiltrati polmonari, non è comune durante la terapia con irinotecan; sono stati riportati effetti precoci come la dispnea (Vedere paragrafo 4.4), dispnea (vedere paragrafo 4.4), singhiozzo Patologie gastrointestinali Occlusione intestinale, ileo: sono stati riferiti anche casi di ileo senza precedente colite, megacolon, emorragia gastrointestinale, colite (in alcuni casi, la colite era complicata da ulcera, sanguinamento, ileo o infezione), tiflite, colite ischemica, colite ulcerosa, sanguinamento gastrointestinale, aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, perforazione intestinale Patologie epatobiliari Steatoepatite, steatosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni cutanee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi Patologie renali e urinarie Compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, generalmente in pazienti divenuti infetti e/o con deplezione del volume circolante a causa di gravi tossicità gastrointestinali, ‡ insufficienza renale‡ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni al sito di infusione Esami diagnostici Innalzamento dell'amilasi sierica, innalzamento della lipasi, ipokaliemia, iponatriemia (principalmente correlata a diarrea e vomito), molto raramente è stato osservato un innalzamento nei livelli sierici delle transaminasi (per es., AST e ALT) in assenza di metastasi epatica progressiva. * Ad es.
polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica.
†Ad es.
herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus.
‡ Sono stati osservati casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne A causa del potenziale di genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).
A causa del potenziale di genotossicità, consigliare ai pazienti maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di irinotecan in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato l'embriotossicità e la teratogenicità di irinotecan.
Pertanto, sulla base dei risultati degli studi sugli animali e sul meccanismo d'azione di irinotecan, irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano chiaramente necessario il trattamento.
Allattamento Negli studi sul ratto, 14C-irinotecan è stato rilevato nel latte materno.
Non è noto se irinotecan venga escreto nel latte materno umano.
Di conseguenza, a causa del potenziale di eventi avversi nel lattante, l'allattamento deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Fertilità Non sono disponibili dati sull'uomo relativi all'effetto di irinotecan sulla fertilità.
Negli studi sugli animali sono stati documentati effetti avversi di irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).
Prima di iniziare l'assunzione di irinotecan, è opportuno consigliare ai pazienti la conservazione dei gameti. Conservazione
- Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.