INREBIC 120CPS 100MG FL

BRISTOL M.SQUIBB PHARMA EEIG

6.814,40 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: FEDRATINIB
  • ATC: L01EJ02
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 04/05/2022

Inrebic è indicato per il trattamento della splenomegalia correlata alla malattia o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale che sono naïve agli inibitori della chinasi Janus-associata (JAK) o che sono stati trattati con ruxolitinib.
Ogni capsula rigida contiene fedratinib dicloridrato monoidrato equivalente a 100 mg di fedratinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Il trattamento con Inrebic deve essere avviato e monitorato sotto la supervisione di medici con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali.
Posologia I pazienti in terapia con ruxolitinib, prima di iniziare il trattamento con Inrebic, devono ridurre e interrompere il trattamento con ruxolitinib in base alle informazioni per la prescrizione di ruxolitinib.
Il test al basale dei livelli di tiamina (vitamina B1), l’emocromo completo, il pannello epatico, l’amilasi/lipasi, l’azotemia (BUN) e la creatinina devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con Inrebic, periodicamente durante il trattamento e se clinicamente indicato.
Il trattamento con Inrebic non deve essere iniziato nei pazienti con carenza di tiamina, fino a quando i livelli di tiamina non saranno stati corretti (vedere paragrafo 4.4).
L’inizio del trattamento con Inrebic non è raccomandato nei pazienti con una conta piastrinica al basale inferiore a 50 x 109/L e un’ANC < 1,0 x109/L.
Si raccomanda di usare la profilassi con antiemetici secondo la prassi locale per le prime 8 settimane di trattamento e continuarla successivamente laddove indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di Inrebic con un pasto ad alto contenuto di grassi può ridurre l’incidenza di nausea e vomito.
La dose raccomandata di Inrebic è 400 mg una volta al giorno.
Il trattamento può essere continuato fintantoché i pazienti ne traggono un beneficio clinico.
In caso di tossicità ematologiche e non ematologiche (Tabella 1) devono essere prese in considerazione modifiche della dose.
Inrebic deve essere interrotto nei pazienti che non sono in grado di tollerare una dose di 200 mg al giorno.
Se si salta una dose, la successiva dose prevista deve essere assunta il giorno seguente.
Evitare l’assunzione di capsule aggiuntive per compensare la dose dimenticata.
Modifiche della dose Le modifiche della dose per tossicità ematologiche, tossicità non ematologiche e gestione dell’encefalopatia di Wernicke (EW) sono indicate nella Tabella 1.
Gestione della dose per i livelli di tiamina Prima di iniziare il trattamento e durante lo stesso, i livelli di tiamina devono essere reintegrati se sono bassi.
Durante il trattamento, i livelli di tiamina devono essere valutati periodicamente (ad es.
mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi) e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose in caso di uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 Qualora non sia possibile evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4, la dose di Inrebic deve essere ridotta a 200 mg.
I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es.
almeno una volta a settimana) per la sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante con un forte inibitore del CYP3A4 venga interrotta, la dose di Inrebic deve essere aumentata a 300 mg una volta al giorno durante le prime due settimane dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP3A4 e, successivamente, 400 mg una volta al giorno se tollerata.
Ulteriori modifiche della dose devono essere apportate secondo necessità, sulla base del monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia correlate a Inrebic.
Nuovo incremento della dose Se la reazione avversa dovuta a Inrebic, che ha comportato una riduzione della dose, risulta controllata con una gestione efficace e la tossicità si risolve per almeno 28 giorni, il livello di dose può essere incrementato nuovamente a un grado superiore ogni mese fino a ritornare a quello iniziale.
Un nuovo incremento della dose non è raccomandato se la riduzione della dose era dovuta a tossicità non ematologiche di grado 4, a un aumento di grado ≥3 dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) o di bilirubina totale oppure alla ricomparsa di una tossicità ematologica di grado 4.
Tabella 1: Riduzioni della dose per tossicità ematologiche, non ematologiche emergenti dal trattamento e gestione dell’encefalopatia di Wernicke
Tossicità ematologica Riduzione della dose
Trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento attivo (conta piastrinica <50 x 109/L) o trombocitopenia di grado 4 (conta piastrinica <25 x 109/L) Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado ≤2 (conta piastrinica <75 x 109/L) o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Neutropenia di grado 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] <0,5 x 109/L) Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado ≤2 (ANC <1,5 x 109/L) o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
L’eventuale utilizzo di fattori di crescita granulocitari è a discrezione del medico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anemia di grado ≥3, indicato il ricorso alla trasfusione (livello di emoglobina <8,0 g/dL) Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado ≤2 (livello di emoglobina <10,0 g/dL) o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Recidiva di una tossicità ematologica di grado 4 Interrompere Inrebic a discrezione del medico.
Nausea, vomito o diarrea di grado ≥3 che non risponde a misure di supporto entro 48 ore Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado ≤1 o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Aumento di grado ≥3 dei livelli di ALT/AST (da >5,0 a 20,0 x limite superiore della norma [LSN]) o bilirubina (da >3,0 a 10,0 x ULN) LSN]) o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Monitorare i livelli di ALT, AST e bilirubina (totale e diretta) ogni 2 settimane per almeno 3 mesi dopo la riduzione della dose.
In caso di recidiva di un aumento di grado ≥3, interrompere il trattamento con Inrebic.
Aumento di grado ≥3 dei livelli di amilasi/lipasi (da >2,0 a 5,0 x LSN) Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado 1 (da >LSN a 1,5 x LSN) o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Monitorare i livelli di amilasi/lipasi ogni 2 settimane per almeno 3 mesi dopo la riduzione della dose.
In caso di recidiva di un aumento di grado ≥3, interrompere il trattamento con Inrebic.
Altre tossicità non ematologiche di grado ≥3 Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado ≤1 o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Gestione dei livelli di tiamina e dell’encefalopatia di Wernicke Riduzione della dose
Per livelli di tiamina al di sotto dell’intervallo normale (74-222 nmol/L)* ma ≥30 nmol/L senza segni o sintomi di EW Sospendere il trattamento con Inrebic.
Somministrare una dose giornaliera di tiamina da 100 mg per via orale fino a quando livelli di tiamina non saranno rientrati nell’intervallo normale.* Valutare la possibilità di riprendere il trattamento con Inrebic quando i livelli di tiamina rientrano nell’intervallo normale.*
Per livelli di tiamina <30 nmol/L senza segni o sintomi di EW Sospendere il trattamento con Inrebic.
Avviare il trattamento con tiamina per via parenterale a dosaggi terapeutici fino a quando i livelli di tiamina non saranno rientrati nell’intervallo normale.* Valutare la possibilità di riprendere il trattamento con Inrebic quando i livelli di tiamina rientrano nell’intervallo normale.*
Per segni o sintomi di EW indipendentemente dai livelli di tiamina Sospendere il trattamento con Inrebic e somministrare immediatamente tiamina per via parenterale a dosaggi terapeutici.
Anemia di grado ≥3, indicato il ricorso alla trasfusione (livello di emoglobina <8,0 g/dL) Sospendere la somministrazione di Inrebic fino a risoluzione al grado ≤2 (livello di emoglobina <10,0 g/dL) o al basale.
Riprendere la somministrazione a una dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
Recidiva di una tossicità ematologica di grado 4 Interrompere Inrebic a discrezione del medico.
* L’intervallo normale per i livelli di tiamina può differire in base ai metodi utilizzati in laboratorio.
Popolazioni speciali Insufficienza renale Per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CLcr] da 15 mL/min a 29 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault [C-G]), la dose deve essere ridotta a 200 mg.
Per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (CLcr da 30 mL/min a 89 mL/min secondo C-G) non è raccomandata la modifica della dose iniziale.
A causa del potenziale aumento dell’esposizione, i pazienti con insufficienza renale moderata preesistente potrebbero avere bisogno di un monitoraggio di sicurezza almeno una volta a settimana e, se necessario, di modifiche della dose in base alle reazioni avverse.
Insufficienza epatica La farmacocinetica di Inrebic non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave.
L’uso di Inrebic nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh o bilirubina totale >3 volte LSN e qualsiasi aumento dei livelli di AST) deve essere evitato.
Per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale.
Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (di età >65 anni).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Inrebic nei bambini e negli adolescenti di età fino a 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Inrebic è per uso orale.
Le capsule non devono essere aperte, frantumate o masticate.
Devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, e possono essere assunte con o senza cibo.
La somministrazione con un pasto ricco di grassi può ridurre l’incidenza di nausea e vomito, pertanto, si raccomanda l’assunzione con cibo.

Avvertenze e precauzioni

Encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke Tra i pazienti che assumevano Inrebic sono stati riportati casi severi e fatali di encefalopatia, compresa quella di Wernicke.
L’encefalopatia di Wernicke è un’emergenza neurologica causata dalla carenza di tiamina (vitamina B1).
I segni e sintomi dell’encefalopatia di Wernicke possono includere atassia, alterazioni dello stato mentale e oftalmoplegia (ad es.
nistagmo, diplopia).
Qualsiasi alterazione dello stato mentale, confusione o compromissione della memoria dovrebbe suscitare preoccupazione per una possibile encefalopatia, compresa quella di Wernicke, e indurre una valutazione completa che preveda un esame neurologico, la misurazione dei livelli di tiamina ed esami di diagnostica per immagini (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
I livelli di tiamina e lo stato nutrizionale dei pazienti devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con Inrebic, periodicamente durante il trattamento (ad es.
mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi) e laddove clinicamente indicato.
Il trattamento con Inrebic non deve essere iniziato nei pazienti con carenza di tiamina.
Prima di iniziare il trattamento e durante lo stesso, i livelli di tiamina devono essere reintegrati se sono bassi.
In caso di sospetta encefalopatia, il trattamento con Inrebic deve essere interrotto immediatamente e si deve iniziare il trattamento con tiamina per via parenterale, valutando al tempo stesso tutte le possibili cause.
I pazienti devono essere monitorati fino a quando i sintomi non siano risolti o siano migliorati e i livelli di tiamina siano rientrati nella norma (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Anemia, trombocitopenia e neutropenia Il trattamento con Inrebic può causare anemia, trombocitopenia e neutropenia.
L’emocromo completo deve essere acquisito al basale, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Inrebic non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica al basale <50 x 109/L e un’ANC < 1,0 x 109/L.
Anemia L’anemia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento.
I pazienti con un livello di emoglobina inferiore a 10,0 g/dL all’inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare anemia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es.
una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento del livello di emoglobina).
I pazienti che sviluppano anemia potrebbero dover ricorrere a trasfusioni di sangue.
Prendere in considerazione una riduzione della dose per i pazienti che sviluppano anemia, in particolare per quelli che diventano dipendenti da trasfusioni di eritrociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Trombocitopenia La trombocitopenia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento.
I pazienti con bassa conta piastrinica (<100 x 109/L) all’inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es.
una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento della conta piastrinica) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene gestita con trattamenti di supporto come interruzioni della dose, riduzioni della dose e/o trasfusioni di piastrine se necessario.
I pazienti devono essere informati circa il maggior rischio di sanguinamento associato alla trombocitopenia.
Neutropenia La neutropenia è risultata generalmente reversibile ed è stata gestita sospendendo temporaneamente il trattamento con Inrebic (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Eventi gastrointestinali Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse che si manifestano nei pazienti trattati con Inrebic.
La maggior parte delle reazioni avverse è di grado 1 o 2 e di solito si manifestano entro le prime 2 settimane di trattamento.
Considerare la possibilità di somministrare un’adeguata terapia profilattica con antiemetici (ad es.
antagonisti del recettore 5-HT3) durante il trattamento con Inrebic.
Trattare immediatamente la diarrea con medicinali antidiarroici non appena compaiono i primi sintomi.
Per i casi di nausea, vomito e diarrea di grado ≥3 che non rispondono alle misure di supporto entro 48 ore, la somministrazione di Inrebic deve essere interrotta fino a risoluzione al grado ≤1/al basale.
La somministrazione deve essere riavviata alla dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata.
I livelli di tiamina devono essere monitorati e reintegrati ove necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Epatotossicità Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti dei livelli di ALT e AST ed è stato segnalato un caso di insufficienza epatica.
I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio della funzione epatica al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato.
Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione.
Gli aumenti dei livelli di ALT e AST sono risultati generalmente reversibili con modifiche della dose o l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Livelli elevati di amilasi/lipasi Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di amilasi e/o lipasi ed è stato segnalato un caso di pancreatite.
I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di amilasi e lipasi al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato.
Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione.
Per aumenti di grado ≥3 dei livelli di amilasi e/o lipasi, si raccomandano modifiche della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Aumento della creatinina Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di creatinina (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di creatinina al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato.
In caso di compromissione renale grave (CLcr da 15 mL/min a 29 mL/min secondo C-G), sono raccomandate modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).
Interazioni La somministrazione concomitante di Inrebic con forti inibitori del CYP3A4 aumenta l’esposizione a Inrebic.
La maggiore esposizione a Inrebic può aumentare il rischio di reazioni avverse.
Al posto di forti inibitori del CYP3A4, valutare la somministrazione di terapie alternative che non inibiscono l’attività del CYP3A4 in maniera significativa.
Qualora gli inibitori forti del CYP3A4 non possano essere sostituiti, la dose di Inrebic deve essere ridotta quando somministrato con forti inibitori del CYP3A4 (ad es.
ketoconazolo, ritonavir).
I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es.almeno una volta a settimana) per la sicurezza.
La somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4 può richiedere un attento monitoraggio della sicurezza e, se necessario, modifiche della dose in base alle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Agenti che inibiscono contemporaneamente il CYP3A4 e il CYP2C19 (ad es.
fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono aumentare l’esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).
Agenti che sono induttori forti o moderati del CYP3A4 (ad es.
fenitoina, rifampicina, efavirenz) possono ridurre l’esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).
Se Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con un substrato del CYP3A4 (ad es.
midazolam, simvastatina), del CYP2C19 (ad es.
omeprazolo, S-mefenitoina) o del CYP2D6 (ad es.
metoprololo, destrometorfano), le modifiche della dose dei medicinali somministrati in concomitanza devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafo 4.5).
Se Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con agenti che sono escreti per via renale tramite trasportatori di cationi organici (OCT)2 e proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1/2-K (es.
metformina), si deve usare cautela e le modifiche alla dose si devono apportare secondo necessità (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di fattori di crescita emopoietici con Inrebic non è stato studiato.
La sicurezza e l’efficacia di queste somministrazioni concomitanti non sono note (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).
Popolazioni speciali Anziani L’esperienza nel gruppo di età pari o superiore a 75 anni è limitata.
Negli studi clinici, il 13,8% (28/203) dei pazienti trattati con Inrebic aveva un’età ≥75 anni e le reazioni avverse gravi e le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificate con maggiore frequenza.
Eccipienti Inrebic capsule contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni

Effetto di altri medicinali su fedratinib Fedratinib è metabolizzato da vari CYP in vitro, con il contributo predominante proveniente dal CYP3A4 e un contributo minore dal CYP2C19 e dalle monoossigenasi contenenti flavina (FMO).
Inibitori forti e moderati del CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4: 200 mg due volte al giorno) con una singola dose di fedratinib (300 mg) ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo di fedratinib, dal tempo zero all’infinito (AUCinf), di circa 3 volte (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base di simulazioni farmacocinetiche su base fisiologica (PBPK), si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4, eritromicina (500 mg tre volte al giorno) o diltiazem (120 mg due volte al giorno), con fedratinib 400 mg una volta al giorno, aumenti l’AUC di fedratinib allo stato stazionario rispettivamente di1,2 e 1,1 volte.
Non si possono escludere reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4.
Inibizione simultanea del CYP3A4 e del CYP2C19 L’effetto della somministrazione concomitante di un inibitore duplice o della combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 sulla farmacocinetica di fedratinib non è stato studiato.
Le simulazioni di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) suggeriscono che la somministrazione concomitante di un duplice inibitore del CYP3A4 e del CYP2C19 con una singola dose di fedratinib possa aumentare l’AUCinf di fedratinib di circa 4 volte e la situazione può cambiare con la somministrazione di dosi multiple di fedratinib a causa della complessa interazione reciproca tra autoinibizione e autoinduzione degli enzimi CYP.
Agenti che inibiscono contemporaneamente il CYP3A4 e il CYP2C19 (ad es.
fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono aumentare l’esposizione di fedratinib e devono essere evitati nei pazienti che ricevono fedratinib.
Induttori forti e moderati del CYP3A4 La somministrazione concomitante di rifampicina (induttore forte del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) o efavirenz (induttore moderato del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) con una singola dose di fedratinib (500 mg) ha ridotto l’AUCinf di fedratinib di circa l’80% o il 50%, rispettivamente.
Inibitori della pompa protonica La somministrazione concomitante di pantoprazolo (inibitore della pompa protonica: 40 mg al giorno) con una singola dose di fedratinib (500 mg) ha determinato un aumento dell’AUCinf di fedratinib in misura clinicamente non significativa (di 1,15 volte).
Pertanto, un aumento del pH gastrico non si prevede possa avere un impatto clinicamente significativo sull’esposizione a fedratinib e non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di fedratinib con agenti che aumentano il pH gastrico.
Effetto di fedratinib su altri medicinali Effetti sugli enzimi: substrati del CYP3A4, del CYP2C19 o del CYP2D6 La somministrazione concomitante di fedratinib con il substrato del CYP3A4, midazolam (2 mg), il substrato del CYP2C19, omeprazolo (20 mg) e il substrato del CYP2D6, metoprololo (100 mg) aumenta l’AUCinf di midazolam, omeprazolo e metoprololo di 3,8, 2,8, 1,8 volte e le concentrazioni al picco (Cmax) di 1,8, 1,1 e 1,6 volte, rispettivamente.
Pertanto, eventuali modifiche della dose di medicinali che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19 o del CYP2D6 devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia.
Effetti sui trasportatori Negli studi in vitro, fedratinib inibisce la glicoproteina P (P-gp), la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), MATE1 e MATE2-K, i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 e OCT2.
La somministrazione concomitante di una singola dose di fedratinib (600 mg) con una singola dose di digossina (substrato di P-gp: 0,25 mg), rosuvastatina (substrato di OATP1B1/1B3 e BCRP: 10 mg), e metformina (substrato di OCT2 e MATE1/2-K: 1000 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’ AUCinf di digossina, rosuvastatina, e metformina.
La clearance renale della metformina è diminuita del 36% in presenza di fedratinib.
L’effetto farmacodinamico ipoglicemizzante della metformina in presenza di fedratinib appare ridotto, con l’ AUC0-3h del glucosio superiore del 17%.
Si deve usare cautela e si devono apportare modifiche alla dose secondo necessità per gli agenti che sono escreti per via renale tramite OCT2 e MATE1/2-K.
Fattori di crescita emopoietici L’uso concomitante di fattori di crescita emopoietici e fedratinib non è stato studiato.
Non è noto se l’inibizione di JAK ad opera di fedratinib riduca l’efficacia dei fattori di crescita emopoietici o se i fattori di crescita emopoietici influenzino l’efficacia di fedratinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le informazioni sulla sicurezza complessiva di Inrebic sono state valutate in 608 pazienti che hanno ricevuto dosi continue di Inrebic in studi clinici di fase 1, 2 e 3.
Mielofibrosi primaria o secondaria (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) In studi clinici condotti su pazienti affetti da mielofibrosi primaria (MF), mielofibrosi post-policitemia vera (MF post-PV) o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (MF post-TE), trattati con Inrebic 400 mg (N = 203), compresi i pazienti precedentemente esposti a ruxolitinib (N = 97; JAKARTA2), l’esposizione mediana è stata di 35,6 settimane (intervallo: da 0,7 a 114,6 settimane) e il numero mediano di cicli (1 ciclo = 28 giorni) avviati era di 9 cicli.
Il sessantatre percento (63%)dei 203 pazienti è stato esposto per ≥6 mesi e il 38% è stato esposto per ≥12 mesi.
Tra i 203 pazienti con MF trattati con una dose di Inrebic da 400 mg negli studi clinici, le reazioni avverse non ematologiche più frequenti sono state diarrea (67,5%), nausea (61,6%) e vomito (44,8%).
Le reazioni avverse ematologiche più frequenti sono state anemia (99,0%) e trombocitopenia (68,5%) in base ai valori di laboratorio (Tabella 2).
Le reazioni avverse gravi più frequenti nei pazienti affetti da MF trattati con 400 mg sono state anemia (2,5% in base agli eventi avversi riportati e non ai valori di laboratorio) e diarrea (1,5%).
L’interruzione permanente dovuta ad un evento avverso a prescindere dalla causa si è verificata nel 24% dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse emerse negli studi clinici per l’intera durata del trattamento (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.
All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono ordinate per frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Tutte le reazioni avverse per classificazione per sistemi e organi e termine preferito
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi di frequenza
Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie urinarie Molto comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemiaa Molto comune
Trombocitopeniaa Molto comune
Neutropeniaa Molto comune
Sanguinamentob Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento della lipasia Molto comune
Aumento dell’amilasia Molto comune
Patologie del sistema nervoso Mal di testa Molto comune
Encefalopatia di Wernicke Comune
Capogiro Comune
Patologie vascolari Ipertensione Comune
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune
Vomito Molto comune
Nausea Molto comune
Stipsi Molto comune
Dispepsia Comune
Patologie epatobiliari Aumento dell’alanina aminotransferasia Molto comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasia Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore osseo Comune
Spasmi muscolari Molto comune
Dolore agli arti Comune
Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli di creatinina nel sanguea Molto comune
Disuria Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza/ Astenia Molto comune
Esami diagnostici Aumento di peso Comune
MedDRA = Dizionario medico delle attività regolatorie SMQ = quesito MedDRA standardizzato (un raggruppamento di vari termini preferiti MedDRA per acquisire un concetto medico).
a La frequenza si basa sul valore di laboratorio.
b Sanguinamento include qualsiasi tipologia associata a trombocitopenia che richiede un intervento clinico.
Il sanguinamento viene valutato utilizzando i termini di emorragia dell’SMQ MedDRA (ambito ampio).
Descrizione di reazioni avverse selezionate Encefalopatia, compresa quella di Wernicke Casi gravi di encefalopatia, compreso 1 caso confermato di encefalopatia di Wernicke, sono stati segnalati nell’1,3% (8/608) dei pazienti trattati con Inrebic nell’ambito di studi clinici; 7 pazienti stavano assumendo Inrebic a una dose di 500 mg al giorno prima della comparsa delle evidenze neurologiche e presentavano fattori predisponenti come malnutrizione, eventi avversi gastrointestinali e altri fattori di rischio che potrebbero portare a una carenza di tiamina.
In un paziente trattato con Inrebic a una dose di 400 mg è stata riscontrata encefalopatia epatica.
La maggior parte degli eventi si è risolta con qualche sintomo neurologico residuo, tra cui perdita di memoria, disturbo cognitivo e capogiro, fatta eccezione per un caso fatale (1/608; 0,16%).
Si trattava di un paziente con carcinoma della testa e del collo, metastasi cerebrali, difficoltà a mangiare e perdita di peso che aveva ricevuto fedratinib 500 mg in uno studio per un’altra indicazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione, e il paragrafo 4.9).
Tossicità gastrointestinale Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse manifestate dai pazienti trattati con Inrebic.
Tra i pazienti affetti da MF trattati con 400 mg di Inrebic, la diarrea si è verificata nel 68% dei pazienti, la nausea nel 62% dei pazienti e il vomito nel 45% dei pazienti.
Casi di diarrea, nausea e vomito di grado 3 si sono verificati nel 5%, 0,5% e 2% dei pazienti, rispettivamente.
Il tempo mediano alla comparsa di nausea, vomito e diarrea di qualsiasi grado è stato di 2 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 settimane dall’inizio del trattamento.
Interruzioni e riduzioni della dose dovute a tossicità gastrointestinali sono state segnalate nell’11% e nel 9% dei pazienti, rispettivamente.
L’interruzione permanente di Inrebic 400 mg a causa di tossicità gastrointestinali si è verificata nel 4% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).
Anemia Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 52% dei pazienti ha sviluppato anemia di grado 3.
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di anemia di grado 3 è stato di circa 60 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 4 mesi dall’inizio del trattamento.
Trasfusioni di eritrociti sono state somministrate al 58% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg e l’interruzione permanente di Inrebic 400 mg dovuta all’anemia si è verificata nell’1,5% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).
Trombocitopenia Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 14% e il 9% dei pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3 e grado 4, rispettivamente.
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di trombocitopenia di grado 3 o 4 è stato di circa 70 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 7 mesi dall’inizio del trattamento.
Trasfusioni di piastrine sono state somministrate al 9% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg.
Casi di sanguinamento (associato a trombocitopenia) che hanno reso necessario un intervento clinico si sono verificati nell’11% dei pazienti.
L’interruzione permanente del trattamento a causa di trombocitopenia si è verificata nel 3% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).
Neutropenia Casi di neutropenia di grado 4 si sono verificati nel 3,5% dei pazienti e l’interruzione della dose dovuta alla neutropenia è stata riportata nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).
Epatotossicità Aumenti nei livelli di ALT e AST (tutti i gradi) si sono verificati rispettivamente nel 52% e 59% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg, mentre con casi di grado 3 o 4 rispettivamente nel 3% e 2%,.
Il tempo mediano alla comparsa dell’episodio di aumento delle transaminasi di qualsiasi grado è stato di circa 1 mese, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).
Livelli elevati di amilasi/lipasi Casi di aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi (tutti i gradi) si sono verificati nel 24% e 40%, rispettivamente, dei pazienti affetti da MF trattati con Inrebic.
La maggior parte di questi eventi è stato di grado 1 o 2, con casi di grado 3/4, rispettivamente, nel 2,5% e 12% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Il tempo mediano all’insorgenza dell’episodio di aumento dei livelli di amilasi o lipasi di qualsiasi grado è stato di 16 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento.
L’interruzione permanente del trattamento a causa dell’aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi si è verificata nell’1,0% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).
Aumento della creatinina Aumenti della creatinina (tutti i gradi) si sono verificati nel 74% dei pazienti affetti da MF trattati con Inrebic 400 mg.
Questi aumenti sono stati eventi generalmente asintomatici di grado 1 o 2, con aumenti di grado 3 osservati nel 3% dei pazienti.
Il tempo mediano all’insorgenza dell’episodio di aumento dei livelli di creatinina di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento.
Interruzioni e riduzioni della dose dovute all’aumento dei livelli di creatinina sono state segnalate nell’1% e nello 0,5% dei pazienti, rispettivamente.
L’interruzione permanente del trattamento a causa dell’aumento dei livelli di creatinina si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di evitare una gravidanza durante la terapia con Inrebic e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
Gravidanza I dati relativi all’uso di Inrebic in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3); l’esposizione in questi studi era inferiore rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata.
In base al suo meccanismo d’azione, Inrebic può causare danno fetale.
Inrebic appartiene a una classe di farmaci, inibitori di JAK, che in femmine di ratto e coniglio gravide si sono rivelati in grado di causare mortalità embrio-fetale e teratogenicità ad esposizioni clinicamente rilevanti.
Inrebic è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose.
Se Inrebic è usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se fedratinib/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose di Inrebic.
Fertilità Non esistono dati relativi all’effetto di fedratinib sulla fertilità nell’uomo.
Non esistono dati relativi agli effetti sulla fertilità negli animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di temperatura per la conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.