IMBRUVICA 90CPS 140MG FL
9.035,44 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: IBRUTINIB
Data ultimo aggiornamento: 07/09/2018
IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (mantle cell lymphoma, MCL) recidivato o refrattario. IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con rituximab oppure obinutuzumab o venetoclax è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1). IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA in associazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.
Ogni capsula rigida contiene 140 mg di ibrutinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA. Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Posologia MCL La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno.
CLL e WM La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno (per i dettagli sui regimi di associazione vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con IMBRUVICA deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.
In assoziazione con venetoclax per il trattamento della CLL, IMBRUVICA deve essere somministrato come monoterapia per 3 cicli (1 ciclo è pari a 28 giorni), seguiti da 12 cicli di IMBRUVICA più venetoclax.
Per le informazioni complete sulla posologia di venetoclax vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di venetoclax.
Nel somministrare IMBRUVICA in associazione con la terapia anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima della terapia anti-CD20 se somministrati lo stesso giorno.
Aggiustamento della dose Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (due capsule) quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4.
La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4.
La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di insufficienza cardiaca di grado 2, di aritmie cardiache di grado 3, di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4.
Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), riprendere la terapia con IMBRUVICA alla dose raccomandata indicata nelle tabelle sottostanti.
Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi non cardiaci sono descritte di seguito:
† Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), o sui criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) per le tossicità ematologiche in CLL/SLL.Eventi† Comparsa della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 Neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre Tossicità ematologiche di grado 4 Prima* riprendere con 560 mg al giorno riprendere con 420 mg al giorno Seconda riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno Terza riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno Quarta interrompere IMBRUVICA interrompere IMBRUVICA
* Quando il trattamento viene ripreso, usare la stessa dose o la dose minore in base alla valutazione del rischiobeneficio.
Se la tossicità è ricorrente, ridurre la dose giornaliera di 140 mg.
Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi di insufficienza cardiaca o le aritmie cardiache sono descritte di seguito:
† Valutare il rischio- beneficio prima di riprendere il trattamento.Eventi Compars a della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione Insufficienza cardiaca di grado 2 Prima riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno Seconda riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno Terza interrompere Imbruvica Aritmie cardiache di grado 3 Prima riprendere con 420 mg al giorno† riprendere con 280 mg al giorno† Seconda interrompere Imbruvica Insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 Aritmie cardiache di grado 4 Prima interrompere Imbruvica
Dose saltata Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente.
Il paziente non deve assumere capsule supplementari per compensare la dose saltata.
Popolazioni speciali Anziani Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni).
Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale.
Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min).
Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente.
La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità.
Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato.
In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno (due capsule).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno (una capsula).
Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità.
La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata.
Severa cardiopatia I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA.
Popolazione pediatrica L’uso di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non è raccomandato, in quanto l’efficacia non è stata stabilita.
I dati al momento disponibili per i pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora.
Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere aperte, spezzate o masticate.
IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze e precauzioni
- Eventi di sanguinamento Sono stati riportati eventi di sanguinamento in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia.
Questi includono eventi di sanguinamento minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi di sanguinamento maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria.
Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA.
L'uso di anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica (agenti antipiastrinici) in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di sanguinamento maggiore.
Un rischio più elevato di sanguinamento maggiore è stato osservato con gli agenti anticoagulanti rispetto agli agenti antipiastrinici.
Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante quando co-somministrata con IMBRUVICA.
Monitorare per segni e sintomi di sanguinamento.
Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati.
IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.
Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso.
I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.
Leucostasi Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA.
Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400 000/mcl) può conferire un aumento del rischio.
Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA.
I pazienti devono essere attentamente monitorati.
Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato.
Rottura splenica Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA.
È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es.
esame obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente.
I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla omolaterale devono essere valutati ed una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione.
Infezioni Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA.
Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso.
Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia.
I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva.
Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche.
Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all’uso di ibrutinib.
I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali.
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), inclusi casi mortali, in seguito all’uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante.
I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi.
Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa.
In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (cerebrospinal fluid, CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute.
Eventi epatici Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono manifestati casi di epatotossicità, riattivazione dell’epatite B e casi di epatite E, che potrebbe essere cronica.
Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si è manifestata insufficienza epatica, inclusi eventi fatali.
È necessario valutare la funzionalità epatica e lo stato di epatite virale prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA.
I pazienti devono essere periodicamente monitorati per la presenza di cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica durante il trattamento.
In base alle indicazioni cliniche, devono essere eseguiti test sierologici e di carica virale per l’epatite infettiva, secondo le linee guida cliniche locali.
Per i pazienti con diagnosi di eventi epatici, considerare il consulto con un esperto epatologo per la gestione.
Citopenie Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA.
Controllare l’emocromo completo mensilmente.
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD) Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA.
Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD.
Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD.
Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose.
Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono verificate aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca gravi e fatali.
I pazienti di età avanzata, con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status ≥ 2 o con comorbidità cardiache, possono presentare un rischio maggiore di eventi, inclusi eventi cardiaci fatali improvvisi.
Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale, tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, soprattutto in pazienti con infezioni acute o fattori di rischio cardiaci tra cui ipertensione, diabete mellito e anamnesi di aritmia cardiaca.
Prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA, deve essere effettuata un’appropriata valutazione clinica dell’anamnesi e della funzione cardiaca.
I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per valutare i segni di deterioramento clinico della funzione cardiaca e gestirli clinicamente.
Considerare ulteriori valutazioni (es.
ECG, ecocardiogramma) come indicato per i pazienti con problemi cardiovascolari.
Per i pazienti che presentano importanti fattori di rischio per eventi cardiaci, valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di avviare il trattamento con IMBRUVICA; si può valutare un trattamento alternativo.
Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un’accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia.
Nei pazienti con pre-esistente fibrillazione atriale che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA.
Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica.
Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti.
I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA.
In alcuni di questi casi, l’insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA.
Accidenti cerebrovascolari Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, inclusi decessi, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione.
Tra i casi per i quali è stato riportato il periodo di latenza, dall’inizio del trattamento con IMBRUVICA all’insorgenza di patologie vascolari di tipo ischemico a carico del sistema nervoso centrale sono trascorsi nella maggior parte dei casi diversi mesi (più di 1 mese nel 78% dei casi e più di 6 mesi nel 44% dei casi), il che evidenzia la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedere paragrafo 4.4 Aritmia cardiaca e ipertensione e paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) durante la terapia con IMBRUVICA.
I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento.
È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
Tumore della pelle non melanoma I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3.
Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle nonmelanoma.
Ipertensione Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8).
Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, se ritenuto appropriato.
Linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali).
L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema.
L’HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie.
I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH.
I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente ed una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione.
Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità.
Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia.
Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA di inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali.
Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA.
Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti Ciascuna capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4).
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib L’uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati.
Inibitori forti di CYP3A4 La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente.
Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte.
Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte.
Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es.
ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati.
Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) per la durata di utilizzo dell’inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno).
Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inibitori moderati di CYP3A4 Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte.
Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es.
fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg (due capsule) per la durata di utilizzo dell’inibitore.
Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inibitori deboli di CYP3A4 Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib non più di 2 volte.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli.
Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario.
L’assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente.
Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib.
La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente.
Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es.
carbamazepina, rifampicina, fenitoina).
Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia può essere ridotta.
Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4.
Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia.
La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato.
Una Cmax inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2).
Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es.
inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal.
Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro.
Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica.
Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA.
Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina.
Negli studi di ibrutinib (420 mg) in associazione con venetoclax (400 mg) in pazienti con CLL è stato osservato un aumento dell’esposizione a venetoclax (circa 1,8 volte in base all’AUC) rispetto ai dati di venetoclax in monoterapia.
In uno studio di interazione tra medicinali, nei pazienti con tumori delle cellule-B, una singola dose di 560 mg di ibrutinib non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull’esposizione del midazolam substrato del CYP3A4.
Nello stesso studio, 2 settimane di trattamento con ibrutinib a 560 mg al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulle farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam substrato del CYP3A4 e del bupropione substrato del CYP2B6. Effetti indesiderati
- Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, emorragia (ad es.
lividura), eruzione cutanea, nausea, trombocitopenia, artralgia e infezione delle vie respiratorie superiori.
Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, ipertensione ed infezione polmonare.
Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA in quattro studi clinici di fase 2 e otto studi randomizzati di fase 3 e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.
Negli studi clinici, i pazienti trattati per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno, mentre i pazienti trattati per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno.
Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino a progressione della malattia o fino a quando il trattamento non era più tollerato, ad eccezione degli studi di IMBRUVICA in associazione con venetoclax, nei quali i pazienti hanno ricevuto un trattamento di durata fissa (Studi CLL3011 e PCYC-1142-CA).
La durata mediana del trattamento con IMBRUVICA nell’insieme dei dati aggregati raccolti è stata di 14,7 mesi.
La durata mediana del trattamento per CLL/SLL è stata di 14,7 mesi (fino a 52 mesi), di 11,7 mesi (fino a 28 mesi) per MCL, di 21,6 mesi (fino a 37 mesi) per WM.
Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1.
Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza postmarketing nei pazienti con tumori delle cellule-B†
† Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino.Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i gradi (%) Grado ≥ 3 (%) Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione polmonare *# 12 7 Infezione delle vie respiratorie superiori 21 1 Infezione della pelle* 15 2 Comune Sepsi*# 3 3 Infezione del tratto urinario 9 1 Sinusite* 9 1 Non comune Infezioni criptococciche* < 1 0 Infezioni pneumocistiche*# < 1 < 1 Infezioni da Aspergillus* < 1 < 1 Riattivazione Epatite B@ # < 1 < 1 Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Cancro della cute non-melanoma* 5 1 Carcinoma basocellulare 3 < 1 Carcinoma a cellule squamose 1 < 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia* 39 31 Trombocitopenia* 29 8 Linfocitosi* 15 11 Comune Neutropenia febbrile 4 4 Leucocitosi 4 4 Raro Sindrome da leucostasi < 1 < 1 Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale*,# 2 < 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperuricemia 9 1 Non comune Sindrome da lisi tumorale 1 1 Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro 12 < 1 Cefalea 19 1 Comune Neuropatia periferica* 7 < 1 Non comune Accidente cerebrovascolare# <1 <1 Attacco ischemico transitorio <1 <1 Ictus ischemico# < 1 < 1 Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata 6 0 Non comune Emorragia oculare‡ < 1 0 Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca*, # 2 1 Fibrillazione atriale 8 4 Non comune Tachiaritmia ventricolare*, # 1 < < 1 Arresto cardiaco# 1 < 1 Patologie vascolari Molto comune Emorragia*# 35 1 Lividura* 27 < 1 Ipertensione* 18 8 Comune Epistassi 9 < 1 Petecchie 7 0 Non comune Ematoma subdurale# 1 < 1 Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea 47 4 Vomito 15 1 Stomatite* 17 1 Nausea 31 1 Stipsi 16 < 1 Dispepsia 11 < 1 Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica*,# < 1 < 1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea* 34 3 Comune Orticaria 1 < 1 Eritema 3 < 1 Onicoclasia 4 0 Non comune Angioedema < 1 < 1 Panniculite* < 1 < 1 Dermatosi neutrofile* < 1 < 1 Granuloma piogenico < 1 0 Vasculite cutanea < 1 0 Raro Sindrome di Stevens-Johnson < 1 < 1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia 24 2 Spasmi muscolari 15 < 1 Dolore muscoloscheletrico* 36 3 Patologie renali e urinarie Comune Lesione renale acuta# < 2 < 1 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia 19 1 Edema periferico 16 1 Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata 10 < 1
* Include più di un termine di reazione avversa.
‡ In alcuni casi associata a perdita della vista.
# Include eventi con esito fatale.
@ Termine di livello più basso (LLT - Lower level term) usato per la selezione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 6% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi.
Questi comprendevano infezione polmonare, fibrillazione atriale, neutropenia, eruzione cutanea, trombocitopenia ed emorragia.
Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa l’8% dei pazienti.
Anziani Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 50% aveva età uguale o superiore ai 65 anni.
L’infezione polmonare di grado 3 o maggiore (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 4% dei pazienti di età < 65 anni) e la trombocitopenia (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 5% dei pazienti di età < 65 anni) si sono verificate con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA.
Sicurezza a lungo termine Sono stati analizzati i dati di sicurezza del trattamento a lungo termine con IMBRUVICA, raccolti nell’arco di 5 anni su 1 284 pazienti (CLL / SLL naïve al trattamento n = 162, CLL / SLL recidivata / refrattaria n = 646, MCL recidivato / refrattario n = 370 e WM n = 106).
La durata mediana del trattamento per CLL / SLL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi) con il 70% e il 52% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente.
La durata mediana del trattamento per MCL è stata di 11 mesi (intervallo da 0 a 87 mesi) con il 31% e il 17% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per più di 2 anni e 4 anni.
La durata mediana del trattamento per WM è stata di 47 mesi (intervallo da 0,3 a 61 mesi) con, rispettivamente, il 78% e il 46% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 e 4 anni.
Il profilo complessivo di sicurezza noto per i pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto coerente, a parte una crescente prevalenza di ipertensione, senza l’identificazione di nuovi problemi di sicurezza.
La prevalenza relativa a ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0-1), 7% (anno 1-2), 9% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4 -5); l’incidenza complessiva nell’arco dei 5 anni è stata dell'11%.
Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza si basa su dati provenienti da uno studio di fase 3 di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI), oppure con la sola terapia standard in pazienti pediatrici e giovani adulti (età compresa tra 3 e 19 anni) con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario (vedere paragrafo 5.1).
In questo studio non sono state osservate nuove reazioni avverse.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza.
Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento.
Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento.
Gravidanza IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza.
Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.
L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.
Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell’uomo. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.