HIMAVAT 30CPR 10MG+40MG
12,50 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: EZETIMIBE/ATORVASTATINA CALCIO TRIIDRATO
- ATC: C10BA05
- Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 05/05/2023
HIMAVAT è indicato in aggiunta alla dieta come terapia sostitutiva in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista già controllata con atorvastatina ed ezetimibe somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio.
Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di atorvastatina (come sale di calcio triidrato). Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 145 mg di lattosio. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 170 mg di lattosio. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 219 mg di lattosio. Ogni compressa da 10 mg/80 mg contiene 317 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Il trattamento con HIMAVAT è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
HIMAVAT è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con gli antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir. Posologia
- Posologia La dose raccomandata di HIMAVAT è di 1 compressa al giorno.
La dose massima raccomandata di HIMAVAT è di 10 mg/80 mg al giorno.
Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con HIMAVAT.
HIMAVAT non è indicato come terapia iniziale.
Il trattamento iniziale o l’aggiustamento della dose deve essere effettuato solo con i monocomponenti e il passaggio all’associazione a dose fissa è possibile dopo aver selezionato la dose appropriata.
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di HIMAVAT nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).
Non ci sono dati disponibili.
Pazienti con compromissione epatica HIMAVAT non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave o moderata (Child Pugh ≥7, vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
HIMAVAT è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Co-somministrazione con sequestranti degli acidi biliari La somministrazione di HIMAVAT deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Co-somministrazione con altri medicinali In pazienti che assumono gli agenti antivirali per l’epatite C elbasvir/grazoprevir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in co-somministrazione con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Modo di somministrazione HIMAVAT è destinato alla somministrazione orale.
La compressa deve essere ingerita intera con una sufficiente quantità di liquido (ad es.
un bicchiere d’acqua).
HIMAVAT può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (ma preferibilmente sempre alla stessa ora), con o senza cibo. Avvertenze e precauzioni
- Miopatia/rabdomiolisi Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe.
La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina.
Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.
L’atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale.
Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa atorvatatina.
L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi sierica che persiste anche dopo l’interruzione del trattamento con la statina.
Prima del trattamento HIMAVAT deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
Il livello di CPK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei casi seguenti: • compromissione renale; • ipotiroidismo; • anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie; • anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato; • anamnesi di episodi pregressi di epatopatia e/o consumo di quantità rilevanti di alcol; • nell’anziano (età superiore a 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere valutata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi; • situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).
In tali situazioni, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.
Monitoraggio durante il trattamento • Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, crampi o debolezza in particolar modo se associati a malessere o febbre o se i segni e sintomi muscolari persistono dopo interruzione del trattamento con HIMAVAT.
• Se tali sintomi si manifestano mentre un paziente è in trattamento con HIMAVAT, devono essere misurati i livelli di CPK.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti (> 5 volte LSN).
• Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte LSN.
• Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK ritornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di HIMAVAT o l’inizio del trattamento con un altro prodotto contenente una statina al dosaggio più basso e sotto attento monitoraggio.
• Il trattamento con HIMAVAT deve essere interrotto se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli CPK (>10 volte LSN) o se viene diagnosticata o si sospetta una rabdomiolisi.
Trattamento concomitante con altri prodotti A causa della presenza di atorvastatina, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata in concomitanza con certi medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es.
ciclosporina, telitromicina, claritromicina, declavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e alcuni inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.).
Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe.
Ove possibile, deve essere preso in considerazione l’impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali.
Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con HIMAVAT sia necessaria, si devono valutare accuratamente il beneficio e il rischio del trattamento in associazione.
Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima di HIMAVAT più bassa.
Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l’impiego di una dose iniziale di HIMAVAT più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).
HIMAVAT non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico.
Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.
Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.
La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di HIMAVAT e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Miastenia gravis/miastenia oculare In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8).
In caso di peggioramento dei sintomi HIMAVAT deve essere interrotto.
Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.
Enzimi epatici In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e atorvastatina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente a seguire.
I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica.
I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell’anomalia.
Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di HIMAVAT.
HIMAVAT deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.
Insufficienza epatica A causa degli effetti non noti dell’aumento di esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, la somministrazione di HIMAVAT non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2).
Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la somministrazione concomitante di HIMAVAT e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Ciclosporina Deve essere usata cautela all’inizio del trattamento con HIMAVAT nel contesto di una terapia con ciclosporina.
Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con HIMAVAT e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti Se HIMAVAT viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Prevenzione dell’ictus mediante la riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL) Da un’analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo.
Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi positiva per ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’accesso allo studio.
Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio associato ad atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico va attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8).
La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre).
Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.
Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica.
Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine.
I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in accordo alle linee guida nazionali.
Eccipienti HIMAVAT contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.
HIMAVAT contiene sodio.
HIMAVAT contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Interazioni farmacodinamiche Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.
Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono alcuni enzimi (ad es.
CYP3A4) e/o trasportatori (ad es.
OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.
Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacocinetiche Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.
Effetti di altri medicinali su HIMAVAT Ezetimibe Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilità.
Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%.
La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina In uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo trattata solo con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17).
In un ulteriore studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe.
In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola, al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola.
Non sono stati condotti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale.
Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con HIMAVAT nel contesto di una terapia con ciclosporina.
Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con HIMAVAT e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Fibrati La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte.
Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di HIMAVAT con fibrati non è raccomandata.
Atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3).
I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1.
L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia.
Il rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di HIMAVAT con altri medicinali che possono indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori di CYP3A4 È stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notevole innalzamento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche di seguito fornite).
La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es.
ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), alcuni antivirali usati nel trattamento dell’HCV (ad es.
elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.
deve essere evitata se possibile.
Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata, occorre valutare l’impiego di dosi iniziali e massime inferiori di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).
La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es.
eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1).
Quando eritromicina viene utilizzata in associazione con statine, è stato osservato un maggior rischio di miopatia.
Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina.
Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull’attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con HIMAVAT può portare a un’esposizione aumentata ad atorvastatina.
Pertanto, è necessario considerare l’impiego di una dose massima di HIMAVAT inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con inibitori moderati di CYP3A4.
Si raccomanda un opportuno monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o successivamente all’aggiustamento della dose dell’inibitore.
Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es.
elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta.
La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di HIMAVAT non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Induttori del citocromo P450 3A4: La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es.
efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l’uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di HIMAVAT e rifampicina in quanto la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Tuttavia, l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, occorre attuare un attento monitoraggio dell’efficacia.
Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es.
ciclosporina e letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1).
L’effetto dell’inibizione dei trasportatori per l’uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è noto.
Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda una riduzione della dose di HIMAVAT e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato in pazienti che assumono letermovir in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi.
Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina.
Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi.
Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina.
Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.
Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori quando colestipolo era somministrato con atorvastatina (concentrazione relativa di atorvastatina: 0,74).
Tuttavia, gli effetti di riduzione dei lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano co-somministrati rispetto a quando i due medicinali venivano somministrati da soli.
Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine.
Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto.
Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.
Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).
Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia correlati alla somministrazione concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prestare cautela nel prescrivere atorvastatina in associazione a colchicina.
Boceprevir L’esposizione ad atorvastatina è risultata aumentata quando somministrata insieme a boceprevir.
Quando si rende necessaria la somministrazione concomitante con HIMAVAT, si deve considerare l’inizio del trattamento con la dose di HIMAVAT più bassa possibile, con incremento graduale della dose fino all’effetto clinico desiderato, associato a monitoraggio della sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg.
Per i pazienti già in trattamento con HIMAVAT, la dose giornaliera di HIMAVAT non deve superare 10/20 mg durante l’uso concomitante di boceprevir.
Effetti di HIMAVAT sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N-acetiltransferasi.
In studi clinici d’interazione, ezetimibe non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam in co-somministrazione.
La cimetidina, in co-somminstrazione con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.
Anticoagulanti In uno studio condotto su dodici uomini adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina.
Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione.
Se HIMAVAT viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Atorvastatina Digossina In caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente più elevate.
I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti ad adeguato monitoraggio.
Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.
Warfarin In uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha prodotto una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina.
Benché siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e abbastanza frequentemente nelle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, si può passare al monitoraggio dei tempi di protrombina agli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici.
Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, occorre ripetere la stessa procedura.
La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Tabella 1: Effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina
& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina verso atorvastatina da sola).Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Dose (mg) Variazione dell’AUC& Raccomandazione clinica# Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21) 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 9,4 Nei casi in cui si renda necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno.
Per questi pazienti si raccomanda il monitoraggio clinico.Telaprevir 750 mg ogni 8h, 10 giorni 20 mg, SD 7,9 Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni 8,7 Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni 5,9 Nei casi in cui si renda necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomanda l’impiego di dosi di mantenimento inferiori di atorvastatina.
In caso di dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il il monitoraggio clinico di questi pazienti.Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni 4,5 Saquinavir 400 mg BID/ritonavir (300 mg BID da giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni 3,9 Nei casi in cui si renda necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomanda l’impiego di dosi di mantenimento inferiori di atorvastatina.
In caso di dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni 3,4 Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2,3 Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni 1,74 Nessuna raccomandazione specifica. Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg SD 1,95 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la cosomministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir Letermovir 480 mg OD, 10 giorni 20 mg SD 3,29 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la cosomministrazione con prodotti contenenti letermovir. Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni 8,3 La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o Pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Succo di pompelmo, 240 mL OD* 40 mg SD 1,37 L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo durante il trattamento con atorvastatina è sconsigliata. Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg SD 1,51 Dopo l’inizio del trattamento con diltiazem o in seguito all’aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg SD 1,33 Si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg SD 1,18 Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 2 settimane 1,00 Nessuna raccomandazione specifica. Colestipolo 10 g BID, 24 settimane 40 mg OD per 8 settimane 0,74** Nessuna raccomandazione Specifica. Antiacidi in sospensione a base di idrossidi di magnesio e alluminio, 30 mL QID, 17 giorni 10 mg OD per 15 giorni 0,66 Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni 0,59 Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione) 40 mg SD 1,12 Se la co-somministrazione di atorvastatina e rifampicina non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio clinico. Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD 1,35 Si raccomanda una dose iniziale più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD 1,03 Si raccomanda una dose iniziale più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD 2,3 In questi pazienti si raccomanda l’impiego di una dose iniziale piu bassa e il monitoraggio clinico.
La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la cosomministrazione con boceprevir.
# Per informazioni sulla significatività clinica, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
* Contiene uno o più componenti con effetti inibitori su CYP3A4 e può accrescere le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4.
L’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha inoltre prodotto una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita attivo orto-idrossilato.
L’assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e dell’AUC degli attivi (atorvastatina e metaboliti) inibitori della HMG-CoA reduttasi di 1,3 volte.
** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 h dopo la somministrazione.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.
Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati
& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina verso atorvastatina da sola).Atorvastatina e regime posologico Medicinale co-somministrato Medicinale/dose (mg) Variazione dell’AUC& Raccomandazione clinica# 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni 1,15 I pazienti in trattamento con digossina devono essere monitorati in modo appropriato. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi - noretisterone 1 mg - etinilestradiolo 35 mcg 1,28 1,19 Nessuna raccomandazione specifica. 80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD 1,03 Nessuna raccomandazione specifica. 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni 1,08 Nessuna raccomandazione specifica. 10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni 0,73 Nessuna raccomandazione specifica. 10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 0,99 Nessuna raccomandazione specifica.
* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance del fenazone.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno. Effetti indesiderati
- Tabella delle reazioni avverse Le frequenze sono classificate come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
* esperienza post-marketing (con o senza statina).Classificazione per sistemi e organi Effetto indesiderato Frequenza Atorvastatina Ezetimibe Ezetimibe + Statina Infezioni ed infestazioni Nasofaringite Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Raro Non nota* Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche Comune Reazioni anafilattiche Molto raro Ipersensibilità inclusi eruzione, orticaria, anafilassi e angioedema Non nota* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Comune Ipoglicemia, aumento di peso, anoressia Non comune Diminuzione dell’appetito Non comune Disturbi psichiatrici Incubi, insonnia Non comune Depressione Non nota* Patologie del sistema nervoso Mal di testa Comune Comune Capogiro Non nota* Sonnolenza Non comune Ipoestesia, disgeusia, amnesia Non comune Parestesia Non comune Non nota* Non comune Neuropatia periferica Raro Miastenia gravis Non nota Patologie dell’occhio Visione offuscata Non comune Disturbi visivi Raro Miastenia oculare Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Perdita dell’udito Molto raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore faringolaringeo, epistassi Comune Tosse Non comune Dispnea Non nota* Patologie gastrointestinali Flatulenza, diarrea Comune Comune Stipsi Comune Non nota* Nausea, dispepsia Comune Non comune Vomito, eruttazione Non comune Pancreatite Non comune Non nota* Dolore addominale Non comune Comune Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune Bocca secca, gastrite Non comune Patologie epatobiliari Epatite Non comune Non nota* Colestasi Raro Insufficienza epatica Molto raro Colelitiasi; colecistite Non nota* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria, eruzione cutanea, prurito Non comune Non comune Alopecia Non comune Edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica Raro Eritema multiforme Raro Non nota* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, spasmi muscolari Comune Non comune Gonfiore delle articolazioni Comune Dolore alle estremità, dolore dorsale Comune Non comune Affaticamento muscolare Non comune Debolezza muscolare Non comune Non comune Dolore al collo Non comune Non comune Mialgia Comune Non nota* Comune Miosite, tendinopatia (talvolta complicata da rottura) Raro Miopatia necrotizzante immunomediata Non nota* Miopatia/rabdomiolisi/rottura muscolare Raro Non nota* Sindrome simil-lupoide Molto raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Molto raro Patologie vascolari Vampate di calore, ipertensione Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Non comune Non comune Astenia Non comune Non nota* Non comune Dolore toracico Non comune Non comune Stanchezza Non comune Comune Malessere, piressia Non comune Dolore Non comune Esami diagnostici Anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento della creatinchinasi ematica Comune Presenza di globuli bianchi nelle urine Non comune Aumento di ALT e/o AST Non comune Comune Aumento della CPK ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, anomalie dei test di funzionalità epatica Non comune
I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • disfunzione sessuale; • depressione; • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4); • diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza HIMAVAT è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Non sono disponibili dati clinici sull’uso di HIMAVAT durante la gravidanza.
Atorvastatina La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza.
Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo.
L’aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l’interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Ezetimibe Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.
La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi.
Ciò può essere correlato alla osservata diminuzione del peso corporeo fetale.
In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).
Allattamento HIMAVAT è controindicato durante l’allattamento.
Atorvastatina Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3).
In considerazione della possibilità di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con HIMAVAT non devono allattare (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Ezetimibe Ezetimibe non dovrebbe essere usato durante l’allattamento.
Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreto nel latte.
Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno.
Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità con HIMAVAT.
Atorvastatina Negli studi sugli animali, atorvastatina non ha prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.
Ezetimibe Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine. Conservazione
- Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.