GLYXAMBI 30CPR RIV 10MG+5MG

BOEHRINGER INGELHEIM IT.SpA

106,49 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: EMPAGLIFLOZIN/LINAGLIPTIN
  • ATC: A10BD19
  • Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 01/01/2021

Glyxambi, associazione a dose fissa di empagliflozin e linagliptin, è indicato negli adulti di età pari o superiore a 18 anni affetti da diabete mellito di tipo 2: • per migliorare il controllo della glicemia quando metformina e/o sulfanilurea (SU) e uno dei monocomponenti di Glyxambi non forniscono un adeguato controllo della glicemia • in caso di terapia già in corso con empagliflozin e linagliptin in associazione libera (Per i dati disponibili sulle associazioni studiate, vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1)
Glyxambi 10 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin. Glyxambi 25 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), a qualsiasi altro inibitore della Dipeptidil Peptidasi 4 (DPP-4) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Posologia La dose iniziale raccomandata è di una compressa rivestita con film di Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg di empagliflozin più 5 mg di linagliptin) una volta al giorno.
Nei pazienti che tollerano questa dose iniziale e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a una compressa rivestita con film di Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg di empagliflozin più 5 mg di linagliptin) una volta al giorno.
Quando Glyxambi viene usato in associazione a metformina, la somministrazione della dose di metformina deve continuare.
Quando Glyxambi viene usato in associazione a una sulfanilurea o all’insulina, può essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).
Nei pazienti che passano da empagliflozin (dose giornaliera di 10 mg o 25 mg) e linagliptin (dose giornaliera di 5 mg) a Glyxambi, la dose giornaliera di empagliflozin e linagliptin da somministrare in associazione a dose fissa deve essere uguale a quella delle compresse separate.
Dosi dimenticate Se si dimentica di assumere una dose e il periodo che intercorre fino alla dose successiva è pari o superiore a 12 ore, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
La dose successiva deve essere assunta al solito orario.
Se si dimentica di assumere una dose e il periodo che intercorre fino alla dose successiva è inferiore a 12 ore, questa deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta al solito orario.
Non si deve assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.
Popolazioni speciali Compromissione renale L’efficacia glicemica di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale.
Per la riduzione del rischio cardiovascolare in aggiunta alla terapia standard, deve essere somministrata una dose da 10 mg di empagliflozin una volta al giorno ai pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m² (vedere la Tabella 1).
Poiché l’efficacia ipoglicemizzante di empagliflozin è ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con severa compromissione renale, si deve prendere in considerazione l’aggiunta di altri agenti antiperglicemici laddove sia richiesto un ulteriore controllo della glicemia.
Per raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose in base all’eGFR o alla clearance della creatinina (CrCl, creatinine clearance), vedere la Tabella 1.
Tabella 1.
Raccomandazioni relative all’aggiustamento della dosea
eGFR [mL/min/1,73 m²] o CrCL [mL/min] Empagliflozin Linagliptin
≥60 Iniziare con 10 mg.
Nei pazienti che tollerano 10 mg e che necessitano di un controllo glicemico aggiuntivo, la dose può essere aumentata a 25 mg.		 5 mg.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin.
da 45 a <60 Iniziare con 10 mg b. Continuare con 10 mg nei pazienti che stanno già assumendo empagliflozin.
da 30 a <45 Iniziare con 10 mg b. Continuare con 10 mg nei pazienti che stanno già assumendo empagliflozin b.
<30 Empagliflozin non è raccomandato.
a Vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 b pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata Glyxambi non deve essere usato nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease) o nei pazienti dializzati.
I dati a supporto dell’uso di empagliflozin in questi pazienti sono insufficienti (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
L’esposizione a empagliflozin è aumentata nei pazienti con compromissione epatica severa e l’esperienza terapeutica in tali pazienti è limitata (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto l’uso di Glyxambi non raccomandato in questa popolazione.
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sull’età.
Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni è comunque necessario prendere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione di volume (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Glyxambi nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Uno studio clinico non ha stabilito l’efficacia di linagliptin in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
Pertanto, il trattamento di bambini e adolescenti con Glyxambi non è raccomandato.
Glyxambi non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.
Modo di somministrazione Le compresse di Glyxambi sono per uso orale e possono essere assunte a intervalli regolari, con o senza cibo in ogni momento della giornata.
Le compresse devono essere ingerite intere con acqua.

Avvertenze e precauzioni

Chetoacidosi diabetica Sono stati segnalati casi rari di chetoacidosi diabetica (DKA), inclusi casi potenzialmente letali e fatali, in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, compreso empagliflozin.
In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo a un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).
Non è noto se è più probabile che la DKA si manifesti con dosi più elevate di empagliflozin.
Il rischio di DKA deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite.
Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutati immediatamente per determinare l’eventuale presenza di chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia.
Il trattamento con empagliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata chetoacidosi diabetica.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ricoverati per interventi chirurgici maggiori o per gravi malattie mediche acute.
In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni.
La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine.
Il trattamento con empagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.
Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori della storia clinica del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi.
I pazienti che possono essere esposti a un rischio più elevato di DKA sono coloro i quali presentano una bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es., i pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults), oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti in condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di una patologia medica acuta, intervento chirurgico o abuso di sostanze alcoliche.
Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti.
Non si raccomanda di riprendere il trattamento con gli inibitori del SGLT2 in pazienti con precedente storia di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori del SGLT2, a meno che non sia stato identificato e risolto un altro chiaro fattore scatenante.
Glyxambi non deve essere utilizzato in pazienti con diabete di tipo 1.
I dati provenienti da un programma di studi clinici su pazienti con diabete di tipo 1 hanno evidenziato un incremento dei casi di DKA con frequenza comune nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e 25 mg in aggiunta all’insulina rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato placebo.
Compromissione renale Nei pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m² o con CrCl < 60 mL/min la dose giornaliera di empagliflozin/linagliptin è limitata a 10 mg/5 mg (vedere paragrafo 4.2).
Empagliflozin/linagliptin non è raccomandato con eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m² o CrCl inferiore a 30 mL/min.
Empagliflozin/linagliptin non deve essere usato nei pazienti con ESRD o nei pazienti dializzati.
I dati a supporto dell’uso in questi pazienti sono insufficienti (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).
Monitoraggio della funzionalità renale Si raccomanda una valutazione della funzionalità renale come descritto di seguito: • prima dell’inizio della terapia con empagliflozin/linagliptin e ad intervalli regolari durante il trattamento, cioè almeno una volta all’anno (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2), • prima dell’inizio della somministrazione concomitante di un qualsiasi medicinale che possa avere effetti negativi sulla funzionalità renale.
Lesione epatica In alcuni studi clinici con empagliflozin sono stati segnalati casi di lesione epatica.
Non è stata determinata una relazione di causa-effetto tra empagliflozin e la lesione epatica.
Ematocrito elevato È stato osservato un aumento dell’ematocrito in associazione al trattamento con empagliflozin (vedere paragrafo 4.8).
Malattia renale cronica Vi è esperienza con empagliflozin per il trattamento del diabete in pazienti con malattia renale cronica (eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²) con o senza albuminuria.
I pazienti con albuminuria possono trarre maggiore beneficio dal trattamento con empagliflozin.
Rischio di deplezione di volume In base al meccanismo d’azione degli inibitori dell’SGLT2, la diuresi osmotica che accompagna la glicosuria terapeutica può provocare una modesta riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1).
Pertanto è necessario prestare attenzione ai pazienti per i quali tale riduzione della pressione arteriosa indotta da empagliflozin può costituire un rischio, ad esempio i pazienti con patologie cardiovascolari note, i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva (ad es., diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa, vedere anche paragrafo 4.5) e con storia di ipotensione o i pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
In caso di condizioni che possano causare perdita di liquidi (ad esempio patologie gastrointestinali) si raccomanda l’attento monitoraggio dello stato volemico (ad esempio tramite esame obiettivo, rilevamento della pressione arteriosa, analisi di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti nei pazienti che ricevono empagliflozin.
Un’interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.
Anziani Un rischio più elevato di reazioni avverse da deplezione di volume è stato segnalato in pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con empagliflozin, in particolare a una dose di 25 mg/die (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione all’assunzione di volumi in caso di somministrazione concomitante di medicinali che possono portare a deplezione di volume (ad es., diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, (ACE, angiotensin converting enzyme)).
Infezioni delle vie urinarie Negli studi clinici con Glyxambi, l’incidenza di infezioni delle vie urinarie era nel complesso sovrapponibile tra i pazienti trattati con Glyxambi e i pazienti trattati con empagliflozin o linagliptin.
Le frequenze erano paragonabili all’incidenza di infezioni delle vie urinarie osservata negli studi clinici con empagliflozin (vedere paragrafo 4.8).
In una serie di studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 18-24 settimane, la frequenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie segnalate come evento avverso è risultata simile nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg e con placebo; è risultata maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (vedere paragrafo 4.8).
Per i pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi.
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di pielonefrite e urosepsi nei pazienti trattati con Glyxambi.
Tuttavia, nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie è necessario prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2.
Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.
I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere.
Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale.
Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Glyxambi e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).
Amputazioni a carico degli arti inferiori È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine, condotti con un altro inibitore del SGLT2.
Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe.
Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.
Analisi delle urine A causa del meccanismo d’azione di empagliflozin, i pazienti che assumono Glyxambi risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.
Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG) Nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2, si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia utilizzando il test del 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili.
Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.
Pancreatite acuta L'uso degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta.
Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin.
In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.
I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta.
Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Glyxambi deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con Glyxambi non deve essere ripreso.
Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.
Pemfigoide bolloso Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin.
Nello studio CARMELINA, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo.
Il trattamento con Glyxambi deve essere sospeso se si sospetta l’insorgenza di pemfigoide bolloso.
Uso con medicinali noti per causare ipoglicemia Empagliflozin e linagliptin somministrati in monoterapia hanno mostrato un’incidenza di ipoglicemia paragonabile al placebo quando utilizzati da soli o in associazione ad altri medicinali antidiabetici non noti per causare ipoglicemia (ad es.
metformina, tiazolidinedioni).
Quando utilizzati in associazione ad altri antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad es.
sulfaniluree e/o insulina), l’incidenza di ipoglicemia di entrambi i medicinali è aumentata (vedere paragrafo 4.8).
Non vi sono dati relativi al rischio di ipoglicemia di Glyxambi quando usato in associazione a insulina e/o sulfanilurea.
Pertanto si consiglia cautela quando Glyxambi è usato in associazione ad antidiabetici.
Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione tra farmaci con Glyxambi e altri medicinali; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi.
In base ai risultati degli studi di farmacocinetica, non si raccomandano aggiustamenti della dose di Glyxambi quando è co-somministrato con i medicinali comunemente prescritti, con l’eccezione di quelli elencati di seguito.
Interazioni farmacodinamiche Insulina e sulfaniluree L’insulina e le sulfaniluree possono aumentare il rischio di ipoglicemia.
Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di sulfaniluree per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in terapia di associazione con Glyxambi (vedere paragrafi 4.2 4.4, e 4.8).
Diuretici Empagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su empagliflozin Empagliflozin viene principalmente escreto non modificato.
Una minima frazione è metabolizzata tramite uridina 5’- difosfoglucuronosiltransferasi (UGT); pertanto, non si prevede un effetto clinicamente rilevante degli inibitori della UGT su empagliflozin (vedere paragrafo 5.2).
L’effetto dell’induzione di UGT su empagliflozin (ad es.
da parte di rifampicina o fenitoina) non è stato studiato.
Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT non è raccomandato a causa del rischio potenziale di riduzione dell’efficacia di empagliflozin.
Se un induttore degli enzimi UGT deve essere co-somministrato, per valutare la risposta a Glyxambi, è appropriato un monitoraggio del controllo glicemico.
La co-somministrazione di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 53%.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Uno studio d’interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la Cmax di empagliflozin aumentava del 15% e l’AUC aumentava del 59% in seguito alla co-somministrazione.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
L’inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della Cmax di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%.
Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Studi d’interazione sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla co-somministrazione con metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.
Effetti di empagliflozin su altri medicinali Empagliflozin può aumentare l’escrezione renale del litio, con conseguente diminuzione dei livelli ematici del litio.
La concentrazione sierica di litio deve essere monitorata con maggiore frequenza dopo l’inizio della terapia con empagliflozin e modifiche della dose.
Invitare il paziente a rivolgersi al medico che ha prescritto il litio per il monitoraggio della concentrazione sierica di litio.
Studi d’interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali.
Effetti di altri medicinali su linagliptin La co-somministrazione di rifampicina ha diminuito l’esposizione a linagliptin del 40%, suggerendo che l’efficacia di linagliptin può essere ridotta quando viene somministrato in associazione a un potente induttore della glicoproteina P (P-gp) o dell’isoenzima CYP3A4 (CYP) del citocromo P450, in particolare se questi sono somministrati a lungo termine (vedere paragrafo 5.2).
La co- somministrazione con altri potenti induttori della P-gp e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.
La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte.
Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all'1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir.
Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato ad un aumento dell’accumulo.
Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti.
Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4.
Studi d’interazione condotti su volontari sani suggeriscono che la farmacocinetica di linagliptin non è influenzata dalla co-somministrazione con metformina e glibenclamide.
Effetti di linagliptin su altri medicinali Linagliptin è un competitore debole e un inibitore basato sul meccanismo d’azione, da debole a moderato, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP.
Non è un induttore degli isoenzimi CYP.
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza.
Linagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, simvastatina, pioglitazone, warfarin, digossina, empagliflozin o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatore di cationi organici (OCT).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più frequente era l’infezione delle vie urinarie (7,5% con Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin e 8,5% con Glyxambi 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) (vedere il paragrafo “Descrizione di specifiche reazioni avverse”).
Le reazioni avverse più gravi erano chetoacidosi (< 0,1%), pancreatite (0,2%), ipersensibilità (0,6%) e ipoglicemia (2,4%) (vedere paragrafo 4.4).
Complessivamente, il profilo di sicurezza di Glyxambi era allineato ai profili di sicurezza dei singoli principi attivi (empagliflozin e linagliptin).
Nessuna reazione avversa aggiuntiva è stata identificata con Glyxambi.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella tabella che segue (vedere Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e sono basate sui profili di sicurezza della monoterapia con empagliflozin e linagliptin.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2.
Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) derivate da studi controllati con placebo e dall’esperienza post-marketing
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni delle vie urinarie1,* (comprese pielonefrite e urosepsi)4
Comune Moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali1,*
Comune Nasofaringite²
Raro Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)#
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità²
Non comune Angioedema3,4, orticaria3,4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipoglicemia (quando utilizzato con sulfanilurea o insulina)*
Comune Sete
Raro Chetoacidosi diabetica4,#
Patologie vascolari Non comune Deplezione di volume1,*, b
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse²
Patologie gastrointestinali Comune Stipsi
Non comune Pancreatite²
Raro Ulcerazione della bocca³
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito¹
Comune Eruzione cutanea3,4
Non nota Pemfigoide bolloso2,a
Patologie renali e urinarie Comune Minzione aumentata1,*
Non comune Disuria¹
Molto raro Nefrite tubulo-interstiziale4
Esami diagnostici Comune Amilasi aumentata²
Comune Lipasi aumentata²
Non comune Ematocrito aumentato1,5
Non comune Lipidi sierici aumentati1,6
Non comune Creatinina ematica aumentata/velocità di filtrazione glomerulare ridotta1,*
1 derivato dall’esperienza con empagliflozin ² derivato dall’esperienza con linagliptin ³ derivato dall’esperienza post-marketing con linagliptin 4 derivato dall’esperienza post-marketing con empagliflozin 5 Le variazioni medie rispetto al valore basale dell’ematocrito erano rispettivamente 3,3% e 4,2% per Glyxambi 10 mg/5 mg e 25 mg/5 mg rispetto allo 0,2% per il placebo.
In uno studio clinico con empagliflozin, i valori dell’ematocrito sono tornati verso i valori basali dopo un periodo di follow-up di 30 giorni successivo alla sospensione della terapia.
6 Gli aumenti percentuali medi rispetto al valore basale per Glyxambi 10 mg/5 mg e 25 mg/5 mg rispetto al placebo erano rispettivamente colesterolo totale 3,2% e 4,6% rispetto a 0,5%; colesterolo-HDL 8,5% e 6,2% rispetto a 0,4%; colesterolo-LDL 5,8% e 11,0% rispetto al 3,3%; trigliceridi -0,5% e 3,3% rispetto al 6,4%.
a Nello studio CARMELINA (vedere paragrafo 5.1), è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo.
b I dati aggregati degli studi su empagliflozin condotti in pazienti con insufficienza cardiaca (la metà dei quali era affetta da diabete mellito di tipo 2) hanno mostrato una frequenza di deplezione di volume più alta (“molto comune”: 11,4% per empagliflozin rispetto a 9,7% per il placebo) # vedere paragrafo 4.4 * Vedere il sottoparagrafo seguente per maggiori informazioni Descrizione di specifiche reazioni avverse Ipoglicemia Negli studi clinici aggregati di Glyxambi in pazienti con diabete di tipo 2 e controllo della glicemia inadeguato con una terapia di base con metformina, la frequenza degli eventi ipoglicemici segnalati era pari al 2,4%.
L’incidenza degli eventi ipoglicemici confermati era bassa (< 1,5%).
Non sono state osservate notevoli differenze dell’incidenza nei pazienti trattati con dosaggi differenti di Glyxambi rispetto al trattamento con empagliflozin o linagliptin.
Negli studi controllati con principio attivo o placebo, un paziente a cui è stato somministrato Glyxambi ha manifestato un evento ipoglicemico maggiore (definito come un evento necessitante di assistenza) confermato (definito dallo sperimentatore), (frequenza complessiva 0,1%).
In base all’esperienza con empagliflozin e linagliptin, si prevede un aumento del rischio di ipoglicemia con il trattamento concomitante di insulina e/o sulfanilurea (vedere paragrafo 4.4 e le informazioni che seguono) Ipoglicemia con empagliflozin La frequenza dell’ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base nei rispettivi studi ed era simile per empagliflozin e placebo in monoterapia, in aggiunta alla metformina e in aggiunta a pioglitazone con o senza metformina.
La frequenza dei pazienti con ipoglicemia era maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin rispetto al placebo quando somministrato in aggiunta a metformina più sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), in aggiunta all’insulina basale con o senza metformina e con o senza sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6%, durante le 18 settimane iniziali del trattamento quando non era possibile la variazione del dosaggio dell’insulina; empagliflozin 10 mg e 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% alla settimana 78 dello studio) e in aggiunta a iniezioni giornaliere multiple di insulina con o senza metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2%, durante le 18 settimane iniziali del trattamento quando non era possibile la variazione del dosaggio dell’insulina; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo 58% nel corso dello studio della durata di 52 settimane).
Ipoglicemia maggiore con empagliflozin (eventi che necessitano di assistenza) La frequenza di pazienti con eventi ipoglicemici maggiori era bassa (< 1%) e simile per empagliflozin e placebo in monoterapia, in aggiunta alla metformina con o senza sulfanilurea e in aggiunta a pioglitazone con o senza metformina.
La frequenza di pazienti con eventi ipoglicemici maggiori era aumentata nei pazienti trattati con empagliflozin rispetto al placebo quando somministrato in aggiunta a insulina basale con o senza metformina e con o senza sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0%, durante le 18 settimane iniziali del trattamento quando non era possibile la variazione del dosaggio dell’insulina; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% alla settimana 78 dello studio), e in aggiunta a iniezioni giornaliere multiple di insulina con o senza metformina (empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6%, durante le 18 settimane iniziali del trattamento quando non era possibile l’aggiustamento del dosaggio dell’insulina e nel corso dello studio della durata di 52 settimane).
Ipoglicemia con linagliptin La reazione avversa più frequentemente segnalata negli studi clinici con linagliptin è stata l’ipoglicemia, osservata nei pazienti trattati con la terapia di associazione triplice, linagliptin più metformina più sulfanilurea (22,9% rispetto al 14,8% nei pazienti trattati con placebo).
I casi di ipoglicemia negli studi controllati con placebo (10,9%; N= 471) erano di intensità lieve (80%; N= 384), moderata (16,6%; N= 78) o severa (1,9%; N= 9).
Infezioni delle vie urinarie Negli studi clinici con Glyxambi non sono state osservate importanti differenze nella frequenza delle infezioni delle vie urinarie nei pazienti trattati con Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) rispetto ai pazienti trattati con empagliflozin e linagliptin.
Le frequenze sono state paragonabili a quelle segnalate negli studi clinici con empagliflozin (vedere anche paragrafo 4.4).
Negli studi clinici con empagliflozin, la frequenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie era simile nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg e con placebo (7,0% e 7,2%) e maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (8,8%).
In modo simile al placebo, le infezioni delle vie urinarie osservate con empagliflozin sono state segnalate più frequentemente nei pazienti con una storia di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti.
L’intensità delle infezioni delle vie urinarie segnalate (lievi, moderate e severe) era simile al placebo.
Le infezioni delle vie urinarie sono state segnalate con maggiore frequenza nelle donne trattate con empagliflozin rispetto alle donne alle quali è stato somministrato un placebo, ma non negli uomini.
Moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali Negli studi clinici con Glyxambi, le infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) rispetto ai pazienti trattati con linagliptin, ma con minore frequenza rispetto a quelli trattati con empagliflozin.
Nel complesso, le frequenze per Glyxambi sono state paragonabili a quelle segnalate negli studi clinici con empagliflozin.
Negli studi clinici con empagliflozin, la moniliasi della vagina, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (4,0%) ed empagliflozin 25 mg (3,9%) rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato un placebo (1,0%).
Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne trattate con empagliflozin rispetto alle donne alle quali è stato somministrato il placebo; la differenza nella frequenza è risultata meno evidente negli uomini.
Le infezioni del tratto genitale sono state di intensità lieve e moderata e nessuna di intensità severa.
Minzione frequente Negli studi clinici con Glyxambi, la minzione frequente è stata segnalata più frequentemente nei pazienti trattati con Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) rispetto ai pazienti trattati con linagliptin e con frequenza simile ai pazienti trattati con empagliflozin.
Nel complesso, le frequenze per Glyxambi sono state paragonabili a quelle segnalate negli studi clinici con empagliflozin.
Negli studi clinici con empagliflozin, la minzione aumentata (compresi i termini predefiniti pollachiuria, poliuria, nicturia) è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato il placebo (1,4%).
Nella maggior parte dei casi, la minzione aumentata è stata di intensità lieve o moderata.
La frequenza segnalata della nicturia è stata simile per placebo ed empagliflozin (< 1%).
Deplezione di volume Negli studi clinici con Glyxambi non sono state osservate importanti differenze nella frequenza della deplezione di volume nei pazienti trattati con Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) rispetto ai pazienti trattati con empagliflozin e linagliptin.
Le frequenze sono state paragonabili a quelle segnalate negli studi clinici con empagliflozin.
Negli studi clinici con empagliflozin, la frequenza complessiva della deplezione di volume (compresi i termini predefiniti di pressione arteriosa ridotta (ambulatoriale), pressione arteriosa sistolica diminuita, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) è risultata simile nei pazienti trattati con empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) e con placebo (0,3%).
La frequenza degli eventi di deplezione di volume è risultata aumentata nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con empagliflozin 10 mg (2,3%) o empagliflozin 25 mg (4,3%) rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato un placebo (2,1%).
Creatinina ematica aumentata/Velocità di filtrazione glomerulare ridotta Negli studi clinici con Glyxambi, la frequenza di pazienti con creatinina ematica aumentata (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) è risultata sovrapponibile a quella segnalata negli studi clinici con empagliflozin.
Negli studi clinici con empagliflozin, la frequenza complessiva di pazienti con creatinina ematica aumentata e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare è risultata simile per empagliflozin e placebo (creatinina ematica aumentata: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).
Anziani Negli studi clinici diciannove pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono stati trattati con Glyxambi.
Nessun paziente aveva più di 85 anni di età.
Il profilo di sicurezza di Glyxambi non differiva negli anziani.
Sulla base delle esperienze con empagliflozin, i pazienti anziani possono essere esposti a un rischio aumentato di deplezione di volume (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2) Popolazione pediatrica Complessivamente, negli studi clinici in pazienti pediatrici con diabete mellito di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni, il profilo di sicurezza di empagliflozin o linagliptin è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Tuttavia, i tassi complessivi di ipoglicemia sono stati più elevati per i pazienti nel gruppo aggregato di trattamento con empagliflozin rispetto al placebo (empagliflozin 10 mg e 25 mg, dosi aggregate: 23,1%, placebo: 9,4%).
Nessuno di questi eventi è stato severo o ha richiesto assistenza.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di empagliflozin e linagliptin in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato che empagliflozin e linagliptin attraversano la placenta durante le ultime settimane di gestazione, ma non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di empagliflozin o linagliptin sulle prime fasi di sviluppo embrionale (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi su animali con empagliflozin hanno mostrato effetti avversi sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Glyxambi durante la gravidanza.
Allattamento Non sono disponibili dati nell’uomo sull’escrezione di empagliflozin e linagliptin nel latte materno umano.
Dati non-clinici disponibili sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di empagliflozin e linagliptin nel latte.
Un rischio per i neonati o lattanti non può essere escluso.
Glyxambi non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità Non sono stati condotti studi con Glyxambi o con i singoli principi attivi riguardo l’effetto sulla fertilità umana.
Gli studi non clinici con empagliflozin e linagliptin somministrati in monoterapia non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.