GAVRETO 120CPS 100MG FL
13.533,27 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: PRALSETINIB
Data ultimo aggiornamento: 18/11/2022
Gavreto è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per la fusione del gene REarranged during Transfection (RET) non precedentemente trattati con un inibitore di RET.
Ogni capsula rigida contiene 100 mg di pralsetinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.
La scelta dei pazienti per il trattamento del NSCLC in stadio avanzato positivo per la fusione di RET deve basarsi su un metodo analitico validato.
Posologia La dose raccomandata è 400 mg di pralsetinib una volta al giorno a stomaco vuoto (vedere modo di somministrazione).
Il trattamento deve continuare fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
In caso di vomito dopo l’assunzione di una dose di pralsetinib, il paziente non deve assumere un’altra dose, ma proseguire il trattamento con la dose programmata successiva.
Dosi dimenticate In caso di dimenticanza di una dose di pralsetinib, è necessario compensare questa dose il prima possibile il giorno stesso.
Il giorno successivo deve essere ripreso il regolare schema posologico giornaliero di pralsetinib.
Modifiche della dose per reazioni avverse Per gestire le reazioni avverse in base alla severità e alla presentazione clinica è possibile prendere in considerazione la sospensione del trattamento, con o senza riduzione della dose.
La dose può essere ridotta con decrementi di 100 mg fino a una dose minima di 100 mg una volta al giorno.
Nei pazienti che non riescono a tollerare 100 mg per via orale una volta al giorno, il trattamento con Gavreto deve essere interrotto definitivamente.
Nella Tabella 1 sono indicate le modifiche della dose raccomandate per reazioni avverse.
Tabella 1.
Modifiche raccomandate della dose di Gavreto per reazioni avverse
a Le reazioni avverse sono classificate in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versione 4.03.Reazione avversa Severitàa Modifica della dose Polmonite /malattia polmonare interstiziale(ILD)(vedere paragrafo 4.4) Grado 1 o 2 Sospendere il trattamento con Gavreto fino alla risoluzione.
Riprendere il trattamento a una dose ridotta.
In caso di polmonite/ILD ricorrente, interrompere il trattamento con Gavreto definitivamente.Grado 3 o 4 Interrompere il trattamento definitivamente per polmonite/ILD. Ipertensione Grado 3 In caso di ipertensione di grado 3 che persiste nonostante una terapia antipertensiva ottimale, sospendere il trattamento con Gavreto.
Una volta controllata l’ipertensione, riprendere il trattamento a una dose ridotta.Grado 4 Interrompere il trattamento con Gavreto definitivamente. Incremento delle transaminasi Grado 3 o 4 Sospendere il trattamento con Gavreto e monitorare i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) una volta a settimana fino alla regressione al grado 1 o al valore basale.
Riprendere il trattamento a una dose ridotta.
Se l’aumento delle transaminasi si ripresenta di grado uguale o superiore a 3, interrompere il trattamento con Gavreto definitivamente.Eventi emorragici Grado 3 o 4 Sospendere il trattamento con Gavreto fino alla regressione al grado 1.
Riprendere il trattamento a una dose ridotta.
In caso di eventi emorragici potenzialmente letali o ricorrenti severi, interrompere il trattamento con Gavreto definitivamente.Prolungamento del QT Grado 3 In caso di intervalli del QT corretto (QTc) > 500 ms, sospendere il trattamento con Gavreto fino a quando l’intervallo QTc torna a un valore < 470 ms.
Se i fattori di rischio che causano il prolungamento del QT vengono identificati e corretti, riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se altri fattori di rischio che causano il prolungamento del QT non vengono identificati, riprendere il trattamento a una dose ridotta.Grado 4 Se il paziente presenta aritmia potenzialmente letale, interrompere il trattamento con Gavreto definitivamente. Altre reazioni avverse clinicamente significative(vedere paragrafo 4.8) Grado 3 o 4 Sospendere il trattamento con Gavreto fino al miglioramento a un grado ≤ 2.
Riprendere il trattamento alla dose ridotta.
In caso di reazioni avverse di grado 4 ricorrenti, interrompere il trattamento definitivamente.
Modifica della dose per l’utilizzo con inibitori del citocromo P-450 (CYP)3A4 e/o inibitori della glicoproteina P (P-gp) L’uso concomitante di pralsetinib con qualsiasi dei seguenti inibitori deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5): • Inibitori combinati della P-gp e potenti inibitori del CYP3A4; • Potenti inibitori del CYP3A4; • Moderati inibitori del CYP3A4; • Inibitori della P-gp; • Inibitori combinati della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4.
Se la somministrazione concomitante con qualsiasi inibitore sopraindicato non può essere evitata, la dose corrente di pralsetinib deve essere ridotta come raccomandato nella Tabella 2.
Dopo che la somministrazione concomitante degli inibitori è stata interrotta da 3-5 emivite di eliminazione dell’inibitore stesso, deve essere ripristinata la dose di pralsetinib assunta prima dell’utilizzo dell’inibitore.
Tabella 2.
Modifiche raccomandate della dose di Gavreto per la somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della P-gp
Modifica della dose per l’utilizzo con induttori del CYP3A4 L’uso concomitante di pralsetinib con potenti o moderati induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Dose corrente di Gavreto Dose raccomandata di Gavreto Inibitori combinati della P-gp e potenti inibitori del CYP3A4 • Potenti inibitori del CYP3A4; • Moderati inibitori del CYP3A4; • Inibitori della Pgp; • Inibitori combinati della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4 400 mg per via orale una volta al giorno 200 mg per via orale una volta al giorno 300 mg per via orale una volta al giorno 300 mg per via orale una volta al giorno 200 mg per via orale una volta al giorno 200 mg per via orale una volta al giorno 200 mg per via orale una volta al giorno 100 mg per via orale una volta al giorno 100 mg per via orale una volta al giorno
Popolazioni speciali Compromissione renale Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CLCR] 30-89 mL/min stimata con la formula di Cockcroft-Gault).
Pralsetinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (CLCR 15-29 mL/min) o insufficienza renale in stadio terminale (CLCR < 15 mL/min).
Poiché l’eliminazione di pralsetinib per via renale è trascurabile, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa o insufficienza renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina totale > 1-1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST), con compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5 a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o severa (bilirubina totale >3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2).
Anziani Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1).Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di pralsetinib nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con NSCLC in stadio avanzato positivo per fusione di RET non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Gavreto è un medicinale per uso orale.
I pazienti devono ingerire le capsule rigide intere con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto.
Non devono mangiare per almeno due ore prima e almeno un’ora dopo l’assunzione di pralsetinib (vedere paragrafo 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Polmonite /ILD Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito delle sperimentazioni cliniche sono stati segnalati casi di polmonite /ILD severa, potenzialmente letale o fatale (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che presentano polmonite o ILD clinicamente sintomatica sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.
Ai pazienti deve essere indicato di contattare subito l’operatore sanitario per segnalare la comparsa o il peggioramento di sintomi respiratori.
I pazienti che presentano sintomi respiratori indicativi di polmonite /ILD (per es.
dispnea, tosse e febbre) acuti o in peggioramento devono essere esaminati per escludere altre potenziali cause.
Se la polmonite /ILD è ritenuta correlata a pralsetinib, è necessario sospendere il trattamento con Gavreto, ridurne la dose o interromperlo definitivamente in base alla severità della polmonite /ILD confermata (vedere paragrafo 4.2).
Ipertensione Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito delle sperimentazioni cliniche è stata osservata ipertensione (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei casi, l’ipertensione correlata al trattamento è stata gestita con medicinali antipertensivi.
Il trattamento con Gavreto non deve essere iniziato nei pazienti con ipertensione non controllata.
Prima di iniziare il trattamento con Gavreto, l’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata.
Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa dopo 1 settimana, successivamente almeno una volta al mese e secondo quanto clinicamente indicato.
La terapia antipertensiva deve essere iniziata o aggiustata in funzione di quanto appropriato.
In base alla severità dell’ipertensione osservata durante il trattamento con Gavreto, è necessario sospendere la terapia, ridurne la dose o interromperla definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Incremento delle transaminasi Nei pazienti trattati con pralsetinib nell’ambito delle sperimentazioni cliniche sono stati segnalati casi severi di aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8).
I livelli di ALT e AST devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con Gavreto, ogni 2 settimane nei primi 3 mesi, successivamente una volta al mese e secondo quanto clinicamente indicato.
In base alla severità degli incrementi delle transaminasi osservati durante il trattamento con Gavreto, è necessario sospendere la terapia con Gavreto, ridurne la dose o interromperla definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Eventi emorragici Con Gavreto possono manifestarsi eventi emorragici severi, anche fatali.
Nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa, il trattamento con Gavreto deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Prolungamento del QT Nei pazienti trattati con Gavreto nell’ambito delle sperimentazioni cliniche è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Gavreto, i pazienti devono presentare un intervallo QTc ≤ 470 ms e livelli sierici di elettroliti nella norma.
Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette sia prima che durante il trattamento con Gavreto.
Gli elettrocardiogrammi (ECG) e i livelli sierici di elettroliti devono essere monitorati alla fine della prima settimana e alla fine del primo mese di trattamento con Gavreto, quindi periodicamente secondo quanto clinicamente indicato, a seconda anche della presenza di altri fattori di rischio (per es.
diarrea intercorrente, vomito, nausea, medicinali concomitanti).
Pralsetinib deve essere usato con cautela nei pazienti con storia clinica per aritmie cardiache o prolungamento dell’intervallo QT, nonché nei pazienti in trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 o con medicinali notoriamente associati a prolungamento del QT/QTc.
Può essere necessario sospendere il trattamento con Gavreto, modificarne la dose o interromperlo definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Tubercolosi La tubercolosi, per lo più extrapolmonare, è stata riportata in pazienti trattati con Gavreto.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per tubercolosi attiva e inattiva ("latente"), secondo le raccomandazioni locali.
Nei pazienti con tubercolosi attiva o latente, una terapia antimicobatterica standard deve essere avviata prima dell'inizio del trattamento con Gavreto.
Interazioni farmacologiche La somministrazione concomitante di Gavreto con inibitori combinati della P-gp e potenti inibitori del CYP3A4, inibitori della P-gp, potenti o moderati inibitori del CYP3A4 o con inibitori combinati della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4 deve essere evitata in quanto possono comportare un aumento della concentrazione plasmatica di pralsetinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La somministrazione concomitante di Gavreto con potenti o moderati induttori del CYP3A4 deve essere evitata in quanto possono comportare una riduzione della concentrazione plasmatica di pralsetinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Fertilità e gravidanza Durante il trattamento con Gavreto e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose, i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci, compreso un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6).
Alle donne in età fertile deve essere indicato di evitare di iniziare una gravidanza nel corso della terapia con Gavreto.
Durante il trattamento con pralsetinib, le pazienti devono adottare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, in quanto pralsetinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali.
Se l’utilizzo di un metodo contraccettivo ormonale è inevitabile, al metodo ormonale deve essere associato il preservativo.
L’uso delle misure contraccettive deve proseguire per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della P-gp Inibitori della P-gp: la co-somministrazione di una dose singola di pralsetinib 200 mg con ciclosporina dose singola da 600 mg (un inibitore della P-gp e del CYP3A4 debole-moderato) in soggetti sani ha aumentato l’AUC0-∞ del pralsetinib dell’81% e la Cmax del 48%, rispetto a una dose di 200 mg di pralsetinib somministrata da sola.
Inibitori combinati di P-gp e potenti inibitori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di 200 mg di pralsetinib una volta al giorno con itraconazolo 200 mg una volta al giorno (un inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4) ha aumentato l’AUC0-∞ del 251% e la concentrazione massima (Cmax) di pralsetinib dell’84% rispetto a pralsetinib in monoterapia.
La somministrazione concomitante di pralsetinib con inibitori della P-gp e/o potenti o moderati inibitori del CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pralsetinib, che può incrementare il rischio di reazioni avverse a pralsetinib.
La somministrazione concomitante di pralsetinib con i seguenti inibitori deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4.): • inibitori combinati della P-gp e potenti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a, ketoconazolo, itraconazolo, cobicistat, claritromicina, ritonavir o saquinavir); • potenti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo, ceritinib, idelalisib, nefazodone, nelfinavir o succo di pompelmo); • inibitori moderati del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a, aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, fluconazolo, fluvoxamina, imatinib, isavuconazolo o tofisopam); • inibitori della P-gp (inclusi, ma non limitati a, ciclosporina, carvedilolo o chinidina); • inibitori combinati della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a, dronedarone, diltiazem, eritromicina, verapamil).
Se la somministrazione concomitante con qualsiasi degli inibitori sopraindicati non può essere evitata, è necessario ridurre la dose corrente di pralsetinib (paragrafo 4.2).
Potenti Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di pralsetinib con potenti induttori del CYP3A4 può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di pralsetinib, che può diminuire l’efficacia di pralsetinib.
La somministrazione concomitante di 400 mg di pralsetinib come singola dose con rifampicina 600 mg una volta al giorno (un potente induttore del CYP3A4) ha ridotto la Cmax di pralsetinib del 30% e l’AUC0-∞ del 68%.
Pertanto, la somministrazione concomitante di pralsetinib conpotenti induttori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a carbamazepina, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Substrati sensibili di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 e MATE2-K con ristretto indice terapeutico La somministrazione concomitante di pralsetinib può alterare l’esposizione a substrati sensibili degli enzimi del CYP (CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C8) e dei trasportatori (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 e MATE2-K). I farmaci substrati di questi enzimi del CYP e di questi trasportatori con ristretto indice terapeutico (inclusi, ma non limitati a ciclosporina, paclitaxel e warfarin) devono essere evitati. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state anemia (53,0%), aspartato aminotransferasi aumentata (49,1%), neutropenia (46,7%), dolore muscoloscheletrico (44,4%), stipsi (43,9%), stanchezza (42,2%), alanina aminotransferasi aumentata (37,0%), leucopenia (37,0%) e ipertensione (35,0%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezione polmonare (15,6%), polmonite (5,7%) e anemia (5,2%).
Le reazioni avverse severe più comuni sono state anemia (22,4%), neutropenia (21,1%), ipertensione (17,6%), polmonite (15,4%) e linfopenia (17,4%).
In base ai dati delle sperimentazioni cliniche, a esposizioni più elevate sono state osservate correlazioni esposizione-risposta per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4.
All’aumentare dell’esposizione a pralsetinib corrispondeva un tempo all’insorgenza di reazioni avverse più breve.Nel 46,7% dei pazienti trattati con Gavreto sono state registrate riduzioni della dose dovute a reazioni avverse.
Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato riduzioni della dose sono state neutropenia (15,6%), anemia (10,6%), linfopenia (7,2%), polmonite (5,7%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (5,2%), ipertensione (4,8%), leucopenia (4,6%) e affaticamento (4,1%).
L’interruzione definitiva del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 10,6% dei pazienti trattati con Gavreto.
Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione definitiva del trattamento con Gavreto sono state l’infezione polmonare e la polmonite (2,6% e 2,2% rispettivamente).
Tabella delle reazioni avverse La popolazione di sicurezza comprende complessivamente 540 pazienti, tra cui 281 pazienti con NSCLC in stadio avanzato e pazienti con altri tumori solidi (compresi cancro della tiroide positivo per fusione di RET e cancro midollare della tiroide con mutazione di RET), trattati con pralsetinib a una dose iniziale di 400 mg (vedere paragrafo 5.1).
Tra le indicazioni non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza.
Le reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con Gavreto nello studio ARROW sono riportate di seguito (Tabella 3) in base alla classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e alla frequenza.
La frequenza viene definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza e severità.
Tabella 3.
Reazioni avverse segnalate in tutti i pazienti trattati con 400 mg di Gavreto nello studio ARROW (N = 540)
¹ Include polmonite, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da Cytomegalovirus, polmonite atipica, infezione polmonare, polmonite batterica, polmonite da Haemophilus, polmonite da influenza, polmonite streptococcica, polmonite da moraxella, polmonite da stafilococco, polmonite da pseudomonas, polmonite micobatterica atipica, polmonite da legionella.Classificazione per sistemi e organi/ Reazioni avverse Categoria di frequenza Tutti i gradi% Gradi 3-4% Infezioni ed infestazioni Infezione polmonare¹ Molto comune 22,4 13,1 Infezione delle vie urinarie 14,8 4,4 Tubercolosi² Non comune 0,7 0,4 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia³ Molto comune 53,0 22,4 Neutropenia4 46,7 21,1 Leucopenia5 37,0 8,9 Linfopenia6 26,9 17,4 Trombocitopenia7 19,6 4,8 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipocalcemia Molto comune 23,1 3,9 Iperfosfatemia 17,4 0,2 Ipoalbuminemia 14,8 - Ipofosfatemia 13,0 6,7 Iponatriemia 12,2 4,4 Patologie del sistema nervoso Cefalea8 Molto comune 18,0 0,6 Disturbo del gusto9 16,7 - Patologie vascolari Ipertensione [1] 0 Molto comune 35,0 17,6 Emorragia11 20,6 3,9 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse12 Molto comune 28,1 0,6 Dispnea 20,4 2,0 Polmonite 13 12,2 3,3 Patologie gastrointestinali Stipsi Molto comune 43,9 0,6 Diarrea 33,1 3,1 Nausea 19,6 0,2 Dolore addominale14 17,8 1,5 Bocca secca 16,5 - Vomito 14,8 1,1 Stomatite15 Comuni 6,9 1,3 Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata* Molto comune 49,1 6,9 Alanina aminotransferasi aumentata* 37,0 4,8 Iperbilirubinemia16 14,4 1,7 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea17 Molto comune 19,1 - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico18 Molto comune 44,4 2,6 Creatinfosfochinasi ematica aumentata 16,7 7,6 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento19 Molto comune 42,2 4,1 Edema20 31,5 0,2 Piressia 27,8 1,5 Patologie cardiache Prolungamento del QT21 Comune 5,2 0,4 Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata Molto comune 25,4 0,6 Esami diagnostici Fosfatasi alcalina ematica aumentata Molto comune 12,0 1,5
² la maggior parte dei casi ha riportato tubercolosi extrapolmonare come tubercolosi linfonodale, tubercolosi peritoneale o tubercolosi renale.
³ Include anemia, ematocrito diminuito, conta eritrocitaria diminuita, emoglobina diminuita, anemia aplastica.
4 Include conta dei neutrofili diminuita, neutropenia.
5 Include conta dei leucociti diminuita, leucopenia.
6 Include linfopenia, conta dei linfociti diminuita.
7 Include trombocitopenia, conta piastrinica diminuita.
8 Include cefalea, cefalea muscolotensiva.
9 Include ageusia, disgeusia.
10 Include ipertensione, pressione arteriosa aumentata.
11 Include 39 preferred term dal SMQ per emorragia (esclusi i termini di laboratorio) in senso stretto, con l’esclusione dei termini relativi a somministrazione invasiva di farmaco, termini relativi a rottura, coagulopatia intravascolare disseminata, termini relativi a emorragie traumatiche e termini emorragici relativi a gravidanza, nascita o neonatali.
12 Include tosse, tosse produttiva.
13 Include polmonite, malattia polmonare interstiziale.
43 Include dolore addominale, dolore addominale superiore.
15 Include stomatite, ulcera aftosa.
16 Include bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata.
17 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea eritematosa.
18 Include dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore osseo, dolore spinale, rigidità muscoloscheletrica.
19 Include astenia, affaticamento.
20 Include edema, tumefazione del viso, tumefazione periferica, edema periferico, edema della faccia, edema periorbitale, edema palpebrale, edema generalizzato, tumefazione, edema localizzato.
21 Include prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, sindrome del QT lungo.
* Sono state anche segnalate transaminasi aumentate per il 3,7% (0,6% di grado 3-4).
Descrizione di reazioni avverse selezionate Polmonite /ILD L’12,2% di 540 pazienti con NSCLC o altri tumori solidi arruolati nello studio ARROW trattati con Gavreto ha sviluppato polmonite e ILD (vedere paragrafo 4.4).
Tra i pazienti con polmonite/ILD, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 16,1 settimane.
Il 5,7% dei pazienti ha segnalato reazioni avverse gravi di polmonite/ILD, tra cui eventi di grado 3 (2,8%), di grado 4 (0,6%) e un evento fatale (di grado 5) (0,2%).
Nelle sperimentazioni cliniche, dopo la sospensione del trattamento e la riduzione della dose, la maggior parte dei pazienti con polmonite di grado 1 o 2 è riuscita a proseguire il trattamento senza polmonite /ILD ricorrente.
Si sono verificate sospensione del trattamento nell’8,9% dei pazienti, riduzione della dose nel 5,7% dei pazienti e interruzione definitiva del trattamento nel 2,2% dei pazienti a causa di polmonite/ILD.
Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 4,3 settimane.
Ipertensione Il 35,0% dei 540 pazienti con NSCLC o altri tumori solidi ha sviluppato ipertensione (comprendente aumento della pressione arteriosa), tra cui eventi di grado ≤ 2 nel 17,4% dei pazienti e di grado 3 nel 17,6% dei pazienti.
Non sono stati segnalati eventi di grado 4 o 5.
Tra i pazienti con ipertensione, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,1 settimane.
Reazioni avverse gravi di ipertensione sono state riportate per l’1,3% di tutti i pazienti (tutti eventi di grado 3).
Si sono verificate sospensione del trattamento nel 8,0% dei pazienti e riduzione della dose nel 4,8% dei pazienti, mentre un paziente (0,2%) ha necessitato dell’interruzione definitiva del trattamento.
Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 4,0 settimane.
Incremento delle transaminasi L’AST aumentata ha interessato il 49,1% di 540 pazienti, compreso il 6,9% dei pazienti con eventi di grado 3 o 4.
L’ALT aumentata ha interessato il 37,0% dei pazienti, compreso il 4,8% dei pazienti con eventi di grado 3 o 4.
Il tempo mediano alla prima insorgenza di AST aumentata e di ALT aumentata è stato rispettivamente di 2,1 e 3,5 settimane.
Sono state segnalate reazioni avverse gravi di AST e ALT aumentate nel 0,7% e 0,6% dei pazienti, rispettivamente.
Si sono verificate sospensione del trattamento a causa di AST o ALT aumentate rispettivamente nel 5,0% e nel 3,9% dei pazienti, e riduzione della dose nel 2,0% e 1,5% dei pazienti, rispettivamente.
Nessun paziente ha necessitato dell’interruzione definitiva del trattamento.
Per AST e ALT aumentate, il tempo mediano alla risoluzione è stato rispettivamente di 6,0 e 5,1 settimane.
Eventi emorragici Gli eventi emorragici hanno interessato il 20,6% dei 540 pazienti, compreso eventi di grado 3 nel 3,7% dei pazienti.
Un evento di grado 4 e un evento fatale (di grado 5) hanno interessato un paziente ciascuno (0,2%).
Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia per lo 3,9% dei pazienti.
Diciassette pazienti (3,1%) hanno necessitato di una sospensione del trattamento.
La riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento a causa di emorragia si sono verificate nel 0,4% e 0,2% dei pazienti, rispettivamente.
Prolungamento del QT Il prolungamento del QT ha interessato il 5,2% di 540 pazienti con NSCLC o altri tumori solidi.
In 2 pazienti (0,4%), l’evento è stato ritenuto grave.
La maggior parte dei pazienti ha manifestato eventi non severi, ossia di grado 1 in 21 (3,9%) pazienti e di grado 2 in 5 pazienti (0,9%).
Due pazienti (0,4%) hanno manifestato all’elettrocardiogramma eventi di prolungamento del QT di grado 3, che si sono entrambi risolti.
Non è stato osservato prolungamento del QT potenzialmente letale o fatale.
Tre pazienti (0,6%) hanno sviluppato un evento che al momento del cut-off dei dati era ancora irrisolto.
Due pazienti con prolungamento del QT all’elettrocardiogramma hanno necessitato di una riduzione della dose e altri due di una sospensione del trattamento.
Nessun evento di prolungamento del QT ha comportato l’interruzione definitiva del trattamento con pralsetinib.
Infezioni Durante il tempo mediano di trattamento di 15,9 mesi, le infezioni hanno comunemente interessato il 66,1% di 540 pazienti.
Gli eventi segnalati con maggiore frequenza (> 10%) sono stati “infezione polmonare” e “infezione delle vie urinarie” (rispettivamente 22,4% e 14,8%).
La maggior parte delle infezioni è stata di intensità lieve (di grado 1 o 2) e si è risolta; le infezioni severe (di grado ≥ 3) hanno interessato il 30,4% dei pazienti (con eventi fatali segnalati per l’4,1%).
Il 18,5% dei pazienti ha sviluppato infezioni segnalate come severe.
Le infezioni gravi più comuni (>2%) sono state “infezione polmonare” (15,6%), seguita da “infezione delle vie urinarie” (3,7%) e “sepsi” (3,7%).
Per la maggior parte dei pazienti che hanno manifestato sepsi è stata segnalata infezione polmonare o infezione delle vie urinarie concomitante.
Si è verificata una sospensione del trattamento a causa di infezione nel 12,8% dei pazienti (principalmente a causa di “infezione polmonare” [10,9%] e “infezione delle vie urinarie” [2,6%]).
La dose è stata ridotta a causa di infezioni nel 3,7% dei pazienti (principalmente a causa di “infezione polmonare” [3,5%]).
Il 2,6% dei pazienti ha necessitato dell’interruzione definitiva del trattamento a causa di infezioni (principalmente a causa di “infezione polmonare” [2,6%]).
Anziani Nello studio ARROW (N = 540), il 30,9% dei pazienti aveva un’età uguale o superiore a 65 anni.
La percentuale di pazienti di età ≥ 65 anni che hanno segnalato reazioni avverse comportanti l’interruzione definitiva del trattamento è stata superiore a quella registrata tra i pazienti più giovani (< 65 anni) (29,3% contro 18,8%).
Tra gli eventi segnalati comunemente con incidenza più elevata nei pazienti anziani (≥ 65 anni), l’ipertensione è quello che evidenzia la differenza più marcata rispetto ai pazienti di età < 65 anni.
Tuttavia, ci si attende che l’ipertensione si manifesti più spesso nella popolazione anziana.
I pazienti più anziani hanno segnalato un maggior numero di reazioni avverse di grado uguale o superiore a 3 rispetto ai pazienti più giovani (89,8% contro 78,3%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono essere informate del fatto che pralsetinib può causare danno fetale (vedere paragrafo 5.3).
Prima di iniziare il trattamento con Gavreto deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive non ormonali altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di Gavreto (vedere paragrafo 4.4).
Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci, compreso un metodo di barriera, durante il trattamento con Gavreto e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose di Gavreto.
Alle pazienti deve essere indicato di contattare subito l’operatore sanitario in caso di gravidanza nota o sospetta durante il trattamento con Gavreto.
Gravidanza I dati relativi all’uso di pralsetinib in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
In base al suo meccanismo d’azione e ai risultati sugli animali, pralsetinib può arrecare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza.
Gavreto non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con pralsetinib.
Allattamento Non è noto se pralsetinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Gavreto e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
Fertilità Non esistono dati clinici relativi agli effetti di pralsetinib sulla fertilità.
In base ai dati non clinici di sicurezza, è possibile che la fertilità venga compromessa durante il trattamento con pralsetinib (vedere paragrafo 5.3).
Prima del trattamento, uomini e donne devono richiedere una consulenza su come preservare in modo efficace la fertilità. Conservazione
- Questo medicinale non necessita di particolari condizioni di temperatura per la conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.