FINTEPLA OS SOLUZ120ML2,2MG/ML
3.035,63 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: FENFLURAMINA CLORIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 14/06/2022
Fintepla è indicato per il trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet e alla sindrome di Lennox-Gastaut come terapia aggiuntiva ad altri medicinali antiepilettici in pazienti di età pari o superiore ai 2 anni.
Ogni mL contiene 2,2 mg di fenfluramina (come fenfluramina cloridrato). Eccipiente(i) con effetti noti Glucosio (mais): 0,627 mg/mL Sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215): 0,23 mg/mL Sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219): 2,3 mg/mL Anidride solforosa (E 220): 0,000009 mg/mL Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Cardiopatia valvolare aortica o mitralica.
Ipertensione arteriosa polmonare.
Entro 14 giorni dalla somministrazione di inibitori della monoamminoossidasi a causa di un aumento del rischio di sindrome da serotonina. Posologia
- Fintepla deve essere iniziato e controllato da medici esperti nel trattamento dell’epilessia.
Fintepla è prescritto e distribuito secondo il relativo programma di accesso controllato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore ai 2 anni) e adulta Tabella 1.
Raccomandazioni posologiche per la sindrome di Dravet
* Per i pazienti che tollerano fenfluramina e richiedono un’ulteriore riduzione delle crisi epilettiche.senza stiripentolo con stiripentolo Dose iniziale - prima settimana 0,1 mg/kg da assumere due volte al giorno (0,2 mg/kg/die) Giorno 7 - seconda settimana* 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die) Dose di mantenimento 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die) Giorno 14 - Ulteriore titolazione, ove applicabile* 0,35 mg/kg due volte al giorno (0,7 mg/kg/die) Non applicabile Dose massima raccomandata 26 mg (13 mg due volte al giorno, ossia 6,0 mL due volte al giorno) 17 mg (8,6 mg due volte al giorno, ossia 4,0 mL due volte al giorno)
Per i pazienti che richiedono una titolazione più rapida, la dose può essere aumentata ogni 4 giorni.
Se la dose calcolata è pari o inferiore a 3,0 mL, si deve utilizzare la siringa da 3 mL con la stampa verde.
Se la dose calcolata è superiore a 3,0 mL, si deve utilizzare la siringa da 6 mL con la stampa porpora.
La dose calcolata deve essere arrotondata all’incremento graduato più vicino.
Tabella 2.
Raccomandazioni posologiche per la sindrome di Lennox-Gastaut
**In base alla tolleranza, il dosaggio deve essere aumentato al dosaggio di mantenimento raccomandato (ossia Giorno 14).Dose iniziale - Prima settimana 0,1 mg/kg da assumere due volte al giorno (0,2 mg/kg/die) Giorno 7 - Seconda settimana** 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die) Giorno 14 - Dose di mantenimento** 0,35 mg/kg due volte al giorno (0,7 mg/kg/die) Dose massima raccomandata 26 mg (13 mg due volte al giorno, ossia 6,0 mL due volte al giorno)
Se la dose calcolata è pari o inferiore a 3,0 mL, si deve utilizzare la siringa da 3 mL con la stampa verde.
Se la dose calcolata è superiore a 3,0 mL, si deve utilizzare la siringa da 6 mL con la stampa porpora.
La dose calcolata deve essere arrotondata all’incremento graduato più vicino.
Interruzione del trattamento Quando si interrompe il trattamento, la dose deve essere diminuita gradualmente.
Come per tutti i medicinali antiepilettici, si deve evitare una brusca interruzione, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico.
Deve essere effettuato un ecocardiogramma finale 3-6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento con fenfluramina.
Popolazioni speciali Pazienti affetti da compromissione renale Generalmente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a severa, tuttavia, può essere presa in considerazione una titolazione più graduale.
Se si segnalano reazioni avverse, può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Fintepla non è stato studiato in pazienti con malattia renale in stadio terminale.
Non è noto se fenfluramina o il suo metabolita attivo, norfenfluramina, sia dializzabile.
Non sono disponibili dati clinici specifici sull’uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Fintepla non è quindi raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale trattati con stiripentolo.
Pazienti affetti da compromissione epatica Generalmente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato senza stiripentolo concomitante a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe Child-Pugh A e B).
Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) che non ricevono stiripentolo concomitante, il massimo dosaggio per questi pazienti è di 0,2 mg/kg due volte al giorno, e la dose massima giornaliera totale è di 17 mg.
I dati clinici sull’uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica può essere presa in considerazione una titolazione più graduale.
Se si manifestano reazioni avverse, può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata e severa.
Fintepla non è quindi raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione epatica moderata e severa trattati con stiripentolo.
Anziani Non vi sono dati relativi all’uso di Fintepla nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fintepla nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Fintepla deve essere somministrato per via orale.
Fintepla può essere assunto con o senza cibo.
Fintepla è compatibile con i sondini gastrici e nasogastrici per l’alimentazione disponibili sul mercato (vedere paragrafo 6.6).
Fintepla contiene una quantità molto limitata di carboidrati digeribili ed è compatibile con una dieta chetogenica. Avvertenze e precauzioni
- Cardiopatia valvolare aortica o mitralica e ipertensione arteriosa polmonare Per i casi segnalati di cardiopatia valvolare probabilmente indotta da fenfluramina a dosi più elevate, utilizzata per il trattamento dell’obesità in età adulta, è necessario eseguire un monitoraggio cardiaco mediante ecocardiografia.
I pazienti con cardiopatia valvolare o ipertensione arteriosa polmonare sono stati esclusi dagli studi clinici controllati di fenfluramina per il trattamento della sindrome di Dravet e della sindrome di Lennox-Gastaut.
Durante questi studi, non è stata osservata alcuna cardiopatia valvolare.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a un ecocardiogramma per stabilire un valore basale (vedere paragrafo 4.3) ed escludere qualsiasi cardiopatia valvolare o ipertensione polmonare preesistente.
Il monitoraggio mediante ecocardiogramma deve essere effettuato ogni 6 mesi per i primi 2 anni e successivamente ogni anno.
Qualora un ecocardiogramma indichi variazioni valvolari patologiche, deve essere preso in considerazione un ecocardiogramma di follow-up in un lasso di tempo anticipato per valutare se l’anomalia è persistente.
Qualora si osservino anomalie patologiche sull’ecocardiogramma, si raccomanda di valutare il beneficio, rispetto al rischio, di continuare il trattamento a base di fenfluramina con il medico prescrittore, con chi assiste il paziente e con il cardiologo.
Dopo l’interruzione del trattamento per qualsiasi motivo, deve essere effettuato un ecocardiogramma finale 3-6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento con fenfluramina.
Nel caso in cui il trattamento sia interrotto a causa di una cardiopatia valvolare aortica o mitralica, è necessario fornire un monitoraggio e un follow-up adeguati in conformità alle linee guida locali per il trattamento della cardiopatia valvolare aortica o mitralica.
È stata segnalata un’associazione di fenfluramina a ipertensione arteriosa polmonare, con l’uso in passato a dosi più elevate per il trattamento dell’obesità degli adulti.
Nel programma clinico non è stata osservata ipertensione arteriosa polmonare, ma i dati post-marketing mostrano che può verificarsi anche con le dosi utilizzate per il trattamento dell’epilessia (vedere paragrafo 4.8).
Qualora i risultati dell’ecocardiogramma suggerissero un’ipertensione arteriosa polmonare, è necessario eseguire un ecocardiogramma ripetuto il prima possibile e non oltre 3 mesi, a conferma di tali risultati.
Se il risultato dell’ecocardiogramma è confermato come indicativo di un aumento della probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, definita “probabilità intermedia” secondo le linee guida della Società europea di cardiologia (ESC) e della Società europea di pneumologia (ERS) del 2015, ciò dovrebbe portare a una valutazione del beneficio/rischio di una prosecuzione di Fintepla da parte del medico prescrittore, di chi assiste il paziente e del cardiologo.
Qualora il risultato dell’ecocardiogramma, previa conferma, suggerisse un’alta probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, come definita dalle linee guida ESC ed ERS del 2015, si raccomanda di interrompere il trattamento con fenfluramina.
Appetito ridotto e calo ponderale Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale (vedere paragrafo 4.8).
Può verificarsi un effetto additivo sull’appetito ridotto quando fenfluramina è associata ad altri medicinali antiepilettici, come stiripentolo.
La diminuzione di peso sembra essere dipendente dalla dose.
Nel tempo, la maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso pur continuando il trattamento.
È necessario monitorare il peso del paziente.
In caso di pazienti con anamnesi di anoressia nervosa o bulimia nervosa, prima di iniziare il trattamento con fenfluramina è necessario effettuare una valutazione del beneficio/rischio.
Programma di accesso controllato di Fintepla È stato creato un programma di accesso controllato per 1) prevenire l’uso off-label per la gestione del peso nei pazienti obesi e 2) confermare che i medici prescrittori sono stati informati della necessità di un monitoraggio cardiaco periodico nei pazienti che assumono Fintepla.
Sonnolenza Fenfluramina può indurre sonnolenza.
Altri depressivi del sistema nervoso centrale, tra cui l’alcool, potrebbero potenziare l’effetto di sonnolenza di fenfluramina (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).
Comportamento e ideazione suicidari Sono stati segnalati comportamento e ideazione suicidari in pazienti trattati con medicinali antiepilettici in diverse indicazioni.
Una meta-analisi di sperimentazioni randomizzate controllate con placebo con medicinali antiepilettici che non includevano fenfluramina ha mostrato un lieve aumento del rischio di comportamento e ideazione suicidari.
Il meccanismo del suddetto rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con fenfluramina.
Ai pazienti e a chi li assiste deve essere consigliato di rivolgersi a un medico qualora comparissero segni di comportamento e ideazione suicidari.
Sindrome da serotonina Come per altri agenti serotoninergici, con un trattamento a base di fenfluramina può manifestarsi la sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare con l’uso concomitante di altri agenti serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); con agenti che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o con antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es., tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es., iperreflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea).
Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con fenfluramina e altri agenti serotoninergici che può ripercuotersi sui sistemi serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose.
Aumento della frequenza delle crisi epilettiche Come per altri medicinali antiepilettici, durante il trattamento con fenfluramina può verificarsi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi, che può richiedere un aggiustamento della dose di fenfluramina e/o dei medicinali antiepilettici concomitanti, oppure l’interruzione di fenfluramina, se il rapporto beneficio/rischio dovesse risultare negativo.
Ciproeptadina Ciproeptadina è un potente antagonista del recettore della serotonina e può dunque diminuire l’efficacia di fenfluramina.
Qualora si aggiunga ciproeptadina al trattamento con fenfluramina, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale peggioramento delle crisi.
Qualora si inizi il trattamento con fenfluramina in un paziente che assume ciproeptadina, l’efficacia di fenfluramina può ridursi.
Glaucoma Fenfluramina può causare midriasi e può accelerare un glaucoma ad angolo chiuso.
Interrompere la terapia nei pazienti con severe diminuzioni dell’acuità visiva.
Prendere in considerazione l’interruzione in presenza di dolore oculare, laddove non sia possibile stabilire un’altra causa.
Effetto degli induttori del CYP1A2 e del CYP2B6 La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 riduce le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina, il che può diminuire l’efficacia di fenfluramina (vedere paragrafo 4.5).
Se è necessaria la somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6 con fenfluramina, si deve monitorare il paziente per verificare l’eventuale riduzione dell’efficacia e valutare un possibile aumento della dose di fenfluramina purché non superi il doppio della dose massima giornaliera (52 mg/die) (vedere paragrafo 4.2).
Se si interrompe l’assunzione di un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6 durante il trattamento di mantenimento con fenfluramina, prendere in considerazione la riduzione graduale della dose di fenfluramina fino a raggiungere la dose somministrata prima dell’inizio del trattamento con l’induttore (vedere paragrafo 4.2).
Effetto degli inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6 L’inizio del trattamento concomitante con un forte inibitore del CYP1A2 o del CYP2D6 può determinare un aumento dell’esposizione e, pertanto, è necessario monitorare gli eventi avversi, e in alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con fluvoxamina (un forte inibitore del CYP1A2) allo stato stazionario (50 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t della fenfluramina di 2,1 volte e la Cmax di 1,2 volte, e ha diminuito l’AUC0-t della norfenfluramina di 1,3 volte e la Cmax di 1,4 volte rispetto alla fenfluramina somministrata in monoterapia.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con paroxetina (un forte inibitore del CYP2D6) allo stato stazionario (30 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t della fenfluramina di 1,8 volte e la Cmax di 1,1 volte e ha diminuito l’AUC0-t della norfenfluramina di 1,2 volte e la Cmax di 1,3 volte rispetto alla fenfluramina somministrata in monoterapia.
Eccipienti Questo medicinale contiene sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215) e sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219) che possono provocare reazioni allergiche (talora ritardate).
Contiene anche anidride solforosa (E 220) che raramente può provocare severe reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.
I pazienti con raro malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 12 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene glucosio che può essere dannoso per i denti. Interazioni
- Interazioni farmacodinamiche Le interazioni farmacodinamiche con altri depressivi del sistema nervoso centrale aumentano il rischio di depressione aggravata del sistema nervoso centrale.
Esempi di tali depressivi sono altri agenti serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); agenti che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Interazioni farmacocinetiche Studi clinici Effetto di stiripentolo allo stato stazionario più clobazam e/o valproato su fenfluramina Negli studi di fase 3 allo stato stazionario, la somministrazione concomitante di 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die), per un massimo di 17 mg/die, di fenfluramina con un regime standard di medicinali antiepilettici a base di stiripentolo più clobazam e/o valproato ha determinato un aumento del 130% dell’AUC0-24 di fenfluramina e una diminuzione del 60% dell’AUC0-24 di norfenfluramina, rispetto a 0,35 mg/kg due volte al giorno (0,7 mg/kg/die), per un massimo di 26 mg/die, di fenfluramina senza stiripentolo (vedere paragrafo 4.2).
Effetto di cannabidiolo o stazionario su fenfluramina La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con dosi ripetute di cannabidiolo ha aumentato l’AUC0-INF di fenfluramina del 59% e la Cmax del 10% e ha diminuito l’AUC0-INF di norfenfluramina del 22% e la Cmax del 33%, rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina, con dosi ripetute di cannabidiolo, non ha influito sulla farmacocinetica di cannabidiolo, rispetto a cannabidiolo in monoterapia.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando fenfluramina è somministrata in concomitanza con cannabidiolo.
Effetto di rifampicina (un forte induttore del CYP3A e del 2C19 e un moderato induttore del CYP1A2, 2B6, 2C8 e 2C9) o di forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 La rifampicina induce molteplici enzimi CYP che metabolizzano la fenfluramina e la norfenfluramina.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con rifampicina allo stato stazionario (600 mg una volta al giorno) in volontari sani ha diminuito l’AUC0-t di fenfluramina del 58% e la Cmax del 40%, e ha diminuito l’AUC0-t della norfenfluramina del 50%, e aumentato la Cmax della norfenfluramina del 13%, rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
Può essere necessario un aumento della dose di fenfluramina quando somministrata in concomitanza con rifampicina o un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6 (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6 La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con fluvoxamina (un forte inibitore del CYP1A2) allo stato stazionario (50 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t di fenfluramina di 2,1 volte e la Cmax di 1,2 volte, e ha diminuito l’AUC0-t di norfenfluramina di 1,3 volte e la Cmax di 1,4 volte rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con paroxetina (un forte inibitore del CYP2D6) allo stato stazionario (30 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t di fenfluramina di 1,8 volte e la Cmax di 1,1 volte, e ha diminuito l’AUC0-t di norfenfluramina di 1,2 volte e la Cmax di 1,3 volte rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
Studi in vitro Effetti di fenfluramina su altri medicinali La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,7 mg/kg di fenfluramina con una dose singola di una associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico non ha influito né sulla farmacocinetica di stiripentolo, né sulla farmacocinetica del clobazam o del relativo metabolita Ndemetilato norclobazam, né sulla farmacocinetica di acido valproico, rispetto alla sola associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico.
Effetti di fenfluramina sui substrati del CYP2D6 Studi in vitro indicano che fenfluramina può inibire il CYP2D6.
È stato segnalato che le concentrazioni di desipramina allo stato stazionario aumentano di circa due volte con la somministrazione concomitante di fenfluramina.
La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2D6 può aumentare la loro concentrazione plasmatica.
Effetti di fenfluramina sui substrati del CYP2B6 e del CYP3A4 Studi in vitro indicano che fenfluramina può indurre il CYP2B6 e il CYP3A4 intestinale.
La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2B6 o del CYP3A4 può diminuire la loro concentrazione plasmatica.
Effetti di fenfluramina sui substrati del MATE1 Studi in vitro indicano che norfenfluramina (metabolita principale e farmacologicamente attivo) può inibire MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del MATE1 può aumentare la loro concentrazione plasmatica. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza per la sindrome di Dravet Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono appetito ridotto (34,7%), diarrea (19,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (18,1%), ecocardiogramma anormale* (18,1%), stanchezza (18,1%), piressia (17,6%), glucosio ematico diminuito (14,4%) e sonnolenza (13,0%).
*Ovvero tracce di rigurgito mitralico e lieve rigurgito mitralico e tracce di rigurgito aortico, che sono ritenuti fisiologici. Riassunto del profilo di sicurezza per la sindrome di Lennox-Gastaut Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono appetito ridotto (27,8%), stanchezza (18,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,9%), sonnolenza (13,6%), diarrea (11,9%) e vomito (10,8%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate con fenfluramina in studi clinici controllati con placebo e dalla sorveglianza post-marketing sono elencate nelle tabelle sottostanti secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10) o comune (≥ 1/100, < 1/10) oppure non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Reazioni avverse per la sindrome di Dravet
*Ovvero tracce di rigurgito mitralico e lieve rigurgito mitralico e tracce di rigurgito aortico, che sono ritenuti fisiologici.Classificazione per sistemi e organisecondo MedDRA Molto comune Comune Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Bronchite Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comportamento anormale, Aggressione, Agitazione, Insonnia, Sbalzi d’umore Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Atassia, Ipotonia Letargia, Crisi epilettica, Stato epilettico, Tremore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipertensione arteriosa polmonare Patologie gastrointestinali Diarrea Stipsi, Ipersecrezione salivare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, Stanchezza Esami diagnostici Glucosio ematico diminuito, Ecocardiogramma anormale* Peso diminuito, Prolattina ematica aumentata
Tabella 4.
Reazioni avverse per la sindrome di Lennox-Gastaut
Descrizione di reazioni avverse selezionate Appetito ridotto e calo ponderale Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale.Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Bronchite, Influenza, Infezione polmonare Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Aggressione Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Crisi epilettica, Stato epilettico, Letargia, Tremore Patologie gastrointestinali Diarrea, Vomito Stipsi, Ipersecrezione salivare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Esami diagnostici Prolattina ematica aumentata, Peso diminuito Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Caduta
Nelle sperimentazioni controllate su bambini e giovani adulti con sindrome di Dravet il 34,7% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava una reazione avversa di appetito ridotto, rispetto al 7,6% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo, e circa il 18,9% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un calo ponderale ≥ 7% del loro peso al basale, rispetto al 2,4% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo.
Nelle sperimentazioni cliniche controllate su bambini e adulti con sindrome di LennoxGastaut, il 27,8% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava una reazione avversa di appetito ridotto, rispetto all’11,5% dei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo, e circa il 4% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un calo ponderale ≥ 7% del loro peso basale, rispetto allo 0% dei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo.
Le diminuzioni di appetito e di peso sembravano essere dipendenti dalla dose.
La maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso nel tempo, continuando il trattamento con fenfluramina.
Stato epilettico e crisi epilettiche Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3 sulla sindrome di Dravet, la frequenza di stato epilettico osservata è stata dell’1,5% nel gruppo con placebo e del 5,1% nel gruppo con fenfluramina combinato.
Nella sperimentazione clinica di fase 3 sulla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), la frequenza di stato epilettico osservata è stata dell’1,1% nel gruppo con placebo e dell’1,1% nel gruppo con fenfluramina.
Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3 sulla sindrome di Dravet e sulla LGS, non vi sono state interruzioni dovute all’insorgenza dello stato epilettico.
Nelle sperimentazioni controllate su pazienti con sindrome di Dravet, le crisi epilettiche sono state segnalate meno frequentemente nei pazienti trattati con fenfluramina (5,1%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (9,8%).
Tuttavia, le crisi epilettiche valutate come correlate al medicinale in studio sono state segnalate più comunemente nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo; nello specifico il 2,8% dei pazienti trattati con fenfluramina rispetto all’1,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.
Nella sperimentazione sulla LGS, sono state segnalate crisi epilettiche con frequenza simile nei pazienti trattati con fenfluramina (6,8%) e nei pazienti che hanno ricevuto il placebo (6,9%).
Tuttavia, le crisi epilettiche valutate come correlate al medicinale in studio sono state segnalate più comunemente nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo, 6,3% dei pazienti trattati con fenfluramina rispetto all’1,1% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.
Nella sperimentazione di fase 3 sulla LGS, il numero medio di giorni all’insorgenza di eventi di crisi epilettica dopo l’inizio del trattamento è stato di 26,3 giorni nel gruppo con fenfluramina 0,2 mg/kg/die, 31,3 giorni nel gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die e 31,3 giorni nel gruppo con placebo.
Valutazioni ecocardiografiche di sicurezza Negli studi controllati con placebo e negli studi di estensione in aperto, lo sviluppo di cardiopatia valvolare e ipertensione arteriosa polmonare sono stati valutati mediante ecocardiografia per 341 pazienti con sindrome di Dravet e 263 pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut.
Nessun paziente ha manifestato un quadro di cardiopatia valvolare o ipertensione arteriosa polmonare negli studi controllati con placebo o durante gli studi di estensione in aperto con esposizione fino a 3 anni.
Negli studi in doppio cieco sulla sindrome di Dravet, sono state segnalate tracce di rigurgito valvolare mitralico nel 17,9% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,2 mg/kg/die (n = 7/39), nel 23,3% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,4 mg/kg/die (n = 10/43), nel 22,5% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die (n = 9/40) e nel 9,5% dei pazienti nel gruppo con placebo (n = 8/84).
Un lieve rigurgito valvolare mitralico è stato segnalato nel 2,3% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,4 mg/kg/die (n = 1/43).
Tracce di rigurgito valvolare aortico sono state segnalate nel 7,9% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die (n = 3/40).
Nello studio in doppio cieco sulla sindrome di Lennox-Gastaut, tracce di rigurgito valvolare mitralico sono state segnalate nel 14,8% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,2 mg/kg/die (n = 13/89), nel 17,6% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die (n = 15/87) e nel 22,1% dei pazienti nel gruppo con placebo (n = 19/87).
Un lieve rigurgito valvolare mitralico è stato segnalato nell’1,1% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,7 mg/kg/die (n = 1/87).
Tracce di rigurgito valvolare aortico sono state segnalate nel 5,6% dei pazienti nel gruppo con fenfluramina 0,2 mg/kg/die (n = 5/89) e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo con placebo (n = 2/87).
Un paziente di 11 anni nel gruppo con fenfluramina 0,2 mg/kg/die ha manifestato un lieve rigurgito valvolare aortico.
Non sono state osservate anomalie nella morfologia valvolare e, dopo valutazione diagnostica mediante ecocardiogramma transesofageo, il risultato è stato riclassificato come assente.
Le tracce di rigurgito mitralico e il lieve rigurgito mitralico e le tracce di rigurgito aortico costituiscono tutti risultati non patologici, come definito linee guida ESC ed ERS 2015.
Nei casi in cui sono state osservate tracce di rigurgito mitralico o aortico, i risultati sono stati spesso transitori.
Nell’esperienza post-marketing, è stata segnalata in un bambino ipertensione arteriosa polmonare associata alla fenfluramina (10,12 mg/die) per la sindrome di Dravet.
Il paziente ha interrotto la fenfluramina e la reazione si è risolta dopo l’interruzione (vedere paragrafo 4.4).
Letargia, sonnolenza e stanchezza Nelle sperimentazioni controllate su soggetti con sindrome di Dravet, la letargia è stata segnalata comunemente nel 9,7%, e sonnolenza e stanchezza/astenia sono state segnalate molto comunemente, nel 13,0% e 18,1%, rispettivamente, nei gruppi di trattamento con fenfluramina combinati.
Nello studio controllato sulla sindrome di Lennox-Gastaut, la letargia è stata comunemente segnalata nel 4% dei soggetti.
Stanchezza/Astenia e sonnolenza sono state segnalate molto comunemente nel 18,8% e 13,6% dei soggetti, rispettivamente.
La maggior parte delle reazioni avverse di letargia, sonnolenza e stanchezza/astenia è stata segnalata nelle prime 2 settimane di trattamento con fenfluramina ed era di severità lieve o moderata.
Le interruzioni dovute a letargia, sonnolenza e stanchezza/astenia sono state rare e, nella maggior parte dei casi, questi eventi avversi si sono risolti o sono migliorati con il proseguire del trattamento.
Nelle sperimentazioni controllate sulla sindrome di Dravet, lo 0,8% e 1,6% dei soggetti nei gruppi di trattamento con fenfluramina combinati ha sospeso il medicinale a causa del manifestarsi di letargia e sonnolenza, rispettivamente.
Nello studio sulla LGS, l’1,7% dei soggetti nel gruppo in trattamento con fenfluramina ha sospeso il medicinale a causa del manifestarsi di sonnolenza.
Patologie gastrointestinali Nella sperimentazione controllata di fase 3 sulla LGS in bambini e giovani adulti, diarrea (11,9%) e vomito (10,8%) sono stati osservati più frequentemente nei gruppi con fenfluramina combinati rispetto al gruppo con placebo (4,6% e 5,7%, rispettivamente) durante i periodi di titolazione e mantenimento di 14 settimane.
Il tempo medio all’insorgenza di diarrea nei gruppi con fenfluramina è stato di 25,0 e 26,1 giorni nei gruppi 0,2 mg/kg/die e 0,8 mg/kg/die, rispettivamente, rispetto ai 46,0 giorni nel gruppo con placebo, mentre il tempo medio all’insorgenza di vomito nei gruppi con fenfluramina è stato di 29,8 e 29,1 giorni nei gruppi 0,2 mg/kg/die e 0,8 mg/kg/die, rispettivamente, rispetto ai 42,8 giorni nel gruppo con placebo.
Nella sperimentazione controllata sulla LGS, durante la fase in aperto, diarrea e stipsi sono state osservate più frequentemente nei gruppi a dose più alta.
Il tempo medio all’insorgenza di diarrea è stato di 215,7 giorni, 95,2 giorni e 79,6 giorni nei gruppi con dose media giornaliera da > 0 a < 0,4 mg/kg/die, da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die e ≥ 0,6 mg/kg/die, rispettivamente, mentre il tempo medio dell’insorgenza di stipsi è stato di 113,0 giorni, 173,7 giorni e 140,1 giorni nei gruppi con dose media giornaliera da > 0 a < 0,4 mg/kg/die, da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die e ≥ 0,6 mg/kg/die, rispettivamente.
Tutti gli eventi segnalati di diarrea e stipsi erano di severità lieve o moderata.
Infezioni ed infestazioni Nella sperimentazione controllata di fase 3 sulla LGS in bambini e giovani adulti, l’infezione delle vie respiratorie superiori (7,4%) è stata osservata più frequentemente nei gruppi con fenfluramina combinati rispetto al gruppo con placebo (3,4%) durante i periodi di titolazione e mantenimento di 14 settimane.
Il tempo medio all’insorgenza di infezione delle vie respiratorie superiori nei gruppi con fenfluramina è stato di 42,9 giorni e 40,8 giorni nei gruppi 0,2 mg/kg/die e 0,8 mg/kg/die, rispettivamente, vs 46,7 giorni nel gruppo con placebo.
Nello studio controllato sulla LGS, è stata segnalata una frequenza più elevata di infezioni nel braccio di trattamento attivo per la fascia di età 2-6 anni.
Le incidenze combinate di infezioni delle vie respiratorie superiori (comprese faringite streptococcica, faringotonsillite, rinite, sinusite e infezione virale delle vie respiratorie superiori) sono state più comunemente segnalate nel 14,2% dei soggetti nel gruppo di trattamento con fenfluramina.
Bronchite (2,3%), influenza (2,3%), otite media (1,1%) e infezione polmonare (2,3%) sono state segnalate comunemente.
La maggior parte di queste infezioni è stata segnalata per 2 o più soggetti nel gruppo di trattamento con fenfluramina e non è stata osservata nel gruppo con placebo.
Nella sperimentazione controllata sulla LGS, durante la fase in aperto, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite virale e infezione polmonare sono state osservate più frequentemente nei gruppi a dose più alta.
Il tempo medio all’insorgenza di questi eventi è stato di 6,0-155,1 giorni, 107,1-212,5 giorni e 155,7-320,7 giorni nei gruppi con dose media giornaliera da > 0 a < 0,4 mg/kg/die, da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die e ≥ 0,6 mg/kg/die, rispettivamente.Tutti gli eventi segnalati di nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite virale erano di severità lieve o moderata.
Due casi di infezione polmonare severa sono stati segnalati nel gruppo con dose media giornaliera da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die durante la fase in aperto della sperimentazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza I dati relativi all’uso di fenfluramina in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva in assenza di tossicità paterna o materna (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Fintepla durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se fenfluramina/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di fenfluramina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Fintepla tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono stati rilevati effetti di fenfluramina sulla fertilità umana fino a dosi cliniche di 104 mg/die.
Tuttavia, gli studi sugli animali suggeriscono che Fintepla può eventualmente influire sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Non refrigerare o congelare.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.