FEMSEVEN 50 4CER TRANSD 15CM2

8,66 €

Prezzo indicativo

• ATC: G03CA03
• Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI
• Presenza Glutine: No
• Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 01/10/2006

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica in donne in post-menopausa. Terapia di seconda scelta nella prevenzione dell’osteoporosi post-menopausale in donne con un aumentato rischio di future fratture da osteoporosi, che sono intolleranti o per le quali sono controindicate altre specialità medicinali autorizzate per la prevenzione dell’osteoporosi. (Vedere anche paragrafo 4.4) L’esperienza nel trattamento di donne con più di 65 anni è limitata.
Ogni cerotto di 15 cm² contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e rilascia 50 microgrammi di estradiolo nelle 24 ore. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

- Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato, - tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell’endometrio); - sanguinamento vaginale non diagnosticato; - iperplasia endometriale non trattata, - tromboembolia venosa pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), - disturbi trombofilici accertati (ad es.
carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4) - malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio angina, infarto del miocardio) - epatopatia acuta, o storia di patologie epatiche fino a che i tests di funzionalità epatica dimostrano un mancato ritorno alla normalità.
- ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- porfiria

Posologia

Femseven 50 è un cerotto a base di solo estrogeno che deve essere applicato sulla pelle una volta alla settimana su base continua, cioè ciascun cerotto deve essere sostituito con uno nuovo dopo 7 giorni.
Nelle donne con utero intatto è essenziale associare un progestinico per almeno 12-14 giorni per ogni mese/ciclo di 28 giorni per prevenire l’insorgenza di iperplasia endometriale indotta dall’estrogeno.
Per maggiori informazioni, vedere il paragrafo 4.4.
(Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego - “Iperplasia endometriale”).
Non è consigliata l’aggiunta di un progestinico in donne isterectomizzate, se non in presenza di una diagnosi precedente di endometriosi.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Quindi, la terapia deve iniziare normalmente con un cerotto di FemSeven 50 (che rilascia 50 microgrammi di estradiolo in 24 ore).
Se dopo i primi mesi la dose prescritta non elimina i sintomi della menopausa, la dose deve essere adattata in modo graduale utilizzando un cerotto transdermico che rilasci 75 o 100 microgrammi di estradiolo al giorno.
Non superare la dose massima di 100 microgrammi di estradiolo al giorno.
Se dovessero comparire segni persistenti di sovradosaggio, come ad esempio dolorabilità mammaria, la dose deve essere ridotta.
Le donne isterectomizzate che non sono in trattamento TOS o che stanno cambiando da una terapia TOS con un altro farmaco possono iniziare il trattamento con Femseven in un giorno qualsiasi.
Lo stesso vale per le donne con utero intatto che non sono in terapia TOS o che cambiano da una terapia TOS combinata continua.
In donne con utero intatto che cambiano da un regime TOS sequenziale, il trattamento con Femseven deve iniziare al termine del precedente trattamento.
Non applicare il cerotto per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle.
Si raccomanda di scegliere le zone al di sotto della vita dove la pelle ha minor tendenza a formare pieghe, come ad es.
glutei, fianchi o addome.
FemSeven 50 non deve essere applicato sul seno o nelle zone limitrofe.
Il cerotto va applicato sulla pelle pulita, asciutta, sana ed intatta, non appena rimosso dal suo involucro.
Applicare il cerotto rimuovendo entrambe le parti della pellicola protettiva; premere il cerotto sulla pelle per almeno 30 secondi (il calore è essenziale per assicurare il massimo potere adesivo).
Se parte o l'intero cerotto dovessero staccarsi prematuramente (prima dei 7 giorni), si deve rimuovere il cerotto e sostituirlo con uno nuovo.
Per favorire la compliance, si raccomanda alla paziente di cambiarlo, in seguito, il giorno già precedentemente programmato.
Questa avvertenza vale anche per la paziente che dimentica di applicare il cerotto secondo lo schema.
Tale dimenticanza può aumentare la possibilità di sanguinamenti o di spotting.

Avvertenze e precauzioni

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in caso di sintomi che incidono negativamente sulla qualità della vita.
In ogni caso, è necessario effettuare un’attenta valutazione, almeno annuale, dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere continuata solo fintanto che i benefici superino i rischi.
Le evidenze relative ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate.
Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, per queste donne il rapporto benefici-rischi può essere più favorevole rispetto alle donne di età più avanzata.
Valutazione medica/follow-up Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS), deve essere effettuata un’anamnesi personale e familiare completa, insieme ad una visita generale e ginecologica approfondita (compreso l’esame delle pelvi e del seno), tenendo in considerazione le controindicazioni e le avvertenze per l’uso.
Durante la terapia, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza devono essere adattate individualmente.
Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedere sotto “Cancro della mammella”).
Devono essere eseguite indagini mediche, inclusi adeguati esami di imaging, come la mammografia, in conformità con i programmi di controllo attualmente in uso, modificate secondo le necessità cliniche individuali.
Condizioni che devono essere tenute sotto controllo La paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali.
Si deve tenere presente che, durante il trattamento con Femseven 50, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare: - leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi, - fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito), - fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario, - ipertensione, - malattie epatiche (per esempio adenoma epatico), - diabete mellito con o senza interessamento vascolare, - colelitiasi, - emicrania o grave cefalea, - lupus eritematoso sistemico - storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito), - epilessia, - asma, - otosclerosi.
Motivi per l’immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e in alcune situazioni che includono ma non sono limitate a: - ittero o deterioramento nella funzionalità epatica, - aumento significativo della pressione arteriosa, - nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico, - gravidanza.
Iperplasia e carcinoma endometriale • Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati.
L'aumento del rischio di carcinoma endometriale segnalato tra le donne che assumono solo estrogeni è superiore da 2 a 12 volte rispetto alle donne che non li assumono, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8).
Una volta interrotta la terapia, il rischio può restare elevato per almeno 10 anni.
• L’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni ogni mese/ciclo di 28 giorni o la terapia combinata estrogeni-progestinici continua nelle donne non sottoposte a isterectomia previene il rischio aggiuntivo associato alla TOS a base di soli estrogeni • Per dosi orali di estradiolo > 2 mg, estrogeni equini coniugati > 0,625 mg e cerotti > 50 mcg/die, la sicurezza endometriale dell'aggiunta di progestinici non è stata dimostrata.
• Emorragie da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se l’emorragia da rottura o spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento, oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
• L’azione stimolante degli estrogeni, se non controbilanciata, può trasformare focolai residui di endometriosi in forme precancerose o cancerose.
Pertanto, nelle donne che hanno subito l’isterectomia a causa di endometriosi, è necessario prendere in considerazione l’aggiunta di progestinico alla terapia estrogenica sostitutiva se sono noti foci residui di endometriosi.
Cancro della mammella I dati in generale dimostrano un aumento di rischio del cancro alla mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS.
Terapia combinata estro-progestinica • La sperimentazione randomizzata controllata con placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8).
Terapia a base di soli estrogeni • Lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la TOS a base di soli estrogeni.
Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella che è inferiore a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8).
I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS.
Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.
La TOS, specialmente nel regime combinato di estrogeni e progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può incidere negativamente sul rilevamento radiologico del cancro della mammella.
Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.
L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa.
Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolismo venoso • La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ossia una trombosi venosa profonda o un'embolia polmonare.
Il verificarsi di questo tipo di evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).• Le pazienti con stati trombofilici noti presentano un maggiore rischio di TEV e la TOS può aumentare tale rischio.
Per questo motivo, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, lunghi periodi di immobilizzazione, l'obesità (IMC > 30 kg/m²), la gravidanza/il periodo post-partum, il lupus eritematoso sistemico e il cancro.
Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
• Come avviene per tutti i pazienti in fase post-operatoria, vanno adottate misure profilattiche per prevenire la TEV a seguito di un intervento chirurgico.
Se si prevede un lungo periodo di immobilizzazione a seguito di un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS 4-6 settimane prima.
Il trattamento non deve essere ripreso finché la paziente non ha ripreso la completa mobilizzazione.
• Alle donne che non hanno un'anamnesi personale di TEV ma hanno un familiare di primo grado che ha sviluppato una trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza circa i suoi limiti (lo screening riesce a identificare solo una parte dei difetti trombofilici).
In caso di identificazione di un difetto trombofilico associato alla trombosi nei familiari o di un difetto "grave" (ad es., deficienza di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata.
• Per le donne che assumono già una terapia anticoagulante cronica occorre valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio relativo all’uso della TOS.
• Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, l’assunzione del medicinale deve essere sospesa.
Si deve consigliare alle pazienti di contattare subito i propri medici se si accorgono di un potenziale sintomo di tromboembolismo (ad es., gonfiore a una gamba accompagnato da dolore, dolore improvviso al petto, dispnea).
Malattia coronarica (CAD) • Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica che hanno assunto la TOS combinata estrogeni-progestinici o la TOS a base di soli estrogeni.
Terapia combinata di estrogeni-progesterone Il rischio relativo di coronaropatia durante l'uso combinato di TOS estrogeni+progestinici è leggermente aumentato.
Poiché il rischio di base assoluto di coronaropatia è fortemente dipendente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di coronaropatia causata dall’uso di estrogeni + progestinici è molto bassa nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell'età.
Terapia a base di soli estrogeni I dati di studi controllati randomizzati non hanno rilevato un aumento del rischio di coronaropatia nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico • La terapia combinata con estrogeni-progestinici e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a una volta e mezza superiore.
Il rischio relativo non cambia in base all'età o al tempo intercorso dalla menopausa.
Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l'età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni • Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, pertanto le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico.
• Donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva, poiché durante il trattamento con estrogeni, in donne affette da questa condizione sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite.
• Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito.
• Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante la tiroxina (TBG), determinando un aumento dell’ormone tiroideo totale in circolo, come risulta dai valori della proteina che lega la iodina (PBI), livelli del T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico), o livelli del T3 (dosaggio radioimmunologico).
L’uptake della resina di T3 è diminuito, riflettendo l’elevata TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate.
Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG), e la globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), il che comporta rispettivamente un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali in circolo.
Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate.
Altre proteine del plasma possono aumentare (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
• L'uso della TOS non migliora la funzione cognitiva.
Vi sono alcune evidenze dell’aumento del rischio di possibile demenza nelle donne che iniziano ad assumere la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età.
Aumenti ALT Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC.
Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati incrementi di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC.
Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir.
Vedere paragrafo 4.5.

Interazioni

Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina) e gli anti-infettivi (per esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano al contrario proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei.
I preparati a base di erbe che contengono Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono causare induzione di enzimi responsabili del metabolismo degli estrogeni.
Con la somministrazione transdermica, l’effetto di primo passaggio epatico è evitato e quindi, la TOS a base di estrogeni applicata per via transdermica può essere meno influenzata dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni può ridurre l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.
Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC.
Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con Femseven 50 sono state reazioni nel sito di applicazione, ad esempio prurito, eritema, eczema, orticaria e cambiamenti della colorazione della cute.
Tali reazioni cutanee sono risultate lievi nella maggior parte dei casi e sono solitamente scomparse 2 - 3 giorni dopo la rimozione del cerotto.
Questi effetti vengono solitamente osservati con la terapia estrogenica sostitutiva transdermica.
Tutti gli effetti collaterali considerati correlati al farmaco, che sono stati osservati durante studi clinici di Fase III (> 500 pazienti) e di fase IV (> 10.000 pazienti) o riportati come segnalazioni spontanee e dalla letteratura, sono riassunti nella seguente tabella:

Classificazione per sistemi e organi (ad esempio livello SOC MedDRA)	Reazioni avverse comuni > 1/100, < 1/10	Reazioni avverse non comuni >1/1000, < 1/100	Reazioni avverse rare > 1/10000, < 1/1000
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alterazioni del sistema pilifero, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico		Artralgia, crampi alle gambe
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiro, parestesie, emicrania
Disturbi psichiatrici		Ansia, aumento di appetito, depressione, insonnia, nervosismo
Patologie gastrointestinali		Nausea, dispepsia, dolore addominale, vomito
Patologie cardiovascolari		Variazioni della pressione arteriosa
Miocardio, endocardio, pericardio		Dolore toracico
Sistema vascolare (extracardiaco)		Patologie venose
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	disturbi al seno (Mastalgia/mastopatie, dolorabilità mammaria, aumento di volume del seno)	Secrezione vaginale, sanguinamenti	Peggioramento di fibromi uterini
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema, affaticamento, variazioni di peso

Rischio di cancro della mammella • Nelle donne che assumono la terapia combinata estrogeni-progestinici per oltre 5 anni è stato riportato un rischio di diagnosi di cancro della mammella fino a due volte superiore.
• L’aumento di rischio in donne sottoposte a una terapia a base di solo estrogeno è inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici.
• Il livello di rischio dipende dalla durata (vedere paragrafo 4.4).
• Le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati della più ampia sperimentazione randomizzata, controllata con placebo (studio WHI) e della più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito.
La più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea di 27 (kg/m²)

Età all’inizio della TOS (anni)	Incidenza su 1000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di 5 anni (50-54 anni di età)*	Rapporto di rischio	Casi aggiuntivi su 1000 utilizzatrici di TOS dopo 5 anni
TOS a base di solo estrogeno
50	13,3	1,2	2,7
Estro-progestinici combinati
50	13,3	1,6	8,0

*Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²).
Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.
Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

Età all’inizio della TOS (anni)	Incidenza su 1.000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di 10 anni (50-59 anni di età)*	Rapporto di rischio	Casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di TOS dopo 10 anni
TOS a base di solo estrogeno
50	26,6	1,3	7,1
Estro-progestinici combinati
50	26,6	1,8	20,8

*Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²).
Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.
Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell'arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni (IC 95%)
Solo estrogeni CEE
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*
Combinazione di estrogeni e progestinici CEE+MPA‡
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

*Studio WHI sulle donne senza utero, che non ha mostrato un aumento del rischio di cancro della mammella.
^‡ Quando l'analisi è stata limitata alle donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è emerso un aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle non utilizzatrici.
Rischio di carcinoma endometriale Donne in postmenopausa con utero integro Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS.
Nelle donne con utero, l'uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato in quanto aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata dell'uso della terapia a base di soli estrogeni, l'aumento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
Aggiungendo un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni ogni ciclo si può prevenire questo aumento di rischio.
Nello studio MWS, l'uso per 5 anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4).
Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56).
Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate.
Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.
Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un rischio relativo 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ossia una trombosi venosa profonda o un'embolia polmonare.
Il verificarsi di questo tipo di evento è più probabile nel primo anno di TOS (vedere paragrafo 4.4).
Di seguito sono illustrati i risultati degli studi WHI.
Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell'arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeni per via orale*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Combinazione di estrogeni e progestinici per via orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

*Studio condotto su donne senza utero.
Rischio di malattia coronarica Il rischio di malattia coronarica aumenta lievemente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeni-progestinici di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico • La terapia a base di soli estrogeni e la terapia combinata con estrogeni-progestinici sono associate a un rischio relativo di ictus ischemico fino a una volta e mezza superiore.
Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'assunzione della TOS.
• Questo rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata della terapia, tuttavia, poiché il rischio basale dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenta con l'età, vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^* dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell'arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1 1,6)	3 (1-5)

*Non è stata effettuata alcuna distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico.
Sono state riscontrate altre reazioni avverse legate alla terapia a base di estrogeni/progestinici: - Malattie della cistifellea.
- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
- Probabile demenza oltre i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: Femseven 50 non è indicato durante la gravidanza.
Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Femseven 50, quest’ultimo deve essere immediatamente interrotto.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all’involontaria esposizione fetale agli estrogeni hanno indicato che non si manifesta alcun effetto teratogeno o fetotossico.
• Allattamento Femseven 50 non è indicato durante l’allattamento.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.