EVIPLERA 30CPR 200+25+245MG FL

1.085,03 €

Prezzo indicativo

• ATC: J05AR08
• Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 12/02/2013

Eviplera è indicato nel trattamento di adulti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) senza mutazioni note associate a resistenza alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), a tenofovir o a emtricitrabina e con carica virale ≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi genotipica delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (come cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 277 mg di lattosio monoidrato e 4 microgrammi di lacca alluminio giallo arancio (E110). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Eviplera non deve essere somministrato insieme ai seguenti medicinali, in quanto potrebbero verificarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (dovute all'induzione degli enzimi del citocromo P450 [CYP]3A o all'aumento del pH gastrico), che potrebbero indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera: • gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina • gli antimicobatterici rifampicina, rifapentina • inibitori della pompa protonica, quali omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo • il glucocorticoide sistemico desametasone, tranne come trattamento a dose singola • Erba di San Giovanni/iperico (Hypericum perforatum)

Posologia

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.
Eviplera deve essere assunto con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia con uno dei componenti di Eviplera, o fosse necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil.
Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.Se un paziente dimentica una dose di Eviplera entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Eviplera al più presto, con del cibo, e proseguire con lo schema posologico abituale.
Se un paziente dimentica una dose di Eviplera per oltre 12 ore non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.
Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve assumere un'altra compressa di Eviplera con del cibo.
Se un paziente vomita oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un'ulteriore dose di Eviplera fino alla successiva dose normalmente programmata.
Aggiustamento della dose Se Eviplera viene somministrato insieme a rifabutina, si raccomanda di assumere una compressa aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno in contemporanea a Eviplera, per la durata della cosomministrazione di rifabutina (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali Anziani Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni.
Eviplera deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale Il trattamento con Eviplera ha indotto precocemente un lieve aumento dei livelli sierici medi di creatinina, mantenutosi stabile nel tempo e considerato clinicamente non rilevante (vedere paragrafo 4.8).
Dati limitati ottenuti in studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50-80 mL/min).
Non sono tuttavia stati valutati i dati di sicurezza a lungo termine per i componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil di Eviplera nei pazienti con compromissione renale lieve.
Pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min).
Pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non si può ottenere con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di grado A o B).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
Eviplera deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata.
Eviplera non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C).
Eviplera, quindi, non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Se la terapia con Eviplera viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e virus dell'epatite B (HBV), questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Eviplera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Gravidanza Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina (uno dei componenti di Eviplera); è pertanto necessario monitorare attentamente la carica virale.
In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale (vedere paragrafi 4.4, 4.6, 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione Eviplera deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda di inghiottire Eviplera intero con acqua.
La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa, in quanto ciò potrebbe influenzare l'assorbimento di Eviplera.

Avvertenze e precauzioni

Fallimento virologico e sviluppo di resistenze Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a una qualsiasi altra terapia antiretrovirale.
Non vi sono dati sufficienti a giustificarne l'uso in pazienti in cui sia fallito un precedente trattamento con NNRTI.
A guidare l'uso di Eviplera devono essere l'analisi delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 5.1).
In un'analisi raggruppata dell'efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 [ECHO] e C215 [THRIVE]) a 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA hanno presentato un maggior rischio di fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto a 7,6% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una carica virale al basale ≤100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con efavirenz).
Il tasso di fallimento virologico nei pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil + rilpivirina alla settimana 48 e alla settimana 96 è stato, rispettivamente, del 9,5% e dell’11,5%, mentre quello del braccio trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil + efavirenz è stato rispettivamente del 4,2% e del 5,1%.
Nelle analisi dalla settimana 48 alla settimana 96, la differenza nel tasso di nuovi fallimenti virologici tra i bracci di rilpivirina e afavirenz non è stata statisticamente significativa.
I pazienti con una carica virale al basale >100.000 copie/mL di HIV-1 RNA che hanno manifestato un fallimento virologico hanno presentato un tasso superiore di resistenza emergente al trattamento alla classe degli NNRTI.
Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina un numero maggiore di pazienti che hanno presentato fallimento virologico con rilpivirina rispetto a quelli che l'hanno presentato con efavirenz (vedere paragrafo 5.1).
Effetti cardiovascolari A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un allungamento dell'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc.
Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta.
Co-somministrazione con altri medicinali Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5).
Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCl <50 mL/min).
I pazienti con compromissione renale moderata o severa necessitano di una modifica dell'intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L'uso di Eviplera deve essere evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5).
Nel caso in cui l'uso concomitante di Eviplera ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil e che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale.
Se Eviplera viene co-somministrato a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.
Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda la misurazione della CrCl in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera e la funzione renale (CrCl e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali.
Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.
Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la CrCl risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume Eviplera, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Poiché Eviplera è un farmaco di associazione e l'intervallo tra le dosi dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Eviplera deve essere interrotto in pazienti con CrCl confermata inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L).
L'interruzione del trattamento con Eviplera deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Quando è indicata l’interruzione del trattamento con uno dei componenti di Eviplera o quando è necessaria una modifica della dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil.
Effetti a livello osseo Un sottostudio condotto mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (dual energy x-ray absorptiometry, DXA) per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) ha valutato l'effetto di rilpivirina rispetto al controllo, globale e secondo il regime di base, sulle variazioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e del contenuto minerale osseo (bone mineral content, BMC) dell'organismo intero alla settimana 48 e alla settimana 96.
I sottostudi DXA hanno dimostrato che le riduzioni lievi, ma statisticamente significative, di BMD e BMC dell'organismo intero rispetto al basale sono state simili per rilpivirina e per il controllo alla settimana 48 e alla settimana 96.
Non vi sono state differenze nella variazione rispetto al basale di BMD e BMC dell'organismo intero per rilpivirina rispetto al controllo nella popolazione globale e nei pazienti trattati con un regime di base comprendente tenofovir disoproxil.
Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
In studi clinici della durata massima di 144 settimane in pazienti infetti da HIV o HBV sono state osservate riduzioni della BMD con tenofovir disoproxil.
Queste diminuzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l’interruzione del trattamento.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi (protease inhibitor, PI) boosterato.
In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi o fratture ossee pregresse devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Pazienti con HIV co-infetti con virus dell'epatite B o C I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.
In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.
La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite per il trattamento dell'infezione cronica da HBV.
Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite.
I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Eviplera devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.
Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite posttrattamento può condurre a scompenso epatico.
Malattia epatica La sicurezza e l'efficacia di Eviplera non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche di base.
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica.
Emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici, per cui l'effetto di un'eventuale compromissione epatica dovrebbe essere limitato.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di rilpivirina cloridrato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (CPT di grado A o B).
Rilpivirina cloridrato non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C).
La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per questi pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
È improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Eviplera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) e non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (CPT di grado C).
Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica.
Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve interrompere o sospendere il trattamento.Severe reazioni cutanee Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono stati segnalati casi di severe reazioni cutanee con sintomi sistemici, comprendenti ma non limitati a eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia.
Questi sintomi si sono risolti dopo l'interruzione di Eviplera.
Non appena si osservano severe reazioni della cute e/o delle mucose, Eviplera deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia idonea.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Anziani Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni.
Nei pazienti anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento nei pazienti anziani con Eviplera deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Gravidanza Con l'assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina.
Negli studi di fase III (C209 e C215), esposizioni inferiori a rilpivirina, simili a quelle registrate durante la gravidanza, sono state associate a un maggior rischio di fallimento virologico, pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2).
In alternativa, può essere presa in considerazione la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale.
Eccipienti Eviplera contiene lattosio monoidrato.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Eviplera contiene un colorante chiamato lacca alluminio giallo arancio (E110), che può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Eviplera.
Sono stati effettuati studi d'interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
Rilpivirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A.
I medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono quindi influenzare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).
Terapie concomitanti controindicate È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera e di medicinali che inducono CYP3A determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'efficacia terapeutica di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).
È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con inibitori della pompa protonica determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa dell'aumento del pH gastrico), che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).Terapie concomitanti non raccomandate Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.
Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose nella somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.
Didanosina La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali escreti per via renale Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la cosomministrazione di Eviplera con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es.
cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.
L'uso di Eviplera deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (chiamata anche aldesleukina).
Altri NNRTI La co-somministrazione di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandata.
Terapie concomitanti per cui è raccomandata cautela Inibitori degli enzimi del citocromo P450 È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che inibiscono l'attività degli enzimi CYP3A determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.
Medicinali che allungano l'intervallo QT Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con un medicinale a rischio noto di Torsione di Punta.
Sono disponibili informazioni limitate sulle possibili interazioni farmacodinamiche tra rilpivirina e i medicinali che allungano l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma.
In uno studio su soggetti sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno dimostrato di allungare l'intervallo QTc dell'ECG (vedere paragrafo 5.1).
Substrati della glicoproteina P Rilpivirina inibisce in vitro la glicoproteina P (P-gp) (IC₅₀ pari a 9,2 mcM).
In uno studio clinico, rilpivirina non ha esercitato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della digossina.
Non si può tuttavia completamente escludere che rilpivirina possa aumentare l'esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp e più sensibili all'inibizione della P-gp intestinale (ad esempio dabigatran etexilato).
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K, con una IC₅₀ di <2,7 nM.
Attualmente, le conseguenze cliniche di questo risultato non sono note.
Altre interazioni Le interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e i medicinali cosomministrati sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”).
Tabella 1: Interazioni tra Eviplera o il suo singolo componente/ isuoi singoli componenti e altri medicinali

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza L'associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil è stata studiata per ogni singolo componente in pazienti mai trattati in precedenza (studi di fase III C209 e C215).
Il regime terapeutico a compressa singola, Eviplera, è stato studiato in pazienti con soppressione virologica precedentemente trattati con un regime contenente un PI potenziato con ritonavir (studio di fase III GS-US-264-0106) o con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio di fase IIb GS-US-264-0111).
Nei pazienti mai trattati in precedenza, le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a rilpivirina cloridrato ed emtricitabina/tenofovir disoproxil sono state nausea (9%), capogiro (8%), sogni anomali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati complessivi degli studi clinici di fase III C209 e C215, vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera, le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a Eviplera, sono state affaticamento (3%), diarrea (3%), nausea (2%) e insonnia (2%) (dati a 48 settimane dello studio di fase III GS-US-264-0106).
In questi studi, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri agenti antiretrovirali.
Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture).
Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Eviplera (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Eviplera, sono di seguito elencate nella Tabella 2, suddivisi per classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro (≥1/10.000, <1/1.000).
Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse a Eviplera sulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing con Eviplera e i suoi singoli componenti ¹ Reazione avversa identificata per emtricitabina.
² Reazione avversa identificata per rilpirivina cloridrato.³ Reazione avversa identificata per tenofovir disoproxil.
⁴ L'anemia era comune e il cambiamento di colore della pelle (pigmentazione aumentata) erano molto comuni quando emtricitabina era somministrata a pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Popolazione pediatrica).
⁵ Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale.
In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.
⁶ Questa era una reazione avversa rara per tenofovir disoproxil.
È stata inoltre identificata come reazione avversa per emtricitabina attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati controllati in adulti o in studi clinici pediatrici sull'HIV con emtricitabina.
La frequenza non comune è stata stimata con un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a emtricitabina in questi studi clinci (n = 1.563).
⁷ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per Eviplera (combinazione a dose fissa), ma non è stata osservata in studi clinici randomizzati controllati per Eviplera.
La frequenza è stata valutata da un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a Eviplera o a tutti i suoi componenti in studi clinici randomizzati controllati (n = 1.261).
Vedere paragrafo 4.8, Descrizione di alcune reazioni avverse.
⁸ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per tenofovir disoproxil, ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o nei programmi di accesso allargato per tenofovir disoproxil.
La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).
Anomalie delle analisi di laboratorio Lipidi Negli studi raggruppati di fase III C209 e C215, condotti in pazienti mai trattati in precedenza, nel braccio trattato con rilpivirina, a 96 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (a digiuno) di 4 mg/dL, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) (a digiuno) di 1 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di -7 mg/dL.
Nello studio di fase III GS-US-264-0106, condotto in pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera da un regime contenente un PI potenziato con ritonavir, a 48 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di -24 mg/dL, del colesterolo HDL (a digiuno) di -2 mg/dL, del colesterolo LDL (a digiuno) di -16 mg/dL e dei trigliceridi (a digiuno) di -64 mg/dL.
Descrizione di alcune reazioni avverse Compromissione renale Poiché Eviplera può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza).
La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della CrCl non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica Casi di acidosi lattica sono stati riportati con tenofovir disoproxil da solo o in associazione con altri antiretrovirali.
I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con epatopatia scompensata, o i pazienti che assumono medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di acidosi lattica grave durante la terapia con tenofovir disoproxil, con esiti anche fatali.
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Severe reazioni cutanee Nell'esperienza post-marketing con Eviplera sono state segnalate severe reazioni cutanee con sintomi sistemici, comprendenti eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori elevati della funzionalità epatica e/o eosinofilia (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni.
Eviplera non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Quando emtricitabina (uno dei componenti di Eviplera) è stato somministrato a pazienti pediatrici, le seguenti reazioni avverse sono state osservate più frequentemente in aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti: l'anemia era comune (9,5%) e il cambiamento di coloredella pelle (aumento della pigmentazione) era molto comune (31,8%) nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse).
Altre popolazioni speciali Anziani Eviplera non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni.
E' più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto Eviplera deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Eviplera (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV.
Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne L'uso di Eviplera deve essere accompagnato dall'uso di contraccettivi efficaci.
Gravidanza Non vi sono studi adeguati e ben controllati su Eviplera o sui suoi componenti in donne in gravidanza.
Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi è malformazione o tossicità fetale/neonatale associata a rilpivirina (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni inferiori a rilpivirina; pertanto la carica virale deve essere monitorata attentamente.
Un grande quantitativo di dati su donne in gravidanza (più di 1.000 esiti di gravidanza) non indica alcuna malformazione nè tossicità fetale/neonatale associata a emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) con i componenti di Eviplera.
L’uso di Eviplera durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.
Allattamento Emtricitabina e tenofovir disoproxil sono escreti nel latte materno.
Non è noto se rilpivirina sia escreta nel latte materno.
Rilpivirina viene escreta nel latte dei ratti.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di Eviplera su neonati/lattanti.
Le donne devono essere informate di non allattare con latte materno se sono in terapia con Eviplera a causa delle potenziali reazioni avverse nei neonati allattati con latte materno.
Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.Fertilità Non sono disponibili dati sull'effetto di Eviplera sulla fertilità negli esseri umani.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.