ERLOTINIB TILL 30CPR RIV 150MG
2.154,10 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ERLOTINIB CLORIDRATO
- ATC: L01EB02
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 24/10/2021
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Erlotinib Tillomed è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Erlotinib Tillomed è indicato anche come trattamento di mantenimento sequenziale (switch maintenance) in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR e malattia stabile dopo una prima linea di chemioterapia. Erlotinib Tillomed è indicato anche nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. Nei pazienti con tumori senza mutazioni attivanti dell’EGFR, Erlotinib Tillomed è indicato quando altre opzioni di trattamento non sono considerate idonee. Nel prescrivere Erlotinib Tillomed, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza. Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori EGFR-negativi all'analisi immunoistochimica (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma pancreatico Erlotinib Tillomed in associazione con gemcitabina è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico. Nel prescrivere erlotinib, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con malattia localmente avanzata.
Erlotinib Tillomed 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di erlotinib (come erlotinib cloridrato) Erlotinib Tillomed 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di erlotinib (come erlotinib cloridrato) Erlotinib Tillomed 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di erlotinib (come erlotinib cloridrato) Eccipienti con effetti noti: Erlotinib Tillomed 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 17,46 mg di lattosio monoidrato Erlotinib Tillomed 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 69,86 mg di lattosio monoidrato Erlotinib Tillomed 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 104,8 mg di lattosio monoidrato Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente privo di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità a erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento con Erlotinib Tillomed deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di terapie antineoplastiche.
Pazienti con NSCLC Il test della mutazione dell’EGFR deve essere effettuato in conformità con le indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.1).
La dose giornaliera raccomandata di Erlotinib Tillomed è di 150 mg da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo.
Pazienti con carcinoma pancreatico La dose giornaliera raccomandata di Erlotinib Tillomed è di 100 mg da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo, in associazione con gemcitabina (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di gemcitabina nell'indicazione del carcinoma pancreatico).
In pazienti in cui non si sviluppa un rash cutaneo nelle prime 4-8 settimane di terapia deve essere rivalutato se continuare il trattamento con erlotinib (vedere paragrafo 5.1).
Qualora fosse necessario modificare la dose, deve essere ridotta di 50 mg per volta (vedere paragrafo 4.4).
Erlotinib Tillomed è disponibile nei dosaggi da 25 mg, 100 mg e 150 mg.
L’uso concomitante di substrati e modulatori del CYP3A4 può rendere necessaria una modifica della posologia (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica L’eliminazione di erlotinib avviene attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione biliare.
Sebbene l’esposizione a erlotinib sia risultata simile in pazienti con moderata compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh di 7-9) e in pazienti con funzione epatica adeguata, si deve procedere con cautela nel somministrare Erlotinib Tillomed a pazienti con compromissione epatica.
Se si verificano reazioni avverse gravi, si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento con Erlotinib Tillomed.
La sicurezza e l’efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con disfunzione epatica grave (AST/SGOT e ALT/SGPT > 5 volte il limite superiore del valore normale).
Non è raccomandato l’impiego di Erlotinib Tillomed in pazienti affetti da disfunzione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale La sicurezza e l’efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale (creatininemia >1,5 volte il limite superiore del valore normale).
Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario modificare la posologia (vedere paragrafo 5.2).
Non è raccomandato l’impiego di Erlotinib Tillomed in pazienti affetti da insufficienza renale grave.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di erlotinib nelle indicazioni approvate non sono state stabilite in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Non è raccomandato l’impiego di Erlotinib in pazienti pediatrici.
Fumatori È stato dimostrato che il fumo di sigaretta riduce l’esposizione a erlotinib del 50-60%.
La dose massima tollerata di Erlotinib Tillomed nei pazienti con NSCLC che attualmente fumano sigarette è risultata pari a 300 mg.
Nei pazienti che continuano a fumare sigarette, la dose da 300 mg non ha evidenziato alcun miglioramento dell’efficacia nel trattamento di seconda linea dopo fallimento della chemioterapia rispetto alla dose raccomandata da 150 mg.
I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi da 300 mg e 150 mg; tuttavia, vi è stato un aumento numerico dell'incidenza di eruzione cutanea, malattia polmonare interstiziale e diarrea, nei pazienti che hanno ricevuto la dose più alta di erlotinib.
Ai fumatori attuali si deve raccomandare di smettere di fumare (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Valutazione dello stato di mutazione dell’EGFR Nel prendere in considerazione l’utilizzo di Erlotinib Tillomed come trattamento di prima linea o di mantenimento per il NSCLC localmente avanzato o metastatico, è importante stabilire lo stato di mutazione dell’EGFR del paziente.
Nell'ambito della pratica clinica locale occorre eseguire un test convalidato, solido, affidabile e sensibile con una soglia di positività prespecificata e con utilità dimostrata per la determinazione dello stato di mutazione dell’EGFR, da effettuare sul DNA tumorale ricavato da un campione di tessuto oppure sul DNA libero circolante (cfDNA) ottenuto da un campione di sangue (plasma).
Se viene utilizzato un test del cfDNA basato sul plasma e l’esito risulta negativo per mutazioni attivanti, è necessario svolgere il prima possibile un’analisi sul campione di tessuto, in quanto con i test basati sul plasma sussiste la possibilità di ottenere risultati falsi negativi.
Fumatori Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perché le concentrazioni plasmatiche di erlotinib sono ridotte nei fumatori rispetto a quelle dei non fumatori.
Il grado di riduzione può essere clinicamente significativo (vedere paragrafi 4.2, 4.5, 5.1 e 5.2).
Interstiziopatia polmonare (Interstitial Lung Disease, ILD) Non comunemente, sono stati segnalati casi di eventi ILD- simili, anche fatali, nei pazienti che assumevano Erlotinib Tillomed per il trattamento del NSCLC, del carcinoma pancreatico o di altri tumori solidi in fase avanzata.
Nello studio registrativo BR.21 nel NSCLC, l’incidenza di ILD (0,8%) è risultata identica nel gruppo placebo e nel gruppo Erlotinib Tillomed.
In una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati per il trattamento del NSCLC (esclusi gli studi di fase I e di fase II a singolo braccio per mancanza di gruppi di controllo) l’incidenza degli eventi ILD-simili è stata dello 0,9% con Erlotinib Tillomed rispetto allo 0,4% nei pazienti nei bracci di controllo.
Nello studio sul carcinoma pancreatico in associazione con gemcitabina, l'incidenza degli eventi ILD-simili è stata del 2,5% nel gruppo trattato con Erlotinib Tillomed e gemcitabina rispetto allo 0,4% nel gruppo trattato con placebo e gemcitabina.
Tra le diagnosi riportate nei pazienti sospettati di avere eventi ILD-simili sono comparse la polmonite, la polmonite da radiazioni, la polmonite da ipersensibilità, la polmonite interstiziale, l’interstiziopatia polmonare, la bronchiolite obliterante, la fibrosi polmonare, la sindrome da stress respiratorio acuto, l’alveolite e l’infiltrazione polmonare.
I sintomi sono comparsi da pochi giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con Erlotinib Tillomed.
Frequente è risultata la presenza di fattori di confondimento o concorrenti, quali la chemioterapia concomitante o precedente, la precedente radioterapia, la preesistente pneumopatia parenchimale, le metastasi o le infezioni polmonari.
Una più alta incidenza di ILD (il 5% circa con un tasso di mortalità dell’1,5%) è stata osservata tra i pazienti Giapponesi.Nei pazienti che sviluppano insorgenza acuta di sintomi polmonari inspiegati nuovi e/o progressivi, quali dispnea, tosse e febbre, la somministrazione di Erlotinib Tillomed deve essere interrotta in attesa della valutazione diagnostica.
Pazienti trattati contemporaneamente con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibilità di sviluppare tossicità ILD-simile.
In caso di diagnosi di ILD, occorre sospendere Erlotinib Tillomed e intraprendere un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.8) Diarrea, disidratazione, sbilanciamento degli elettroliti ed insufficienza renale Nel 50% circa dei pazienti trattati con Erlotinib Tillomed si è manifestata diarrea (inclusi casi molto rari ad esito fatale); la diarrea di intensità moderata o grave deve essere trattata, ad esempio con loperamide.
In alcuni casi può essere necessario ridurre la dose.
Negli studi clinici le dosi sono state ridotte di 50 mg per volta.
Le riduzioni di dose di 25 mg per volta non sono state studiate.
In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associato a disidratazione, la somministrazione di Erlotinib deve essere interrotta e devono essere adottate misure adeguate per il trattamento della disidratazione (vedere paragrafo 4.8).
Sono stati riportati rari casi di ipopotassemia ed insufficienza renale (inclusi casi ad esito fatale).
Alcuni casi erano secondari a disidratazione grave causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre altri erano dovuti alla chemioterapia concomitante.
Nei casi di diarrea più grave o persistente, o che porti a disidratazione, particolarmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (in particolare in concomitanza con un trattamento chemioterapico e altri farmaci, sintomi o patologie o altre condizioni predisponenti, inclusa l’età avanzata) la somministrazione di Erlotinib Tillomed deve essere interrotta e devono essere adottate misure adeguate per la reidratazione intensiva del paziente per via endovenosa.
Inoltre, la funzione renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio, devono essere monitorati nei pazienti a rischio di disidratazione.
Epatossicità Sono stati riportati gravi casi di danno epatico indotto da farmaci (Drug Induced Liver Injury - DILI), tra cui epatite, epatite acuta e insufficienza epatica (inclusi casi fatali) in corso di trattamento con Erlotinib Tillomed.
La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici possono essere considerati fattori di rischio.
Durante il trattamento con erlotinib si raccomanda esame periodico della funzionalità epatica.
La frequenza di monitoraggio della funzionalità epatica deve essere aumentata nei pazienti con compromissione epatica pre-esistente od ostruzione biliare.
Devono essere eseguiti una valutazione clinica immediata e l’esecuzione dei test di funzionalità epatica in pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare danno epatico.
La somministrazione di Erlotinib Tillomed deve essere interrotta se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi (vedere paragrafo 4.8).
L’uso di Erlotinib Tillomed non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica grave.
Perforazione gastrointestinale Nei pazienti che assumono Erlotinib Tillomed aumenta il rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale, evento osservato con frequenza non comune (inclusi alcuni casi ad esito fatale).
Il rischio è più elevato nei pazienti che assumono in concomitanza agenti antiangiogenici, corticosteroidi, FANS, e/o chemioterapia a base di taxani, o con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare.
Il trattamento con Erlotinib Tillomed deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi cutanei di tipo bolloso, esfoliativo Sono stati riportati disturbi cutanei di tipo bolloso, vescicolare ed esfoliativo, compresi casi molto rari indicativi della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con Erlotinib Tillomed deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa gravi disturbi di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo.
I pazienti con alterazioni cutanee di tipo bolloso ed esfoliativo devono essere valutati per la presenza di infezioni cutanee e trattati in accordo alle linee guida locali.
Patologie oculari I pazienti che presentano segni o sintomi suggestivi di cheratite come un’infiammazione acuta degli occhi o un peggioramento della stessa, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore all’occhio e/o occhio rosso, devono essere riferiti prontamente ad uno specialista in oftalmologia.
Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con Erlotinib Tillomed deve essere interrotto o sospeso.
Se viene diagnosticata una cheratite, dovranno essere considerati attentamente i benefici ed i rischi di continuare il trattamento.
Erlotinib Tillomed deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o grave occhio secco.
L’utilizzo di lenti a contatto è anch’esso un fattore di rischio per cheratite ed ulcerazione.
Sono stati riportati casi molto rari di perforazione o ulcerazione della cornea durante l'uso di Erlotinib Tillomed.
(vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali I potenti induttori del CYP3A4 possono ridurre l’efficacia di erlotinib mentre i potenti inibitori del CYP3A4 possono portare ad un aumento della tossicità.
Il trattamento concomitante con questo tipo di sostanze deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Altre forme d’interazione Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5.
Medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale superiore, come gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti H2 e gli antiacidi, possono alterare la solubilità di erlotinib e quindi la sua biodisponibilità.
Aumentare la dose di Erlotinib Tillomed, quando somministrato in concomitanza con questi medicinali, può non compensare la riduzione di esposizione.
L’associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata.
Gli effetti della somministrazione concomitante di erlotinib con antagonisti H2 ed antiacidi non sono noti, tuttavia, è probabile che vi sia una ridotta biodisponibilità.
Pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante di queste associazioni (vedere paragrafo 4.5).
Se si considera necessario l’uso di antiacidi in corso di terapia con Erlotinib Tillomed, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Erlotinib Tillomed.
Eccipienti con effetto noto Le compresse contengono lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Interazioni
- Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Erlotinib ed altri substrati del CYP Erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un moderato inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un forte inibitore della glucuronazione in vitro da parte dell’UGT1A1.
A causa dell’espressione molto ridotta del CYP1A1 nei tessuti umani, non è nota la rilevanza fisiologica della forte inibizione del CYP1A1.
Quando erlotinib è stato somministrato in associazione con ciprofloxacina, un moderato inbitore moderato del CYP1A2, l’esposizione a erlotinib [AUC] è aumentata significativamente del 39%, mentre non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa a livello della Cmax.
In modo analogo l’esposizione al metabolita attivo è aumentata del 60% e del 48% circa per l’AUC e la Cmax, rispettivamente.
La rilevanza clinica di questo incremento non è stata determinata.
Si deve procedere con cautela nel somministrare ciprofloxacina o potenti inibitori del CYP1A2 (ad es.
fluvoxamina) in associazione con erlotinib.
In caso si osservino reazioni avverse correlate ad erlotinib, si può ridurre il dosaggio di erlotinib.
Il pre-trattamento o la co-somministrazione di Erlotinib Tillomed non hanno modificato la clearance dei substrati prototipici del CYP3A4, quali midazolam ed eritromicina, ma sembravano ridurre la biodisponibilità orale di midazolam fino al 24%.
In un altro studio clinico, erlotinib non ha modificato la farmacocinetica del substrato del CYP3A4/2C8 paclitaxel somministrato in concomitanza.
Pertanto sono improbabili significative interazioni con la clearance di altri substrati del CYP3A4.
L’inibizione della glucuronazione può provocare interazioni con i medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 e la cui clearance avviene esclusivamente attraverso questa via.
I pazienti con ridotti livelli di espressione dell’UGT1A1 o con alterazioni genetiche della glucuronazione (ad esempio la malattia di Gilbert) possono presentare un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina e devono essere trattati con cautela.
Nell’uomo erlotinib viene metabolizzato nel fegato dai citocromi epatici, soprattutto dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2.
Anche il metabolismo extraepatico, mediato dal CYP3A4 nell’intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale, fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib.
Sono possibili interazioni con i principi attivi che vengono metabolizzati da questi enzimi o che su di essi agiscono da inibitori o da induttori.
I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo di erlotinib e fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche di erlotinib.
In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e ketoconazolo (200 mg orali due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione a erlotinib (86% dell’AUC e 69% della Cmax).
Perciò si deve procedere con cautela nel somministrare erlotinib in associazione a un potente inibitore del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), gli inibitori della proteasi, l’eritromicina o la claritromicina.
Se necessario, occorre ridurre la dose di erlotinib, soprattutto in presenza di tossicità.
I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo di erlotinib e riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di erlotinib.
In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg/die orali per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 69% della mediana dell’AUC di erlotinib.
La co-somministrazione di rifampicina e di una singola dose di Erlotinib Tillomed da 450 mg ha determinato un’esposizione media di erlotinib (AUC) pari al 57,5% rispetto a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose singola di 150 mg di Erlotinib Tillomed, in assenza del trattamento con rifampicina.
Deve essere pertanto evitata la cosomministrazione di Erlotinib Tillomed con induttori del CYP3A4.
Per i pazienti che necessitano un trattamento concomitante con Erlotinib Tillomed ed un potente induttore del CYP3A4, come la rifampicina, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg, mentre la loro sicurezza (che includa la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici) è strettamente monitorata e, se ben tollerato per più di 2 settimane, può essere preso in considerazione un ulteriore aumento della dose a 450 mg con un monitoraggio rigoroso della sicurezza.
Una riduzione dell’esposizione può verificarsi anche con altri induttori come la fenitoina, la carbamazepina, i barbiturici o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Si deve procedere con cautela quando questi principi attivi sono associati a erlotinib.
Quando possibile, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi privi di una potente attività induttiva sul CYP3A4.
Erlotinib ed anticoagulanti derivati cumarinici In pazienti che hanno ricevuto Erlotinib Tillomed sono stati riportati casi di interazione con anticoagulanti derivati cumarinici, incluso il warfarin, che hanno determinato un incremento dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) e di eventi emorragici, che in alcuni casi sono stati fatali.
I pazienti che assumono anticoagulanti derivati cumarinici devono essere monitorati regolarmente in termini di qualsiasi modificazione del tempo di protrombina o dell’INR.
Erlotinib e statine La associazione di Erlotinib Tillomed e di una statina può aumentare il rischio di una miopatia indotta da statina, inclusa la rabdomiolisi, che è stata osservata raramente.
Erlotinib e fumatori I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica hanno evidenziato, dopo somministrazione di Erlotinib Tillomed, una riduzione significativa di 2,8; 1,5 e 9 volte rispettivamente dell’AUC inf, della Cmax e della concentrazione plasmatica a 24 ore nei fumatori, rispetto ai non fumatori.
Pertanto, i pazienti che ancora fumano devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile, prima dell’inizio della terapia con Erlotinib Tillomed, altrimenti le concentrazioni plasmatiche di erlotinib vengono ridotte.
Sulla base dei dati dello studio CURRENTS, non è stata osservata alcuna evidenza a dimostrazione del beneficio di una dose maggiore di erlotinib di 300 mg rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei fumatori attivi.
I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi da 300 mg e 150 mg; tuttavia, vi è stato un aumento numerico dell'incidenza di rash, malattia polmonare interstiziale e diarrea, nei pazienti che hanno ricevuto la dose più elevata di erlotinib.
(vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).
Erlotinib ed inibitori della glicoproteina P Erlotinib è un substrato della glicoproteina P, trasportatore del principio attivo.
La co-somministrazione di inibitori della glicoproteina P, ad esempio ciclosporina e verapamil, può portare a una alterata distribuzione e/o alterata eliminazione di erlotinib.
Le conseguenze di tale interazione, ad esempio la tossicità a carico del sistema nervoso centrale, non sono state accertate.
Si deve procedere con cautela in tali situazioni.
Erlotinib ed i medicinali che alterano il pH Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5.
I medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale superiore possono alterare la solubilità di erlotinib e di conseguenza la sua biodisponibilità.
La co-somministrazione di erlotinib con omeprazolo, un inibitore di pompa protonica (PPI), ha diminuito l’esposizione a erlotinib (AUC) e la Cmax rispettivamente del 46% e del 61%.
Non è stato rilevato alcun cambiamento del Tmax o dell’emivita.
La somministrazione concomitante di Erlotinib Tillomed con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H2, ha ridotto l’esposizione a erlotinib (AUC) e la Cmax rispettivamente del 33% e del 54%.
Aumentare la dose di Erlotinib Tillomed, quando somministrato in concomitanza con questi farmaci, può non compensare la riduzione di esposizione.
Tuttavia, somministrando Erlotinib Tillomed in modo sfalsato, 2 ore prima o 10 ore dopo 150 mg di ranitidina bis in die, l’esposizione a erlotinib (AUC) e la Cmax si sono ridotte solo del 15% e del 17%, rispettivamente.
L’effetto degli antiacidi sull’assorbimento di erlotinib non è stato indagato ma l’assorbimento può essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori.
Riassumendo, l’associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata.
Se si considera necessario l’uso di antiacidi in corso di terapia con Erlotinib Tillomed, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Erlotinib Tillomed.
Se si prende in considerazione l’impiego della ranitidina, si devono somministrare i due farmaci in modo sfalsato: Erlotinib Tillomed deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina.
Erlotinib e Gemcitabina In uno studio di fase Ib, non sono stati osservati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, né effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Erlotinib e Carboplatino/Paclitaxel Erlotinib aumenta le concentrazioni del platino.
In uno studio clinico l’uso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento dell’AUC0-48 del platino totale del 10,6%.
Anche se questo incremento è statisticamente significativo, l’entità di questa differenza non è considerata clinicamente rilevante.
Nella pratica clinica possono esserci altri co-fattori che determinano un aumento dell’esposizione a carboplatino, come l’insufficienza renale.
Non sono stati osservati effetti significativi di carboplatino o paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib.
Erlotinib e Capecitabina La capecitabina può aumentare le concentrazioni di erlotinib.
Quando erlotinib è stato somministrato in associazione a capecitabina è stato rilevato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib ed un aumento poco rilevante della Cmax se confrontati con i valori osservati in un altro studio nel quale erlotinib era stato somministrato da solo.
Non vi sono stati effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di capecitabina.
Erlotinib e gli inibitori del proteasoma In relazione al meccanismo d’azione, gli inibitori del proteasoma incluso bortezomib possono influenzare l’attività di inibitori di EGFR incluso erlotinib.
Quest’influenza è supportata da una limitata disponibilità di dati clinici e preclinici che evidenziano la degradazione di EGFR attraverso il proteasoma. Effetti indesiderati
- La valutazione della sicurezza di Erlotinib Tillomed si basa sui dati relativi a oltre 1500 pazienti trattati con almeno una dose di Erlotinib Tillomed da 150 mg in monoterapia e a più di 300 pazienti trattati con Erlotinib Tillomed 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina.
L’incidenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate con Erlotinib Tillomed in monoterapia o in associazione alla chemioterapia nelle sperimentazioni cliniche è sintetizzata nella Tabella 1 in funzione del grado secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).
Le ADR elencate sono quelle che sono state segnalate in almeno il 10% (nel gruppo Erlotinib Tillomed) dei pazienti e che si sono verificate con maggiore frequenza (≥ 3%) nei pazienti trattati con Erlotinib rispetto al braccio comparatore.
Altre ADR, comprese quelle osservate in altri studi, sono sintetizzate nella Tabella 2.
Le reazioni avverse al farmaco segnalate nelle sperimentazioni cliniche (Tabella 1) sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA.
La categoria di frequenza corrispondente di ogni reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune ((≥1/10.000, <1/100), raro ((≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Erlotinib TIllomed somministrato in monoterapia) Trattamento di prima linea di pazienti con mutazioni dell’EGFR In uno studio di fase III randomizzato e in aperto (ML20650), condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Erlotinib Tillomed per il trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC con mutazioni attivanti dell’EGFR è stata valutata in 75 pazienti, nei quali non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
Le ADR più frequenti osservate nei pazienti trattati con Erlotinib Tillomed nello studio ML20650 sono state rash e diarrea (di qualunque grado: rispettivamente 80% e 57), perlopiù di intensità di grado 1/2 e gestibili senza interventi.
Rash e diarrea di grado 3 hanno interessato rispettivamente il 9% e il 4% dei pazienti, mentre non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4.
Rash e diarrea hanno entrambi comportato l’interruzione del trattamento con Erlotinib Tillomed nell’1% dei pazienti.
È stato necessario apportare modifiche al trattamento (sospensioni o riduzioni della dose) a causa di rash e diarrea rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti Trattamento di mantenimento In altri due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (BO18192 [SATURN] e BO25460 [IUNO]), Erlotinib Tillomed è stato somministrato come trattamento di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica.
Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti affetti da NSCLC avanzato, recidivante o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino, senza l’identificazione di nuovi segnali di sicurezza.
Le ADR più frequenti osservate nei pazienti trattati con Erlotinib Tillomed negli studi BO18192 e BO25460 sono state rash (BO18192 - tutti i gradi: 49,2%, grado 3: 6,0%; BO25460 - tutti i gradi: 39,4%, grado 3: 5,0%) e diarrea (BO18192 - tutti i gradi: 20,3%, grado 3: 1,8%; BO25460 - tutti i gradi: 24,2%, grado 3: 2,5%).
In nessuno dei due studi sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4.
Rash e diarrea hanno comportato l’interruzione del trattamento con Erlotinib Tillomed rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti dello studio BO18192, mentre nello studio BO25460 nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di rash o diarrea.
È stato necessario apportare modifiche al trattamento (sospensioni o riduzioni della dose) a causa di rash e diarrea rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti dello studio BO18192 e nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti dello studio BO25460.
Trattamento di seconda linea e linee successive In uno studio randomizzato in doppio cieco (BR.21; Erlotinib Tillomed somministrato come terapia di seconda linea), le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state rash (75%) e diarrea (54%), nella maggior parte dei casi di intensità pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento.
Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9% e nel 6% dei pazienti trattati con Erlotinib Tillomed ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l’1% dei pazienti.
Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti.
Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash è stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni.
In generale il rash si manifesta come un’eruzione da lieve a moderata di tipo eritematoso e papulopustoloso, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole.
Per i pazienti che si espongono al sole può essere consigliabile l’uso di indumenti protettivi e/o di filtri solari (ad es.
a base di sostanze minerali).
Carcinoma pancreatico (Erlotinib Tillomed somministrato in concomitanza con gemcitabina) Le reazioni avverse più comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con Erlotinib Tillomed 100 mg più gemcitabina sono state affaticamento, rash e diarrea.
Nel braccio Erlotinib Tillomed più gemcitabina, rash e diarrea di grado 3/4 sono stati singolarmente segnalati nel 5% dei pazienti.
Il tempo mediano alla comparsa di rash e diarrea è stato rispettivamente di 10 e 15 giorni.
Rash e diarrea hanno singolarmente determinato riduzioni della dose nel 2% dei pazienti e hanno comportato l’interruzione dello studio sin nell’1% dei pazienti trattati con Erlotinib Tillomed più gemcitabina.
Tabella 1: ADR osservate in ≥ 10% dei pazienti negli studi BR.21 (trattati con erlotinib) e PA.3 (trattati con erlotinib più gemcitabina) e ADR osservate con maggiore frequenza (≥ 3%) rispetto al placebo negli studi BR.21 (trattati con erlotinib) e PA.3 (trattati con erlotinib più gemcitabina).
* Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.Erlotinib (BR.21) N=485 Erlotinib (PA.3) N=259 Categoria di frequenza della massima incidenza Grado NCI-CTC Qualunque Grado 3 4 Qualunque Grado 3 4 Termini Preferenziali MedDRA % % % % % % Infezioni e infestazioni Infezione* 24 4 0 31 3 <1 Molto comune Disturbi del metabolism e della nutrizione Anoressia 52 8 1 - - - Molto comune Calo ponderale - - - 39 2 0 Molto comune Patologie dell’occhio Cheratocongiuntivite secca 12 0 0 - - - Molto comune Congiuntivite 12 <1 0 - - - Molto comune Disturbi psichiatrici Depressione - - - 19 2 0 Molto comune Patologie del sistema nervoso Neuropatia - - - 13 1 <1 Molto comune Cefalea - - - 15 <1 0 Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispena 41 17 11 - - - Molto comune Tosse 33 4 0 16 0 0 Molto comune Patologie gastrointestinali Diarrea** 54 6 <1 48 5 <1 Molto comune Nausea 33 3 0 - - - Molto comune Vomito 23 2 <1 - - - Molto comune Stomatite 17 <1 0 22 <1 0 Molto comune Dolore addominale 11 2 <1 - - - Molto comune Dispesia - - - 17 <1 0 Molto comune Flatulenza - - - 13 0 0 Molto comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash*** 75 8 <1 69 5 0 Molto comune Prurito 13 <1 0 - - - Molto comune Cute secca 12 0 0 - - - Molto comune Alopecia - - - 14 0 0 Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento 52 14 4 73 14 2 Molto comune Piressia - - - 36 3 0 Molto comune Brividi - - - 12 0 0 Molto comune
** Può portare a disidratazione, ipopotassiemia e insufficienza renale.
*** Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.
- Corrispondente a una percentuale inferiore alla soglia.
Tabella 2: Reazioni avverse per categoria di frequenza
¹ Nello studio PA.3.Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 to<1/10) Non comune (≥1/1,000 to <1/100) Raro (≥1/10,000 to <1/1,000) Molto raro (<1/10,000). Non nota8 Patologie dell’occhio -Cheratite -Alterazioni delle ciglia² -Perforazione corneale -Congiuntivite¹ -Ulcerzione cornelae -Uveite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche -Epistassi -Interstiziopatia polmonare (ILD)³ Patologie gastrointestinali -Diarrea7 -Sanguinamento gastrointestinale4, 7 -Perforazione gastrointestinale7 -Pneumatosi intestinale Patologie epatobiliari - Valori anomali dei test di funzionalità epatica -Insufficienza epatica 6 -Epatite acuta -Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo -Rash -Alopecia -Irsutismo -Eritrodise-stesia palmo-plantare o sindrome mano-piede -Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica7 -Cute secca¹ -Alterazioni delle sopracciglia -Paronichia -Unghie fragili che si staccano -Follicolite -Lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione -Acne/ dermatite acneiforme -Fissurazioni cutanee Patologie renali e urinarie -Insufficienza renale¹ -Nefrite¹ -Proteinuria¹
² Comprese ciglia che crescono all’interno, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia.
³ Inclusi casi fatali nei pazienti che assumevano erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altri tumori solidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4).
Una più alta incidenza è stata osservata in pazienti Giapponesi (vedere paragrafo 4.1).
4 Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin (vedere paragrafo 4.5) e a volte alla co-somministrazione di FANS.
5 Compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) e di bilirubina).
Questi erano molto comuni nello studio clinico PA.3 e comuni nello studio clinico BR.21.
I casi il più delle volte sono stati di entità lieve o moderata, di natura transitoria o associati a metastasi.
6 Inclusi casi fatali.
La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici possono essere considerati fattori di rischio (vedere paragrafo4.4).
7 Inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4).
8 Non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non ci sono dati adeguati riguardo all’uso di erlotinib nelle donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicità o parti anomali.
Tuttavia, un effetto negativo sulla gravidanza non può essere escluso in quanto studi su ratti e conigli hanno mostrato una letalità embrio/fetale aumentata (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Donne in età fertile Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Erlotinib Tillomed.
Durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento si devono usare metodi contraccettivi adeguati.
Nelle donne in gravidanza il trattamento va proseguito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se erlotinib venga escreto nel latte umano.
Non è stato condotto alcuno studio volto a valutare l’impatto di Erlotinib Tillomed sulla produzione di latte o sulla presenza del medicinale nel latte materno.
Poiché il danno potenziale per il neonato in allattamento non è noto, si deve raccomandare alle madri di non allattare al seno durante il trattamento con Erlotinib Tillomed e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose.
Fertilità Gli studi effettuati su animali non hanno evidenziato una ridotta fertilità.
Tuttavia, un effetto negativo sulla fertilità non può essere escluso in quanto studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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