EMTRICITABINA TEN ZE 30CPR FL
115,22 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL FOSFATO
Data ultimo aggiornamento: 25/08/2020
Trattamento dell’infezione da HIV 1 Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1). Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti con infezione da HIV-1, con resistenza agli NRTI o tossicità che precludono l’utilizzo di agenti di prima linea (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Profilassi pre-esposizione (PrEP): Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti ad alto rischio (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 291,5 mg di tenofovir disoproxil fosfato oppure a 136 mg di tenofovir). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Uso per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto. Posologia
- Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere iniziato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Posologia Prevenzione dell’HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg Una compressa, una volta al giorno.
Sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell’infezione da HIV-1 se si rende necessaria l’interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Se viene dimenticata una dose di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere assunto al più presto e deve essere proseguito lo schema di dosaggio abituale.
Se viene dimenticata una dose di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale.
Se si manifesta vomito entro 1 ora dall’assunzione di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva, deve essere assunta un’altra compressa.
Se si verifica vomito oltre 1 ora dopo l’assunzione di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva, non deve essere assunta una seconda dose.
Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Emtricitabina e tenofovir sono eliminati per escrezione renale e l’esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzioni renali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Adulti con compromissione renale Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (CrCl) < 80 ml/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali.
Vedere Tabella 1.
Tabella 1: Posologia raccomandata per gli adulti con compromissione renale
Pazienti pediatrici con compromissione renale L’uso non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).Trattamento dell’infezione daHIV-1 Profilassi pre-esposizione Compromissione renale lieve (CrCl 50-80 ml/min) Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera (vedere paragrafo 4.4). Dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno in soggetti non infetti da HIV-1 con CrCl compresa tra 60 e 80 ml/min.
L’uso non è raccomandato in soggetti non infetti da HIV-1 con CrCl < 60 ml/min in quanto non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Compromissione renale moderata (CrCl 30-49 ml/min) La somministrazione ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola con emtricitabina e tenofovir disoproxil in soggetti non infetti da HIV con diversi livelli di compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). L’uso non è raccomandato in questa popolazione. Compromissione renale severa (CrCl <30ml/min) e pazienti in emodialisi Non è raccomandato in quanto l’appropriata riduzione della dose non può essere ottenuta con le compresse dell’associazione. L’uso non è raccomandato in questa popolazione.
Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto dei 12 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione Somministrazione orale.
È preferibile assumere Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva con il cibo.
Le compresse rivestite con film di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva possono essere disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente. Avvertenze e precauzioni
- Trasmissione dell’HIV Anche se è stato dimostrato che un’efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo.
Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione dell’HIV da parte di individui infetti in accordo con le linee guida nazionali.
Pazienti che presentano ceppi di HIV-1 con mutazioni L’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).
Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non è sempre efficace nella prevenzione dell’acquisizione dell’HIV-1.
Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con emtricitabina/tenofovir disoproxil non è noto.
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’HIV 1 (ad es.
uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV 1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse).
Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell’HIV 1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3).
Durante l’assunzione di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es.
almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo.
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV 1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.
Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva per la profilassi pre-esposizione.
Importanza dell’aderenza al trattamento L’efficacia di emtricitabina/tenofovir disoproxil per la riduzione del rischio di contrarre l’HIV-1 è fortemente correlata all’aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue (vedere paragrafo 5.1).
Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato ad intervalli frequenti di aderire strettamente alla posologia giornaliera raccomandata di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Pazienti co-infetti con virus dell’epatite B o C I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV).
La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Vedere anche di seguito “Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir ”.
Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica.
Nei pazienti infetti da HBV, l’interruzione della terapia con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva può essere associata a severe esacerbazioni acute dell’epatite.
I pazienti infetti da HBV, che hanno interrotto la terapia con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva, devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.
Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale.
La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesta una modifica della dose.
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica.
Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica.
Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.
Effetti a livello renale e osseo negli adulti Effetti a livello renale Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale Prima di iniziare la terapia con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione, si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti.
Nei soggetti senza fattori di rischio per malattia renale, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi.
Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.
Vedere anche quanto riportato di seguito in Co-somministrazione di altri medicinali.
Gestione della funzionalità renale in pazienti infetti da HIV-1 Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/min in ciascun paziente che assume Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruzione del trattamento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
La sicurezza renale con emtricitabina/tenofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).
Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata.
Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 ml/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, e la funzionalità renale deve essere attentamente controllata.
Inoltre, nei pazienti che assumono Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento.
L’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell’associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Gestione della funzionalità renale nella profilassi pre-esposizione Emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min e non è quindi raccomandato per l’uso in questa popolazione.
Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 ml/min in ciascun paziente che assume Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva per la profilassi preesposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione dell’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruzione del trattamento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Effetti a livello osseo Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e, raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD).
Se si sospettano o rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.
Trattamento dell’infezione da HIV-1 In uno studio controllato condotto per 144 settimane (GS-99-903), in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti mai trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi.
Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei biomarkers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana.
Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana.
Tuttavia, in questo studio non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato.
In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.
Profilassi pre-esposizione In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD.
In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state tra 0,4% e 1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 247) rispetto a placebo (n = 251).
Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica Vi sono incertezze associate agli effetti a lungo termine a livello renale e osseo di tenofovir disoproxil durante il trattamento dell’infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica e agli effetti a lungo termine di emtricitabina/tenofovir disoproxil a livello renale e osseo quando utilizzato per la profilassi pre-esposizione in adolescenti non infetti (vedere paragrafo 5.1).
Inoltre, la reversibilità della tossicità renale dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil per il trattamento dell’HIV 1 o dopo l’interruzione di emtricitabina/tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione non può essere verificata completamente.
Si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare il rapporto rischio/beneficio dell’uso di Emtricitabina /Tenofovir disoproxil Zentiva per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione, decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare la necessità di integrazione caso per caso.
Quando Emtricitabina /Tenofovir disoproxil Zentiva viene utilizzato per la profilassi pre-esposizione, gli individui devono essere rivalutati ad ogni visita per verificare se restano ad alto rischio di infezione da HIV-1.
Il rischio di infezione da HIV-1 deve essere bilanciato contro i potenziali effetti a livello renale e osseo derivanti dall’uso a lungo termine di Emtricitabina /Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effetti a livello renale Reazioni avverse renali compatibili con una tubulopatia renale prossimale sono state riportate in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni nello studio clinico GS-US-1040352 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Monitoraggio della funzionalità renale La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima di iniziare Emtricitabina /Tenofovir disoproxil Zentiva per il trattamento dell’HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione, e monitorata durante l’uso negli adulti (vedere sopra).
Gestione della funzionalità renale Se il fosfato sierico è < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in un paziente pediatrico che assume emtricitabina/ tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Se si sospettano o rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto con un nefrologo per prendere in considerazione l’eventualità di interrompere l’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva.
L’interruzione dell’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Co-somministrazione e rischio di tossicità renale Si applicano le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti (vedere Co-somministrazione di altri medicinali sotto).
Compromissione renale L’uso di emtricitabina/ tenofovir disoproxil non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto in pazienti pediatrici che sviluppano una compromissione renale durante l’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effetti a livello osseo L’uso di tenofovir disoproxil può causare una riduzione della BMD.
Sono incerti effetti dei cambiamenti della BMD associati all’uso di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio futuro di fratture (vedere paragrafo 5.1).
Se si rilevano o sospettano anomalie delle ossa in tutti i pazienti pediatrici durante l’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva, è necessario richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Sindrome da Riattivazione Immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Infezioni opportunistiche I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Co-somministrazione di altri medicinali L’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5).
Nel caso in cui l’uso concomitante con agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzionalità renale.
Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzione renale.
Se Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzionalità renale.
In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale.
In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).
In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5).
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.
Uso con ledipasvir e sofosbuvir, sofosbuvir e velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico.
Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale.
I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.
Co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Triplice terapia nucleosidica Quando tenofovir disoproxil è stato dato in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regime di trattamento da assumere una volta al giorno, si è osservata un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze in pazienti infetti da HIV-1.
Vi è una stretta similarità strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similarità nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due agenti.
Pertanto, potrebbero insorgere gli stessi problemi qualora Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva venisse somministrato con un terzo analogo nucleosidico.
Anziani Emtricitabina/Tenofovir disoproxil non è stato studiato in soggetti di età superiore a 65 anni.
Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto la somministrazione di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva alle persone anziane deve essere effettuata con cautela.
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Poiché Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può verificarsi con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
La farmacocinetica dello steady state di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente.
Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.
Terapie concomitanti non raccomandate Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.
Didanosina La co-somministrazione di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).
Medicinali escreti per via renale Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la cosomministrazione di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es.
cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.
L’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Alcuni esempi includono, ma non si limitano ad aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni Le interazioni tra Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva o il suo singolo componente(i) e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 2 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.” e una volta al giorno come “q.d.”).
Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.
Tabella 2: Interazioni tra Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva o il suo singolo componente(i) e altri medicinali
NC = non calcolato N/A = non applicabile 1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir.Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) ANTI-INFETTIVI Antiretrovirali Inibitori delle proteasi Atazanavir / ritonavir / tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 25% (da↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (da↓ 46 a ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Atazanavir: Atazanavir/ritonavir/emtricitabina Interazione non studiata. Darunavir / ritonavir / tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg q.d.) Darunavir: Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Darunavir/ritonavir/emtricitabina Interazione non studiata. Lopinavir/ritonavir / tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d.
/ 100 mg b.i.d / 245 mg q.d.)Lopinavir/ritonavir: Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.
L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (da↑ 25 a ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (da↑ 37 a ↑ 66) Lopinavir/ritonavir/emtricitabina Interazione non studiata. NRTI Didanosina/ tenofovir disoproxil La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 4060% dell’esposizione sistemica alla didanosina. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.Didanosina/emtricitabina Interazione non studiata. Lamivudina/tenofovir disoproxil Lamivudina: Lamivudina e Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). AUC: ↓ 3% (da↓ 8% a ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (da↓ 44 a↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (da↓ 15 a ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (da↓ 96 a ↑ 108) Cmin: NC Efavirenz/tenofovir disoproxil Efavirenz: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. AUC: ↓ 4% (da↓ 7 a ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (da↓ 9 a ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (da↓ 8 a ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (da↓ 6 a ↑ 22) Cmin: NC ANTI-INFETTIVI Agenti antivirali del virus dell’epatite B (HBV) Adefovir dipivoxil /tenofovir disoproxil Adefovir dipivoxil: Adefovir dipivoxil e Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). AUC: ↓ 11% (da↓ 14 a ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (da↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (da↓ 5 a ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (da↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC Adefovir dipivoxil: Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV) Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹ Ledipasvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla cosomministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↑96% (da↑74 a ↑121) Cmax: ↑68% (da↑54 a ↑84) Cmin: ↑118% (da↑91 a ↑150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (da↑ 34 a ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (da↑ 45 a ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (da↑ 27 a↑ 64) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (da↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (da↑ 38 a ↑ 57) Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹ Ledipasvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir,derivante dalla cosomministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (da↓ 35 a ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (da↓ 48 a ↓ 25) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (da↑ 34 a↑ 63) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑50% (da↑ 42 a ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (da↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (da↑ 49 a ↑ 70) Ledipasvir: AUC: ↔ Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)¹ Ledipasvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 34% (da↓ 41 a ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (da↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (da↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑98% (da↑ 77 a ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (da↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑163% (da↑137 a ↑ 197) Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)¹ Ledipasvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑40% (da↑ 31 a ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑91% (da↑ 74 a↑ 110) Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (da ↑ 59 a ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (da ↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (da ↑ 105 a ↑ 126) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ GS 331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (da ↑ 34 a ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑142% (da ↑123 a ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (da ↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (da ↑ 257 a ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (da ↑ 20 a↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (da ↑ 15 a ↑ 44) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (da ↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (da ↑ 31 a ↑ 48) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 28% (da ↓ 34 a ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (da ↓ 46 a ↓ 29) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (da ↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (da ↑ 33 a ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (da ↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (da ↑ 45 a ↑ 59) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 29% (da ↓ 36 a ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (da ↓ 51 a ↓ 29) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (da ↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (da ↑ 43 a ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (da ↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔ Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (da ↓ 58 a ↑ 48) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (da ↑ 34 a ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (da ↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (da ↑ 61 a ↑ 79) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Si prevede che la cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir.
La cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata.AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (da ↑ 14 a ↑ 67) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (da ↓ 61 a ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (da ↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (da ↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (da ↑ 68 a ↑ 94) Cmax:↑ 77% (da ↑ 53 a ↑ 104) Cmin:↑121% (da↑ 100 a ↑143) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (da ↑ 34 a ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (da ↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (da ↑ 76 a ↑ 92) Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)³ + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.
Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-331007²: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (da↓ 40 a ↑ 10) GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (da↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ribavirina/tenofovir disoproxil Ribavirina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ribavirina. AUC: ↑ 26% (da↑ 20 a ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (da↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC Agenti antivirali dell’herpes virus Famciclovir/emtricitabina Famciclovir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famciclovir. AUC: ↓ 9% (da↓ 16 a↓ 1) Cmax: ↓ 7% (da↓ 22 a↑ 11) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 7% (da↓ 13 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (da↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC Antimicobatterici Rifampicina/tenofovir disoproxil Tenofovir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose. AUC: ↓ 12% (da↓ 16 a ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (da↓ 22 a ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (da↓ 12 a ↓ 9) CONTRACCETTIVI ORALI Norgestimato/etinilestradiolo/ tenofovir disoproxil Norgestimato: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinil estradiolo. AUC: ↓ 4% (da↓ 32 a ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (da↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC Etinilestradiolo: AUC: ↓ 4% (da↓ 9 a ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (da↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (da↓ 9 a ↑ 6) IMMUNOSOPPRESSORI Tacrolimus/tenofovir disoproxil /emtricitabina Tacrolimus: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tacrolimus. AUC: ↑ 4% (da↓ 3 a ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (da↓ 3 a ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5% (da↓ 9 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (da↓ 17 a ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (da↓ 1 a ↑ 13) Cmax: ↑13% (da↑ 1 a ↑ 27) Cmin: NC ANALGESICI NARCOTICI Metadone/tenofovir disoproxil Metadone: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metadone. AUC: ↑ 5% (da↓ 2 a ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (da↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC
Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili.
² Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
³ Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l’esposizione prevista a voxilaprevir nei pazienti con infezione da HCV. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Infezione da HIV-1 In uno studio clinico in aperto, randomizzato negli adulti (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%).
In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.
Profilassi pre-esposizione Non sono state identificate nuove reazioni avverse a emtricitabina/tenofovir disoproxil nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto emtricitabina/tenofovir disoproxil una volta al giorno come profilassi pre-esposizione.
I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane.
La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse in pazienti infetti da HIV-1 da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono di seguito elencate nella Tabella 3, suddivise per classificazione per organi e sistemi e per frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabella 3: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di emtricitabina / tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza postmarketing
1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale.Frequenza Emtricitabina Tenofovir disoproxil Patologie del sistema emolinfopoietico Comune neutropenia Non commune anemia² Disturbi del sistema immunitario Comune reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto commune ipofosfatemia¹ Comune iperglicemia, ipertrigliceridemia Non comune ipocaliemia¹ Raro acidosi lattica Disturbi psichiatrici Comune insonnia, incubi Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea capogiri Comune capogiri cefalea Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea Comune aumento dell’amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolori addominali, dispepsia dolori addominali, distensione addominale, flatulenza Non comune pancreatite Patologie epatobiliari Comune aumento dell’aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, iperbilirubinemia aumento delle transaminasi Raro steatosi epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutanea Comune rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapuloso, rash, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (iperpigmentazione)² Non comune angioedema³ Raro angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune creatinchinasi elevata Non comune rabdomiolisi¹, debolezza muscolare¹ Raro osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3, miopatia¹ Patologie renali e urinarie Non comune aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi Raro insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)³, diabete insipido nefrogenico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune astenia Comune dolore, astenia
In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.
² Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.
³ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato.
La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).
Descrizione di alcune reazioni avverse Compromissione renale Poiché emtricitabina / tenofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
In alcuni pazienti infetti da HIV, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato, o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4) Acidosi lattica Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali.
I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da Riattivazione Immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La valutazione delle reazioni avverse correlate a emtricitabina si basa sull’esperienza in tre studi pediatrici (n = 169) in cui pazienti pediatrici infetti da HIV non precedentemente trattati (n = 123) e precedentemente trattati (n = 46) di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in associazione con altri agenti antiretrovirali.
In aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti, anemia (9,5%) e alterazione del colorito cutaneo (31,8%) si sono verificate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti pediatrici che negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse).
La valutazione delle reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil si basa su due studi clinici randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GSUS-104-0352) in 184 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 18 anni) sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/farmaco attivo di confronto (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil fumarato negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse, e 5.1).
Sono state segnalate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici.
Negli adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti trattati con tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti trattati con placebo.
Nei bambini infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 15 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti passati a tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti rimasti nel loro regime a base di stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici infetti da HIV 1 con un’età mediana di 7 anni (intervallo da 2 a 15 anni) sono stati esposti a tenofovir disoproxil per un periodo mediano di 331 settimane.
Otto degli 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali.
Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil In sette pazienti si sono riscontrati valori stimati di velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 70 e 90 mL/min/1,73 m².
Tra questi, 3 pazienti hanno manifestato un declino clinicamente significativo nella GFR stimata durante la terapia, migliorato dopo la sospensione di tenofovir disoproxil.
Altre popolazioni speciali Soggetti con compromissione renale Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzionalità renale negli adulti con compromissione renale che assumono Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
L’uso di Emcitrabina/tenofovir disoproxil Zentiva non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti infetti da HIV nello studio GS-01-934 e co-infetti con HBV (n=13) o HCV (n=26) è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV.
Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti infetti da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di epatite (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto, se necessario, l’uso di Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva durante la gravidanza può essere considerato.
Allattamento È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti.
Pertanto Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere usato durante l’allattamento.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.
Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di emtricitabina/tenofovir disoproxil negli esseri umani.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.