EFAVIRENZ EMT TEN TE 30CPR FL
742,58 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL
Data ultimo aggiornamento: 17/11/2017
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fosfato. È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente, e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La dimostrazione dei benefici della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non sono disponibili dati che supportino la combinazione della dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con altri antiretrovirali.
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 291,22 mg di tenofovir disoproxil fosfato o 136 mg di tenofovir). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Grave compromissione epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).
Co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
La competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali reazioni avverse gravi e/o fatali (ad es.
aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con elbasvir/grazoprevir a causa di una prevista riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir.
Questo effetto è dovuto all’induzione del CYP3A4 o della P-gp da parte di efavirenz, che può determinare la perdita dell'efficacia terapeutica di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5) Co-somministrazione con voriconazolo.
Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz.
Dal momento che Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è una combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), per via del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione a pazienti con: - Anamnesi familiare di morte improvvisa o prolungamento congenito dell’intervallo QTc visibile all’elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione medica nota per prolungare l’intervallo QTc.
- Anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente significativa o con insufficienza cardiaca congestizia accompagnata da una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro.
- Gravi disturbi dell’equilibrio elettrolitico, ad es.
ipokaliemia o ipomagnesemia.
Co-somministrazione con farmaci noti per prolungare l’intervallo QTc (proaritmici).
Tali farmaci includono: - antiaritmici delle classi IA e III, - neurolettici, agenti antidepressivi, - alcuni antibiotici, inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, agenti antifungini imidazolici e triazolici, - alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), - cisapride, - flecainide, - alcuni antimalarici, - metadone (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1). Posologia
- La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.
Posologia Adulti La dose raccomandata di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.
Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, deve assumere un’altra compressa.
Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, non è necessario che assuma un’ulteriore dose.
Si raccomanda di assumere Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva a stomaco vuoto, dal momento che l’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per migliorare la tollerabilità ad efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).
Si prevede che l’esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo somministrazione della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, rispetto all’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil quando assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati sul significato clinico della riduzione dell’esposizione farmacocinetica.
Nei pazienti con soppressione virologica, si prevede che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1).
Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
In caso di interruzione della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di emtricitabina e tenofovir.
A causa della variabilità interpaziente per questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell’HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.Adattamento della dose: in caso di co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si può prendere in considerazione una dose addizionale di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali Anziani Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato nei pazienti con moderato o grave danno renale (clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min).
Nei pazienti con moderato o grave danno renale è richiesto un adattamento degli intervalli di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuto con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica La farmacocinetica della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica.
I pazienti affetti da malattie epatiche di grado lieve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Classe A) possono essere trattati con la dose di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
I pazienti devono essere accuratamente monitorati per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati ad efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva viene interrotto in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione Le compresse di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere inghiottite intere, con acqua, una volta al giorno. Avvertenze e precauzioni
- Co-somministrazione con altri medicinali In quanto medicinale a combinazione fissa, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2).
A causa delle analogie con emtricitabina, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5) La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata poiché le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir potrebbero diminuire in seguito a co-somministrazione di efavirenz con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in combinazione con altri antiretrovirali.
L’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da un regime antiretrovirale contenente PI I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente inibitori della proteasi (PI), il passaggio alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1).
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.
Infezioni opportunistiche I pazienti che ricevono Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, e pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.
Trasmissione dell’HIV Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
Effetti del cibo La somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di assumere Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.
Malattia epatica La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2).
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con moderata compromissione epatica.
Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del CYP, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva a pazienti con lieve compromissione epatica.
Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso.
A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione della patologia epatica (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, compresa l’epatite cronica attiva, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione (CART) e devono essere controllati in base alla pratica corrente.
Nel caso di prove di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte il limite superiore della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa.
In questi pazienti occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.
Eventi epatici Le segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica hanno anche riguardato pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (vedere paragrafo 4.8).
In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di disfunzione epatica o di altri fattori di rischio, deve essere preso in considerazione il controllo degli enzimi epatici.
Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV) I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
La sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV.
Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).
La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil abbiano un’attività anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV.
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite.
I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.
Prolungamento del QTc È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc con l’uso di efavirenz (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Prendere in considerazione delle alternative ad Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva nei pazienti a maggiore rischio di torsioni di punta o nei pazienti che ricevono farmaci noti per essere associati allo sviluppo di torsioni di punta.
Sintomi psichiatrici Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico.
Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico.
In particolare, la depressione grave è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione.
Sono stati anche segnalati casi post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi deliranti, comportamento psicotico e catatonia.
I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).
Sintomi a carico del sistema nervoso In studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati sintomi compresi, ma non limitati a, capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anomali.
La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil.
La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane.
I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi, è probabile che migliorino con il proseguimento della terapia e non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.
Crisi convulsive Nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive.
Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici.
In uno studio d’interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.
Danno renale Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in pazienti con moderato o grave danno renale (clearance della creatinina < 50 ml/min).
È richiesto un aggiustamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con danno renale moderato o grave, aggiustamento che non può essere ottenuto con le compresse della combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Se l’uso concomitante di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e di agenti nefrotossici (ad es.
aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).
Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per disfunzione renale.
Se Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.
Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e, in seguito, ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali.
In pazienti con una storia di disfunzione renale o che sono a rischio di disfunzione renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.
Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina si abbassa a valori < 50 ml/min in un paziente che assume Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Poiché Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è un medicinale di combinazione e poiché l’intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’interruzione del trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, o nel caso in cui fosse necessaria una modifica di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Effetti sulle ossa Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD).
In pazienti affetti da HIV, in uno studio controllato, condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi.
Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-marker ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana.
Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana.
Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento in questo studio.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato.
In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.
Reazioni cutanee In associazione ai singoli componenti della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate.
Le eruzioni cutanee associate ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia.
Per migliorare la tollerabilità e accelerare la risoluzione dell’eruzione cutanea, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalate eruzioni cutanee gravi associate a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8).
L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
La terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere sospesa in pazienti che stanno sviluppando eruzioni cutanee gravi associate a vescicole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre.
La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata.
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es.
sindrome di Stevens-Johnson) durante l’assunzione di un NNRTI.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi e del glucosio ematici si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’istituzione della CART può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o i primissimi mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Pazienti affetti da HIV-1 con mutazioni Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato in pazienti affetti da ceppi HIV-1 con mutazioni K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Anziani La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni.
È più probabile che gli anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Poiché Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Sono stati effettuati studi d’interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
In quanto medicinale a combinazione fissa, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti i principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell’analogia con emtricitabina, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina.
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1.
I composti che sono substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con efavirenz.
Efavirenz può esercitare un’induzione su CYP2C19 e CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un’inibizione e l’effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).
L’esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (per esempio succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6.
I composti o le preparazioni erboristiche (come gli estratti di Gingko biloba e l’erba di S.
Giovanni) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz.
L’uso concomitante dell’erba di S.
Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con metamizolo, un induttore degli enzimi metabolizzanti che includono CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica.
Pertanto, si consiglia cautela quando il metamizolo e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva vengono somministrati in concomitanza; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato.
Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno mostrato che il potenziale d’interazioni mediate da CYP fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.
Interazione con il test per cannabinoidi Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi.
Con alcuni saggi di screening sono stati segnalati risultati falsi positivi al test delle urine per la presenza di cannabinoidi in soggetti non infetti e con infezione da HIV che ricevevano efavirenz.
In questi casi si raccomanda il test di conferma con un metodo più specifico, come la gascromatografia/spettrometria di massa.
Controindicazioni all’uso concomitante Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).
Elbasvir/grazoprevir: La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con elbasvir/grazoprevir è controindicata perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Voriconazolo: La co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata.
Dal momento che Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum): La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva ed erba di S.
Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni è controindicata.
I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l’uso concomitante dell’erba di S.
Giovanni, per via dell’induzione degli enzimi che metabolizzano i medicinali e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di S.
Giovanni.
Se un paziente sta già assumendo erba di S.
Giovanni, occorre controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz.
I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S.
Giovanni.
L’effetto induttore dell’erba di S.
Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci che prolungano il QTc: Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è controindicato per l’utilizzo concomitante con farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QTc e che potrebbero causare torsioni di punta, tra cui: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antifungini imidazolici e triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato Atazanavir/ritonavir: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni relative al dosaggio di atazanavir/ritonavir in combinazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Pertanto, la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata.
(vedere Tabella 1).
Didanosina: La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata (vedere Tabella 1).
Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1) Medicinali eliminati per via renale: Poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e medicinali che riducono la funzione renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es.
cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali co-somministrati.
L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Alcuni esempi comprendono, ma non sono limitati a, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni Le interazioni tra la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”, una volta ogni 8 ore come “q8h”).
Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono riportati tra parentesi.
Tabella 1: Interazioni tra la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o i suoi singoli componenti e altri medicinali
1 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del medicinale, Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza al 90% se disponibile (meccanismo) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) ANTI-INFETTIVI Antivirali per HIV Inibitori delle proteasi Atazanavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata. AUC: ↓ 25% (↓ 42 to ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 to ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 to ↑ 10) La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir.
Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali.Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm): AUC: ↔* (↓ 9% to ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 to ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 to ↓ 51) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10% to ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% to ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 to ↑ 49) (induzione del CYP3A4). * Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.
somministrati di sera senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.** Basato su dati storici di confronto.
La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata.Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Darunavir: La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabine/ tenofovir disoproxil in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir.
Se Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, utilizzare per darunavir/ritonavir il regime 600/100 mg due volte al giorno.
Darunavir/ritonavir devono essere utilizzati con cautela in combinazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Vedere ritonavir nella riga sotto.
Il monitoraggio della funzionalità renale deve essere indicato in particolare nei pazienti con patologia di base sistemica o renale, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (induzione del CYP3A4) Efavirenz: *inferiore alle dosi raccomandate; si prevedono risultati simili con le dosi raccomandate. AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (inibizione del CYP3A4) Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ *inferiore alla dose raccomandata Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Darunavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
In base alle differenti vie di eliminazione, non è prevista alcuna interazione.Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e fosamprenavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
Vedere ritonavir nella riga sotto.Fosamprenavir/ritonavir/Emtricitabine Interazione non studiata. Fosamprenavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir quando somministrato con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, e indinavirAUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 to ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Una riduzione simile nell’esposizione a indinavir è stata osservata quando indinavir 1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d.
(induzione del CYP3A4) Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir.Indinavir/Emtricitabina (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir/Tenofovir disoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.) Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di lopinavir/ritonavir quando somministrato con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil.
La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandataAUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 to ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 to ↑ 66) Concentrazioni più alte di tenofovir potrebbero potenziare gli eventi avversi associati all’uso di tenofovir, incluse le patologie renali. Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/Efavirenz Sostanziale diminuzione dell’esposizione a lopinavir, che richiede un adattamento di dosaggio per lopinavir/ritonavir.
Quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno hanno portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg prese due volte al giorno senza efavirenz (dati storici).Lopinavir/ritonavir compresse/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30-40% (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.
Adattamenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir sono necessari se somministrati con efavirenz.
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir, in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir.Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Ritonavir: La co-somministrazione di ritonavir a dosi di 600 mg ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata.
Quando si utilizza la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza degli eventi avversi associati a efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.AUC al mattino: ↑ 18% (↑ 6 to ↑ 33) AUC alla sera: ↔ Cmax al mattino: ↑ 24% (↑ 12 to ↑ 38) Cmax alla sera: ↔ Cmin al mattino: ↑ 42% (↑ 9 to ↑ 86) Cmin alla sera: ↑ 24% (↑ 3 to ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 to ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 to ↑ 46) (inibizione del metabolismo ossidativo mediato da CYP). Quando efavirenz è stato somministrato con 500 mg o 600 mg di ritonavir due volte al giorno, la combinazione non è stata ben tollerata (ad es.
si sono verificati capogiri, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici).
Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg una o due volte al giorno).Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interazione non studiata.
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo precedente relativo a ritonavir.Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di saquinavir/ritonavir quando somministrato con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil.
La co-somministrazione di saquinavir/ritonavir e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata.
L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva in associazione con saquinavir come unico inibitore delle proteasi non è raccomandato.Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con saquinavir potenziato da ritonavir. Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. CCR5 antagonisti Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Maraviroc: Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene maraviroc. AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62) Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto previsto. Maraviroc/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) Maraviroc: AUC12h: ↔ Cmax: ↔ Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto previsto. Maraviroc/Emtricitabina Interazione non studiata. Inbitori dello strand transfer dell’integrasi Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose singola/-) Raltegravir: Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e raltegravir possono essere co-somministrati senza adattamento della dose. AUC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (induzione del UGT1A1) Raltegravir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-) Raltegravir: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (meccanismo d’interazione non noto) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Raltegravir/Emtricitabine Interazione non studiata. NRTI e NNRTI NRTIs/Efavirenz Non sono stati effettuati studi specifici d’interazione tra efavirenz e altri NRTI, ad eccezione di lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil.
Interazioni clinicamente rilevanti non sono state trovate, e si ritiene che non esistano perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.Considerata la similarità tra lamivudina ed emtricitabina, un componente di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con lamivudina (vedere paragrafo 4.4). NNRTI/Efavirenz Interazione non studiata. Poiché l’uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza, la co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e di un altro NNRTI non è raccomandata. Didanosina/Tenofovir disoproxil La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina comporta un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.Didanosina/Efavirenz Interazione non studiata. Didanosine/Emtricitabine Interazione non studiata. Epatite C ed antivirali Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz Elbasvir: La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e elbasvir/grazoprevir è controindicata in quanto può determinare la perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir.
Questa perdita di risposta è dovuta alla riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir/grazoprevir causata dall’induzione del CYP3A4 o della P-gp.
Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di elbasvir/grazoprevir.AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% (Induzione del CYP3A4 o della P-gp, effetto su elbasvir) Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% (Induzione del CYP3A4 o della P-gp, effetto su grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Atteso: La somministrazione concomitante di glecaprevir / pibrentasvir con efavirenz, un componente di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico.
La co-somministrazione di glecaprevir / pibrentasvir con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata.
Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di glecaprevir / pibrentasvir per ulteriori informazioni.Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓ Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↓ 34% (↓ 41 to ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 to ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 to ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007¹: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 to ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: È previsto che la somministrazione concomitante di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir porti alla diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir o voxilaprevir.
La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 to ↑ 67) GS-331007¹: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 to ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 to ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 to ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 to ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 to ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143) Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir. Atteso: Voxilaprevir:↓ Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento di dose. AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 to ↑ 10) GS-331007¹: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 to ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 to ↑ 45) Cmin: ↔ Antibiotici Claritromicina/Efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) Claritromicina: La rilevanza clinica di queste variazioni nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota.
Possono essere prese in considerazione eventuali alternative alla claritromicina (ad es.
azitromicina).
Altri antibiotici macrolidi, come l’eritromicina, non sono stati studiati in combinazione con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabine/ tenofovir disoproxilAUC: ↓ 39% (↓ 30 to ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 35) Claritromicina14-idrossimetabolita: AUC: ↑ 34% (↑ 18 to ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 to ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 to ↑ 19) (induzione del CYP3A4) Il 46% dei volontari non infetti che prendevano efavirenz e claritromicina ha manifestato eruzioni cutanee. Claritromicina/Emtricitabina Interazione non studiata. Claritromicina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Antimicobatterici Rifabutina/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutina: La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Si consideri l’eventualità di un raddoppiamento della dose di rifabutina nei trattamenti in cui la rifabutina viene somministrata due o tre volte alla settimana in combinazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva L’effetto clinico di tale aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato.
Nell’aggiustare la dose bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).AUC: ↓ 38% (↓ 28 to ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 to ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 to ↑ 1) (induzione del CYP3A4) Rifabutina/Emtricitabina Interazione non studiata. Rifabutina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Rifampicina/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Efavirenz: Quando Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è somministrato con rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina.
L’effetto clinico di tale aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato.
Nell’aggiustare la dose bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
Non si consiglia alcun adattamento della dose di rifampicina quando co-somministrata ad Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.AUC: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 to ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46) (induzione di CYP3A4 e CYP2B6) Rifampicina/Tenofovir disoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.) Rifampicina AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rifampicina/Emtricitabina Interazione non studiata. Antimicotici Itraconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Itraconazolo: Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio per itraconazolo quando somministrato con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, si deve considerare un trattamento con un altro antimicotico. AUC: ↓ 39% (↓ 21 to ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 to ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 to ↓ 58) (riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4) Idrossi-itraconazolo: AUC: ↓ 37% (↓ 14 to ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 to ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 to ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Itraconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. Itraconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Posaconazolo/Efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazolo: L’uso concomitante di posaconazolo e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato, a meno che i benefici per il paziente superino i rischi. AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (induzione del UDP-G) Posaconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. Posaconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Voriconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) Voriconazolo: Dal momento che Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è un medicinale di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non devono essere co-somministrati. AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) La co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. Voriconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Antimalarici Artemetere/Lumefantrina/Efavirenz (compressa da 20/120 mg, 6 dosi da 4 compresse ciascuna nell’arco di 3 giorni /600 mg q.d.) Artemetere: Poiché concentrazioni ridotte di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina possono determinare una riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando vengono co-somministrati Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e compresse di artemetere/lumefantrina. AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Diidroartemisinina (metabolita attivo): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrina: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (induzione del CYP3A4) Artemetere/Lumefantrina/Emtricitabina Interazione non studiata. Artemetere/Lumefantrina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Atovaquone e proguanil cloridrato/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg q.d.) Atovaquone: La somministrazione concomitante di atovaquone/proguanil e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere possibilmente evitata AUC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65) Cmax: ↔ Atovaquone e proguanil cloridrato/Emtricitabina Interazione non studiata. Atovaquone e proguanil cloridrato/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. ANTICONVULSIVI Carbamazepina/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) Carbamazepina: Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva in combinazione con carbamazepina.
In alternativa, si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo.
I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente.AUC: ↓ 27% (↓ 20 to ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 to ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 to ↓ 44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 to ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 to ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 to ↓ 53) (riduzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6). La co-somministrazione di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata. Carbamazepina/Emtricitabina Interazione non studiata. Carbamazepina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isozimi del CYP Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Se co-somministrati con efavirenz, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isozimi del CYP.In caso di co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con un anticonvulsivo che sia un substrato degli isozimi del CYP, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici di anticonvulsivi. Acido valproico/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz.
Dati limitati suggeriscono che non vi siano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’acido valproico.Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e acido valproico possono essere co-somministrati senza adattamento di dose.
I pazienti devono essere monitorati per controllare le crisi convulsive.Acido valproico/Emtricitabina Interazione non studiata. Acido valproico/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Interazione non studiata.
Non si prevede che esistano interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono escreti inalterati esclusivamente nelle urine; pertanto è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e vigabatrin o gabapentin possono essere co-somministrati senza adattamento di dose. Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina Interazione non studiata. Vigabatrin/Tenofovir disoproxil Gabapentin/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. ANTICOAGULANTI Warfarin/Efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz Interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo possono aumentare o diminuire per effetto di efavirenz.Adattamenti di dose di warfarin o acenocumarolo possono essere necessari quando somministrati con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. ANTIDEPRESSIVI Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI) Sertralina/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Sertralina: In caso di co-somministrazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, gli aumenti della dose di sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica. AUC: ↓ 39% (↓ 27 to ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 to ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 to ↓ 58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 to ↑ 16) Cmin: ↔ (induzione del CYP3A4) Sertralina/Emtricitabina Interazione non studiata. Sertralina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Paroxetina/Efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) Paroxetina: Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e paroxetina possono essere co-somministrati senza adattamento di dose. AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Paroxetina/Emtricitabina Interazione non studiata. Paroxetina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Fluoxetina/Efavirenz Interazione non studiata.
Poiché fluoxetina e paroxetina hanno in comune un simile profilo metabolico, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, una simile assenza d’interazione è attesa anche per la fluoxetina.Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e fluoxetinapossono essere co-somministrati senza adattamento di dose. Fluoxetina/Emtricitabina Interazione non studiata. Fluoxetina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Inibitori del re-uptake della noradrenalina e della dopamina Bupropione/Efavirenz [150 mg dose singola (a rilascio prolungato)/600 mg q.d.] Bupropione: Gli aumenti del dosaggio di bupropione devono essere regolati in base alla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata di bupropione.
Non è necessario alcun adattamento della dose di efavirenz.AUC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47) Idrossibupropione: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80) (induzione del CYP2B6) Bupropione/Emtricitabina Interazione non studiata. Bupropione/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. FARMACI CARDIOVASCOLARI Calcio-antagonisti Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) Diltiazem: In caso di co-somministrazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, gli aumenti della dose di diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem). AUC: ↓ 69% (↓ 55 to ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 to ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 to ↓ 75) Desacetil diltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 to ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 to ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 to ↓ 75) N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 to ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 to ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 to ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 to ↑ 26) (induzione del CYP3A4) L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo. Diltiazem/Emtricitabina Interazione non studiata. Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Verapamil, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Quando efavirenz viene co-somministrato con un calcio-antagonista che sia un substrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista.Gli adattamenti di dose dei calcio-antagonisti co-somministrati con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista). MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi Atorvastatina/Efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatina I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.
Adattamenti di dosaggio per atorvastatina possono essere richiesti se co-somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina).AUC: ↓ 43% (↓ 34 to ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 to ↓ 26) 2-idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (↓ 13 to ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 to ↓ 23) 4-idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 4% (↓ 0 to ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 to ↓ 51) Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 to ↓ 26) Atorvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata. Atorvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Pravastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Pravastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.
Adattamenti di dosaggio per pravastatina possono essere richiesti se co-somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).AUC: ↓ 40% (↓ 26 to ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 to ↑ 12) Pravastatina/Emtricitabina Interazione non studiata. Pravastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Simvastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.
Adattamenti di dosaggio per simvastatina possono essere richiesti se co-somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina).AUC: ↓ 69% (↓ 62 to ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 to ↓ 79) Acido simvastatinico: AUC: ↓ 58% (↓ 39 to ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 to ↓ 58) Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 to ↓ 78) (induzione del CYP3A4) La co-somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori dell’AUC o della Cmax dell’efavirenz. Simvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata. Simvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Rosuvastatina/Efavirenz Interazione non studiata.
La rosuvastatina è in gran parte escreta immodificata con le feci, pertanto l’interazione con efavirenz non è prevista.Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e rosuvastatina possono essere co-somministrate senza adattamento di dose. Rosuvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata. Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. CONTRACCETTIVI ORMONALI Orali: Etinilestradiolo+Norgestimato/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Etinilestradiolo: È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) Norelgestromina (metabolita attivo): AUC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) Levonorgestrel (metabolita attivo): AUC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) (induzione del metabolismo) Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil (-/245 mg q.d.) Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Norgestimato/Etinilestradiolo/ Emtricitabina Interazione non studiata. Iniezione: Depomedrossipregesterone acetato (DMPA)/Efavirenz (150 mg IM dose singola DMPA) In uno studio d’interazione farmacologica della durata di 3 mesi, non sono state identificate differenze significative dei parametri farmacocinetici del MPA tra soggetti in trattamento con terapia antiretrovirale contenente efavirenz e soggetti non in trattamento con terapia antiretrovirale.
Altri sperimentatori hanno avuto risultati simili, sebbene i livelli plasmatici di MPA siano stati più variabili nel secondo studio.
In entrambi gli studi, i livelli di progesterone nel plasma nei soggetti in trattamento con efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibili con la soppressione dell’ovulazione.A causa della carenza di informazioni disponibili, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). DMPA/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. DMPA/Emtricitabina Interazione non studiata. Impianto: Etonogestrel/Efavirenz Può verificarsi una diminuzione dell’esposizione ad etonogestrel (induzione CYP3A4).
Ci sono state segnalazioni post-marketing occasionali di fallimento contraccettivo con etonogestrel nei pazienti esposti ad efavirenz.È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). Etonogestrel/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. Etonogestrel/Emtricitabina Interazione non studiata. IMMUNOSOPPRESSORI Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz Interazione non studiata. Possono essere richiesti adattamenti della dose dell’immunosoppressore.
È raccomandato uno stretto monitoraggio delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino a che non sia stata raggiunta una concentrazione stabile) quando si inizia o si interrompe il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.↓ esposizione all’immunosoppressore può essere attesa (induzione CYP3A4). Non è atteso che tali immunosoppressori impattino sull’esposizione ad efavirenz. Tacrolimus/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.) Tacrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Tenofovir disoproxil: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ OPPIACEI Metadone/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Metadone: I pazienti che ricevono contemporaneamente metadone e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere controllati per verificare segni di astinenza in modo da aumentare la dose di metadone quanto necessario per alleviare tali sintomi. AUC: ↓ 52% (↓ 33 to ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 to ↓ 59) (induzione del CYP3A4) In uno studio su utilizzatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa infetti da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.Metadone/Tenofovir disoproxil (40-110 mg q.d./245 mg q.d.) Metadone: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Metadone/Emtricitabina Interazione non studiata. Buprenorfina/naloxone/Efavirenz Buprenorfina: Nonostante la riduzione nell’esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato i sintomi da astinenza.
Adattamenti di dose di buprenorfina possono non essere necessari quando co-somministrata ad Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.AUC: ↓ 50% Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71% Efavirenz: Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Buprenorfina/naloxone/Emtricitabina Interazione non studiata. Buprenorfina/naloxone/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Studi condotti con altri medicinali Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo.
L’interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell’azolo, come ad es.
chetoconazolo, non è stata studiata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir.
Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato somministrato con emtricitabina, o ribavirina. Effetti indesiderati
- Sintesi del profilo di sicurezza La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di combinazione a dose fissa (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934).
Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli.
Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).
Sono state riportate reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).
Sono anche stati riportati, quali eventi rari, danno renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture).
Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva contemporaneamente all’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Reazioni avverse associate all’uso della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil Le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), e che non sono state associate a uno dei componenti singoli della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono: Comune: - anoressia Non comune: - bocca secca - linguaggio incoerente - appetito aumentato - libido diminuita - mialgia Tabella 2: Reazioni avverse associate alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil elencate in base al(i) componente(i) della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse
¹ Quando trattati con emtricitabina, nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione).Combinazione a dose fissa di efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil Efavirenz Emtricitabina Tenofovir disoproxil Patologie del sistema emolinfopoietico: Comune neutropenia Non comune anemia1 Disturbi del sistema immunitario: Comune reazione allergica Non comune ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto comune ipofosfatemia² Comune ipertrigliceridemia³ iperglicemia, ipertrigliceridemia Non comune ipercolesterolemia³ ipokaliemia² Raro acidosi lattica Disturbi psichiatrici: Comune depressione (grave nell’1,6%)³, ansia³, sogni anormali³, insonnia³ sogni anormali, insonnia Non comune tentato suicidio³, idea suicida³, psicosi³, mania³, paranoia³, allucinazione³, umore euforico³, labilità affettiva³, stato confusionale³, aggressione3, catatonia³ Raro suicidio riuscito3,4, delirio3,4, nevrosi3,4 Patologie del sistema nervoso: Molto comune cefalea capogiro Comune disturbi cerebellari della coordinazione e dell’equilibrio³, sonnolenza (2,0%)³, cefalea (5,7%)³, alterazione dell’attenzione (3,6%)³, capogiro (8,5%)³ capogiro cefalea Non comune convulsioni³, amnesia³, pensiero anormale³, atassia³, coordinazione anormale³, agitazione³, tremore Patologie dell’occhio: Non comune visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune tinnitus, vertigine Patologie vascolari: Non comune Rossore Patologie gastrointestinali: Molto comune diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea Comune diarrea, vomito, dolore addominale, nausea aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia dolore addominale, distensione dell’addome, flatulenza Non comune pancreatite pancreatite Patologie epatobiliari: Comune aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia transaminasi aumentate Non comune epatite acuta Raro insufficienza epatica3,4 steatosi epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comune eruzione cutanea (moderata-grave, 11.6%; tutti i gradi, 18%)³ eruzione cutanea Comune prurito eruzione vescicolo-bollosa, esantema pustoloso, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione)¹ Non comune sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme³, eruzione cutanea grave (< 1%) angioedema4 Rare dermatite fotoallergica angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Molto comune creatinchinasi elevata Non comune rabdomiolisi², debolezza muscolare² Raro osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,4, miopatia² Patologie renali e urinarie: Non comune creatinina aumentata, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi Raro insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogeno Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune astenia Comune affaticamento dolore, astenia
² Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale.
In assenza di tale condizione, non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.
³ Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse.
4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n = 3.969) oppure esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).
Descrizione di alcune reazioni avverse Eruzione cutanea: Negli studi clinici condotti con efavirenz, le eruzioni cutanee sono state, in genere, eruzioni maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz.
Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione cutanea si è risolta entro un mese senza interrompere la terapia.
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa dell’eruzione cutanea.
Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Sintomi psichiatrici: I pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2.
Sintomi a carico del sistema nervoso: I sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.
I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane.
Si possono manifestare più di frequente quando Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2).
L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica con efavirenz: I casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.
Danno renale: Poiché Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 “Sintesi del profilo di sicurezza”).
La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato, o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali.
I pazienti con fattori predisponenti, come grave insufficienza epatica (CPT, Classe C) (vedere paragrafo 4.3),o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.
Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni.
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Altre popolazioni speciali Anziani: La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni.
È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con danno renale: Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con danno renale lieve trattati con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: Nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26).
Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione.
Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti affetti da HIV e co-infetti con HBV possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile (vedere in basso e paragrafo 5.3) Le donne in stato di gravidanza devono evitare il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Misure contraccettive negli uomini e nelle donne Durante il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi anticoncezionali (ad es.
contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5).
A causa della lunga emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Gravidanza Efavirenz: Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi combinazione in dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre.
Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di combinazione contenenti dosi fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Una relazione causale di tali eventi con l'uso di efavirenz non è stata stabilita, ed il denominatore è sconosciuto.
Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.
A partire da Luglio 2013, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, risultanti in 766 nati vivi.
In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l'andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come a quelli osservati in controlli HIV negativi.
L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5-1 caso per 1.000 nati vivi.
Sono state osservate malformazioni nei feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).
Emtricitabina e tenofovir disoproxil: Un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Allattamento È stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti.
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Pertanto Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.
Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil negli esseri umani.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità. Conservazione
- Blister: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Flacone: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.