DUOPLAVIN 28CPR RIV 75MG+100MG

18,64 €

Prezzo indicativo

• ATC: B01AC30
• Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 16/11/2020

DuoPlavin è indicato nella prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica in pazienti adulti già in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA). DuoPlavin è un medicinale composto da una combinazione a dose fissa indicato per la prosecuzione della terapia nella: • sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo (percutaneous coronary intervention, PCI); • sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST (STEMI) in pazienti sottoposti a PCI (compresi i pazienti sottoposti a posizionamento di stent) o nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica/fibrinolitica. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.
DuoPlavin 75 mg/75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogeno solfato) e 75 mg di acido acetilsalicilico (ASA). Eccipienti con effetti noti : Ogni compressa rivestita con film contiene 7 mg di lattosio e 3,3 mg di olio di ricino idrogenato. DuoPlavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogeno solfato) e 100 mg di acido acetilsalicilico (ASA). Eccipienti con effetti noti : Ogni compressa rivestita con film contiene 8 mg di lattosio e 3,3 mg di olio di ricino idrogenato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

A causa della presenza nel medicinale di entrambi i componenti, DuoPlavin è controindicato in caso di: • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Compromissione epatica severa; • Sanguinamento patologico in atto come ad es.
in presenza di ulcera peptica o di emorragia intracranica.
Inoltre, a causa della presenza di ASA, l’utilizzo è controindicato anche in caso di: • Ipersensibilità a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e sindrome asmatica, rinite e polipi nasali.
Pazienti con mastocitosi preesistente, in cui l'uso di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (incluso lo shock circolatorio con rossore, ipotensione, tachicardia e vomito); • Compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min); • Terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Posologia Adulti e anziani DuoPlavin 75 mg/75 mg compresse rivestite con film DuoPlavin va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg/75 mg.
DuoPlavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film DuoPlavin va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg/100 mg.
DuoPlavin, combinazione a dose fissa, viene assunto dopo aver iniziato un trattamento con clopidogrel e ASA somministrati separatamente, e sostituisce i singoli prodotti clopidogrel e ASA.
• In pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): la durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita.
I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).
Se l’assunzione di DuoPlavin viene interrotta, i pazienti potrebbero beneficiare della prosecuzione di un trattamento con un singolo antiaggregante piastrinico.
In pazienti affetti da infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: • per i pazienti trattati con terapia medica, la terapia con DuoPlavin deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane.
Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).
Se l’assunzione di DuoPlavin viene interrotta, i pazienti potrebbero beneficiare della prosecuzione di un trattamento con un singolo antiaggregante piastrinico.
• Quando è previsto un PCI, il trattamento con DuoPlavin, deve essere iniziato il prima possibile dopo l’inizio dei sintomi e continuata fino a 12 mesi (vedere paragrafo 5.1).
Se non si assume una dose: - entro le 12 ore dall’orario regolare prestabilito: i pazienti devono prendere la dose immediatamente ed assumere quella successiva all’orario regolare prestabilito.
- oltre le 12 ore: i pazienti devono prendere la dose all’orario regolare prestabilito e non assumere due dosi contemporaneamente.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di DuoPlavin nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono ancora state determinate.
DuoPlavin non è raccomandato in questa popolazione.
Compromissione renale DuoPlavin non deve essere usato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.3).
L’esperienza terapeutica in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda quindi cautela nell’uso di DuoPlavin in questi pazienti.
Compromissione epatica DuoPlavin non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3).
L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda quindi cautela nell’uso di DuoPlavin in questi pazienti.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Può essere somministrato durante o lontano dai pasti.

Avvertenze e precauzioni

Sanguinamento e disturbi ematologici A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati deve essere presa in considerazione ogniqualvolta si presentino i sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Come associazione di due antiaggreganti piastrinici, DuoPlavin deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con altri FANS compresi gli inibitori della COX-2, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), o forti induttori del CYP2C19, trombolitici, o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5).
A causa dell’aumentato rischio di emorragia, la triplice terapia antiaggregante (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus non è raccomandata nei pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o TIA (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici.
La somministrazione contemporanea di DuoPlavin e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con DuoPlavin.
Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo, occorre rivedere la necessità di una terapia con due antiaggreganti piastrinici e prendere in esame anche la possibilità dell’uso di un solo antiaggregante piastrinico.
Se i pazienti devono interrompere temporaneamente la terapia antiaggregante, la somministrazione di DuoPlavin deve essere sospesa 7 giorni prima dell’intervento.
DuoPlavin prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono anche essere avvertiti che l’uso di DuoPlavin potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico in caso di emorragia anomala (per localizzazione o durata).
Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT).
Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre.
La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.
Emofilia acquisita L’emofilia acquisita è stata riportata in seguito all’uso di clopidogrel.
In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione.
Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti.
Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.
Attacco ischemico transitorio o ictus recenti L’associazione di ASA con clopidogrel ha mostrato un aumento di sanguinamento maggiore nei pazienti con attacco ischemico transitorio o ictus recenti che sono ad alto rischio di recidiva di eventi ischemici.
Questa combinazione deve quindi essere somministrata con cautela al di fuori delle situazioni cliniche in cui l’associazione ha mostrato benefici.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: Quando clopidogrel viene somministrato alla dose raccomandata nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla funzionalità piastrinica è minore.
Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.
Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima risulterebbe in una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel.
La rilevanza clinica di questa interazione non è certa.
Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2).
Ci si attende che l'uso di medicinali che inducono l’attività di CYP2C19 porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel, e questo può potenziare il rischio di sanguinamento.
A titolo precauzionale, l’uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5).
Substrati del CYP2C8 Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni crociate tra le tienopiridine I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8).
Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a severe come eruzione cutanea, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia.
I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad un’altra tienopiridina.
Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilità in pazienti con un’allergia nota alle tienopiridine.
Si raccomanda cautela a causa della presenza di ASA • Nei pazienti con anamnesi di asma o disturbi allergici, per l’aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità.
• Nei pazienti con gotta, poiché basse dosi di ASA aumentano le concentrazioni di urato.
• Nei bambini e nei giovani con meno di 18 anni di età, in quanto esiste una possibile associazione tra ASA e sindrome di Reye.
La sindrome di Reye è una malattia molto rara che può essere fatale.
• Questo medicinale deve essere somministrato sotto stretto controllo medico nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (glucose 6 phosphate dehydrogenase, G6PD), a causa del rischio di emolisi (vedere paragrafo 4.8).
• L'alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali quando assunto con ASA.
I pazienti devono essere informati circa i rischi di lesioni e sanguinamento gastrointestinali durante l’assunzione di clopidogrel + ASA con alcol, soprattutto se il consumo di alcol è cronico o considerevole (Vedere paragrafo 4.5).
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) La reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) è stata riportata in pazienti che assumevano FANS come ASA.
Alcuni di questi eventi sono stati fatali o pericolosi per la vita.
I sintomi della DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea, linfoadenopatia e/o tumefazione della faccia.
Altre manifestazioni cliniche possono includere epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite.
A volte i sintomi della DRESS possono assomigliare a un'infezione virale acuta.
L'eosinofilia è spesso presente.
Poiché questo disturbo si manifesta in modo variabile, possono comparire sintomi a carico di altri organi, non annotati in questa sede.
È importante osservare che le manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia si possono verificare senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se si manifestano tali segni o sintomi, il trattamento con l'ASA deve essere interrotto e il paziente deve essere valutato immediatamente (vedere paragrafo 4.8).
Apparato gastrointestinale (GI) DuoPlavin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o emorragia gastroduodenale oppure con disturbi minori del tratto gastrointestinale superiore dato che questi potrebbero essere causati da ulcere gastriche che possono portare a sanguinamento gastrico.
Sono stati riportati effetti indesiderati dell’apparato gastrointestinale (GI) inclusi dolori di stomaco, bruciori, nausea, vomito e sanguinamento gastrointestinale.
Disturbi minori del tratto gastrointestinale, quali dispepsia, sono comuni e possono manifestarsi in ogni momento durante la terapia.
Il medico deve vigilare sui segni di ulcerazioni e di sanguinamento gastrointestinale, anche in assenza di disturbi gastrointestinali precedenti.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi degli effetti indesiderati gastrointestinali e su quali misure adottare nel caso si manifestino (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti trattati contemporaneamente con nicorandil e FANS, inclusi ASA e acetilsalicilato di lisina, esiste un rischio aumentato di complicanze gravi come ulcera, perforazione ed emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti DuoPlavin contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Interazioni

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo.
La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di DuoPlavin e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).
Anche se, la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la cosomministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi.
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa DuoPlavin va usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Eparina In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto di eparina sulla coagulazione.
La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel.
Tra DuoPlavin ed eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento.
Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o nonfibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto.
L’incidenza di un sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina venivano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza della somministrazione contemporanea di DuoPlavin ed altri farmaci trombolitici non è stata formalmente stabilita e deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4).
FANS In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto.
Di conseguenza, l’uso concomitante di FANS compresi gli inibitori della COX-2 non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
I dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’aspirina a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando la somministrazione è concomitante.
Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l’estrapolazione di dati ex-vivo dalla situazione clinica implicano che non si possono trarre conclusioni certe su un uso regolare dell’ibuprofene e che non si ritengono probabili effetti clinicamente rilevanti per un uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).
Metamizolo Il metamizolo può ridurre l’effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica quando viene assunto in concomitanza.
Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di ASA per la cardio protezione.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.
Altre terapie concomitanti con clopidogrel Induttori del CYP2C19 Poiché clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inducono l'attività di questo enzima porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel.
La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, determinando sia un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia un’inibizione piastrinica, che in particolare può potenziare il rischio di sanguinamento.
A titolo precauzionale, l'uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del CYP2C19 Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima risulterebbe in una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel.
La rilevanza clinica di questa interazione non è certa.
Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
I medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo e esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.
Inibitori della pompa protonica (IPP) La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento).
La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento).
Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione.
Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (pharmacokinetic, PK)/farmacodinamica (pharmacodynamic, PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali.
Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).
Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera.
Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente.
Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.
Non c’è dimostrazione che altri farmaci che riducono l’acidità gastrica quali gli anti H2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.
Terapia anti-retrovirale potenziata (anti-retroviral therapy, ART) I pazienti affetti da HIV trattati con terapie anti-retrovirali potenziate (ART) sono ad alto rischio di eventi vascolari.
Un’inibizione piastrinica significativamente ridotta è stata dimostrata nei pazienti con HIV trattati con ART potenziata con ritonavir o cobicistat.
Sebbene la rilevanza clinica di questi risultati sia incerta, ci sono state segnalazioni spontanee di pazienti con infezione da HIV trattati con ART potenziata con ritonavir, che hanno avuto eventi ri-occlusivi dopo la disostruzione o hanno subito eventi trombotici in un programma di trattamento con clopidogrel utilizzando la dose di carico.
L'inibizione piastrinica media può essere ridotta con l’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir.
Pertanto, l'uso concomitante di clopidogrel con terapie ART potenziate dovrebbe essere scoraggiato.
Altri medicinali Sono stati condotti numerosi altri studi clinici con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.
Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione.
Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni.
La farmacocinetica di digossina e di teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel.
Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel.
I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.
Medicinali substrati del CYP2C8 Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione a repaglinide nei volontari sani.
Studi in vitro hanno mostrato che l'aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel.
A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Rosuvastatina: è stato dimostrato che nei pazienti clopidogrel aumenta l’esposizione alla rosuvastatina di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla C_max, dopo somministrazione ripetuta di una dose di 75 mg di clopidogrel.
Altre terapie concomitanti con ASA Con ASA sono state riportate interazioni con i seguenti medicinali: Uricosurici (benzbromarone, probenecide, sulfinpirazone) Si raccomanda cautela poiché ASA può inibire l’effetto dei farmaci uricosurici attraverso l’eliminazione competitiva dell’acido urico.
Metotressato A causa della presenza di ASA, il metotressato usato a dosi superiori a 20 mg/settimana deve essere somministrato con cautela in concomitanza con DuoPlavin poiché quest’ultimo può inibire l’eliminazione renale del metotressato, che può portare tossicità a livello del midollo osseo.
Tenofovir La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.
Acido valproico La somministrazione concomitante di salicilati e acido valproico può causare la diminuzione del legame dell’acido valproico con le proteine e l’inibizione del metabolismo dell'acido valproico con conseguente aumento dei livelli sierici di acido valproico totale e libero.
Vaccino contro la varicella Si raccomanda di non somministrare salicilati ai pazienti che hanno ricevuto la vaccinazione contro la varicella per un periodo di sei settimane dopo la vaccinazione.
Casi di sindrome di Reye si sono verificati a seguito dell’uso di salicilati durante l’infezione da varicella (vedere paragrafo 4.4).
Acetazolamide Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di salicilati e acetazolamide poiché esiste un aumento del rischio di acidosi metabolica.
Nicorandil Nei pazienti trattati contemporaneamente con nicorandil e FANS, inclusi ASA e acetilsalicilato di lisina, esiste un rischio aumentato di complicanze gravi come ulcera, perforazione ed emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni con ASA Sono state riportate anche interazioni tra i seguenti medicinali e dosi più elevate (anti-infiammatorie) di ASA: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE), fenitoina, beta bloccanti, diuretici e ipoglicemizzanti orali.
Alcol L’alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali quando assunto con ASA.
I pazienti devono essere informati circa i rischi di lesioni e sanguinamento gastrointestinali durante l’assunzione di clopidogrel + ASA con alcol, soprattutto se il consumo di alcol è cronico o considerevole (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni con clopidogrel e ASA Più di 30.000 pazienti sono stati inclusi negli studi clinici con clopidogrel + ASA a dosi di mantenimento inferiori o uguali a 325 mg e hanno ricevuto diversi medicinali concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.
Oltre alle informazioni sopra descritte sulle interazioni con medicinali specifici, non sono stati condotti studi di interazione con DuoPlavin e alcuni medicinali comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica.
Come con altri inibitori orali del P2Y12, la co-somministrazione di agonisti degli oppioidi potrebbe ritardare e ridurre l’assorbimento di clopidogrel presumibilmente a causa di uno svuotamento gastrico rallentato.
La rilevanza clinica non è nota.
Considerare l'uso di un antiaggregante piastrinico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la co-somministrazione di morfina o altri agonisti degli oppioidi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42 000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, inclusi oltre 30 000 pazienti trattati con clopidogrel + ASA, e oltre 9 000 trattati per 1 anno o più.
Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate in quattro studi principali, lo studio CAPRIE (studio di confronto tra clopidogrel e ASA) e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT (studi di confronto tra clopidogrel in associazione con ASA vs ASA da solo) sono discusse di seguito.
Nello studio CAPRIE, clopidogrel 75 mg/die è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente da età, sesso e razza dei pazienti.
In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, altre reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente.
Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.
Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%.
L’incidenza dei casi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA.
Nello studio CURE non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia più di 5 giorni prima dell’intervento.
Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per ASA da solo.
Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo trattato con ASA da solo.
L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi.
Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.
Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi.
Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico sottoposti a terapia antipiastrinica intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno manifestato più sanguinamenti e sanguinamenti di severità maggiore rispetto a clopidogrel in monoterapia o ASA e dipiridamolo combinati (OR comune aggiustato 2,54, IC al 95% 2,05-3,16, p<0,0001).
Tabella delle reazioni avverse Nella tabella sottostante sono riportate reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente con clopidogrel da solo, con ASA da solo o con clopidogrel in associazione ad ASA.
La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (≤1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per Sistemi e Organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro, non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa neutropenia severa	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), insufficienza midollare*, anemia aplastica, pancitopenia, bicitopenia, agranulocitosi,trombocitopenia severa, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6fosfato deidrogenasi (G6PD)* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache				Sindrome di Kounis (angina allergica vasospastica / infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilità dovuta all’acido acetilsalicilico* o a clopidogrel**
Disturbi del sistema immunitario				Shock anafilattico*, malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilità tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)**, sindrome insulinica autoimmune, che può portare a ipoglicemia severa, in particolare nei pazienti con sottotipo HLA DRA4 (più frequente nella popolazione giapponese)**, acutizzazione dei sintomi allergici da allergia alimentare*
Disordini metabolici ed alimentari				Ipoglicemia*, gotta* (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale specialmente negli anziani), cefalea, parestesie, capogiro		Alterazioni del gusto, ageusia
Patologie dell’occhio		Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigine	Perdita dell’udito* o tinnito*
Patologie vascolari	Ematoma			Emorragia severa, emorragia di ferita chirurgica, vasculite (compresa porpora di Schönlein-Henoch*), ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi			Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, edema polmonare non cardiogeno nel contesto di una reazione di ipersensibilità dovuta all’uso cronico di acido acetilsalicilico*, polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza	Emorragia retroperitoneale	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, patologie del tratto gastrointestinale superiore (esofagiti, ulcera esofagea, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva, ulcera/perforazione gastroduodenale)*, patologie del tratto gastrointestinale inferiore (ulcere dell’intestino tenue [digiuno e ileo] e crasso [colon e retto], colite e perforazione intestinale)*, disturbi del tratto gastrointestinale superiore*, quali gastralgia (vedere paragrafo 4.4); queste reazioni gastrointestinali correlate all’acido acetilsalicilico possono essere, o meno, associate a emorragia, e possono verificarsi a qualsiasi dose di acido acetilsalicilico e in pazienti con o senza sintomi di allarme o anamnesi precedente di gravi eventi gastrointestinali*. Colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite, pancreatite acuta nel contesto di una reazione di ipersensibilità dovuta all'acido acetilsalicilico*
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, danno epatico principalmente epatocellulare *, epatite, aumento degli enzimi epatici *, prova di funzionalità epatica anormale, epatite cronica *
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Lividura	Eruzione cutanea, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)), angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaci, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4)*, esantema eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus, eruzione fissa *
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscolo- scheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie		Ematuria		Insufficienza renale*, danno renale acuto (soprattutto in pazienti con danno renale preesistente, scompenso cardiaco, sindrome nefritica, o trattamento concomitante con diuretici) *, glomerulonefrite, creatinina ematica aumentata
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento in sede di iniezione			Febbre, edema *
Esami diagnostici		Tempo di sanguinamento prolungato, conta dei neutrofili diminuita, conta delle piastrine diminuita

* Informazioni riportate in letteratura per ASA con frequenza “non nota”.
** Informazioni relative a clopidogrel con frequenza “non nota”.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a DuoPlavin durante la gravidanza.
DuoPlavin non va usato durante i primi due trimestri di gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con clopidogrel/ASA.
Data la presenza di ASA, DuoPlavin è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.
Clopidogrel: Poiché non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a clopidogrel durante la gravidanza, a scopo precauzionale è preferibile evitare l’uso di clopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi condotti su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
ASA: Dosi basse (fino a 100 mg/die): Gli studi clinici indicano che dosi fino a 100 mg/die limitate all’uso ostetrico, che richiede monitoraggio specialistico, sembrano sicure.
Dosi di 100-500 mg/die: Non ci sono sufficienti esperienze cliniche sull’uso di dosi superiori a 100 mg/die e fino a 500 mg/die.
Pertanto, le raccomandazioni riportate di seguito per dosi di 500 mg/die e superiori sono valide anche per questo range di dosaggio.
Dosi di 500 mg/die e superiori: L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio-fetale.
I dati emersi da studi epidemiologici indicano che esiste un maggior rischio di aborti, di malformazioni cardiache e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore di sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza.
Il rischio assoluto di malformazioni cardiache è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%.
Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.
Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine è causa di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Fino alla 24^a settimana di amenorrea (5^° mese di gravidanza), l’acido acetilsalicilico non va somministrato a meno che non sia strettamente necessario.
In caso di somministrazione di acido acetilsalicilico ad una donna che cerca una gravidanza, o fino alla 24^a settimana di amenorrea (5^° mese di gravidanza), la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.
Dall’inizio del sesto mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre: • il feto a: - tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso ed ipertensione polmonare), - disfunzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios; • la madre e il neonato, al termine di gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse, - inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.
Allattamento Non è noto se clopidogrel è escreto nel latte umano.
Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte.
È noto che ASA è escreto in quantità limitate nel latte umano.
L’allattamento va interrotto durante un trattamento con DuoPlavin.
Fertilità Non sono noti dati sulla fertilità con DuoPlavin.
Negli studi condotti su animali non è stato dimostrato che clopidogrel alteri la fertilità.
Non è noto se la dose di ASA in DuoPlavin alteri la fertilità.

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25° C.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.