DEPAKIN CHRONO 30CPR 500MG RP
12,57 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ACIDO VALPROICO/SODIO VALPROATO
Data ultimo aggiornamento: 01/03/2008
Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: - assenza, - mioclonico, - tonico-clonico, - atonico, - misto, e nell'epilessia parziale: - semplice o complessa, - secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut). Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.
DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa contiene: sodio valproato 199,8 mg, acido valproico 87,0 mg. corrispondenti a 300 mg di sodio valproato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa contiene: sodio valproato 333 mg, acido valproico 145 mg. corrispondenti a 500 mg di sodio valproato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Depakin chrono è controindicato nelle seguenti situazioni: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Epatite acuta; - Epatite cronica; - Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; - Porfiria epatica; - Disordini di coagulazione; - Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr.
il paragrafo 4.4); - Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4); - Pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”).
Trattamento dell’epilessia • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Trattamento del disturbo bipolare • in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Posologia
- Posologia Trattamento dell’epilessia Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN CHRONO tenere presente che: - In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.
- In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane.
I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.
- L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5).
La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.
La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati.
Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mcmol/litro) di acido valproico.
Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg.
Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare: - Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/Kg/die; - Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die; - Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare Adulti: La dose giornaliera deve essere stabilita e controllata individualmente dal medico.
La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg.
Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile.
Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno.
La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato.
La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.
La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato.
I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.
La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace.
Popolazione pediatrica e adolescenti L’efficacia di Depakin Chrono nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Per quanto riguarda le informazioni di sicurezza nei bambini vedere il paragrafo 4.8.
Bambine e donne in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare.
Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati.
Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4).
Il beneficio e il rischio devono essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento.
Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato.
La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6).
Uomini Si raccomanda che il trattamento con Depakin Chrono venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o del disturbo bipolare (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Pazienti con insufficienza renale/ipoproteinemia Può essere necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale o aumentare la dose nei pazienti in emodialisi.
Valproato è dializzabile (vedere paragrafo 4.9).
La dose deve essere modificata in base al monitoraggio clinico del paziente.
Nei pazienti con ipoproteinemia si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione L'uso della formulazione a rilascio prolungato - DEPAKIN CHRONO - permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1-2 volte al giorno.
Inoltre la possibilità di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilità posologica.
DEPAKIN CHRONO può essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.
Comunque, tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato. Avvertenze e precauzioni
- Avvertenze speciali Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6).
Depakin chrono è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Trattamento del disturbo bipolare • in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze:Il medico prescrittore deve accertarsi che • vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; • la potenziale fertilità sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; • la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; • la paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; • la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); • la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari; • la paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; • la paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; • la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; • la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio).
Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza.
Bambine • I medici prescrittori devono accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessità di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca.
• Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato.
• Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative.
Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze.
Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta.
Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza.
Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.
Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato.
Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci.
Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera.
Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti.
Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.
Prodotti contenenti estrogeni L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5).
I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.
Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista.
Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente.
Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.
Pianificazione di una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative.
Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6).
Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.
In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative.
Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).
Il farmacista deve assicurarsi che • insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per il Paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; • le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.
Materiale educazionale Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze.
A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la Carta per il paziente.
All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.
Uso nei pazienti di sesso maschile Uno studio osservazionale retrospettivo suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD) nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam (vedere paragrafo 4.6).
Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio (vedere paragrafo 4.6) e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia.
I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente.
Per i pazienti di sesso maschile che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate.
Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso.
Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare se appropriato.
Sono disponibili materiali educazionali per gli operatori sanitari e i pazienti di sesso maschile.
Ai pazienti di sesso maschile che utilizzano valproato deve essere fornita una guida per il paziente.
Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta.
Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni.
Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.
Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con valproato.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento.
I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.
Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.
GRAVE DANNO EPATICO - Condizioni di insorgenza: È stato eccezionalmente segnalato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale.
I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con disturbi metabolici congeniti, inclusi disturbi mitocondriali come carenza di carnitina, disturbi del ciclo dell'urea, mutazioni di POLG (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) o malattia degenerativa.
Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.
Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.
- Sintomatologia: I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce.
In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: - ricomparsa degli attacchi epilettici; - sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati.
Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.
- Rilevazione.
La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia, specialmente nei pazienti a rischio.
In caso di modifiche nei medicinali concomitanti (aumento della dose o aggiunte) che sono noti per avere un impatto sul fegato, si deve ricominciare il monitoraggio della funzionalità epatica in modo appropriato (vedere anche paragrafo 4.5 sul rischio di danno epatico con salicilati, altri anticonvulsivanti incluso il cannabidiolo).
Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina.
La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato.
Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.
Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.
Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.
PANCREATITI Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale.
I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio.
Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'età.
Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio.
La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale.
I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico.
In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.
PAZIENTI CON PATOLOGIA MITOCONDRIALE NOTA O SOSPETTA Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG.
In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.
Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale.
Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (cfr.
il paragrafo 4.3).Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poiché con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafi 4.3, 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia” e “Grave danno epatico”e 4.8).
Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta.
Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.
Pazienti a rischio di ipocarnitinemia La somministrazione di valproato può innescare la comparsa o il peggioramento di ipocarnitinemia che può provocare iperammoniemia (che può portare a encefalopatia iperammoniemica).
Sono stati osservati altri sintomi come tossicità epatica, ipoglicemia ipochetotica, miopatia inclusa cardiomiopatia, rabdomiolisi, sindrome di Fanconi, principalmente in pazienti con fattori di rischio per ipocarnitinemia o ipocarnitinemia preesistente.
I pazienti ad aumentato rischio di ipocarnitinemia sintomatica quando trattati con valproato includono pazienti con disordini metabolici, inclusi disturbi mitocondriali correlati alla carnitina (vedere anche paragrafo 4.4 “Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta” e “Disturbi del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia”), compromissione dell'assunzione nutrizionale di carnitina, pazienti di età inferiore ai 10 anni, uso concomitante di medicinali coniugati con pivalato o di altri antiepilettici.
I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia come atassia, coscienza alterata, vomito.
Si deve prendere in considerazione un supplemento di carnitina quando si osservano sintomi di ipocarnitinemia.
I pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina e corretti per ipocarnitinemia possono essere trattati con valproato solo se in questi pazienti i benefici del trattamento con valproato superano i rischi e non vi è alcuna alternativa terapeutica.
In questi pazienti si deve implementare il monitoraggio della carnitina.
I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggior rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.
In questi pazienti si deve prendere in considerazione un supplemento di carnitina.
Vedere anche i paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9.
PEGGIORAMENTO DELLE CONVULSIONI Come con altri farmaci antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico.
Precauzioni d’impiego - Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici.
In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
- Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 Grave danno epatico ed anche il paragrafo 4.5).
L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età per il rischio di epatotossicità (vedere anche paragrafo 4.5).
- Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).
- Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia.
Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).
- Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.
- Poiché sono stati segnalati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico.
In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.
- Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8).
- Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere 4.5).Ematologia È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusi la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8).
In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.
Danni al midollo osseo I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.
Depakin contiene sodio • Depakin Chrono 300 mg compresse a rilascio prolungato contiene 28,3 mg di sodio per compressa.
Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
• Depakin Chrono 500 mg compresse a rilascio prolungato contiene 47,18 mg di sodio per compressa.
Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Interazioni
- Effetti del valproato su altri farmaci - Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento della dose.
- Fenobarbital: Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini.
Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
- Primidone: Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine.
Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento della dose del primidone quando necessario.
- Fenitoina: Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
- Carbamazepina: È stata segnalata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina.
È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.
- Lamotrigina: Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte.
Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee.
Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire la dose di lamotrigina.
- Etosuccimide: Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
- Zidovudina: Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima.
- Felbamato: L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.
- Olanzapina: L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.
- Rufinamide: L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide.
Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico.
Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.
- Propofol: L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico del propofol.
Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.
- Nimodipina: Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%.
Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.
Effetti di altri farmaci sul valproato Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico.
Nel caso di terapia combinata le dosi vanno aggiustate in base ai livelli ematici.
D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico.
È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.
I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital.
Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci.
La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.
I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.
Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.
I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina.
Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.
Medicinali contenenti carbapenemi In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni.
Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico.
Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento della dose del valproato.
Inibitori della proteasi In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.
Colestiramina In caso di co-somministrazione la colestiramina può portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.
Metamizolo Il metamizolo può ridurre i livelli sierici di valproato quando somministrato in concomitanza, questo può comportare una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica del valproato.
I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni o controllo dell'umore) e prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici di valproato, come appropriato.
Metotressato Alcuni casi clinici descrivono una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato, con insorgenza di crisi convulsive, dopo somministrazione di metotressato.
I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo della crisi convulsiva o controllo dell'umore) e prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici di valproato, come appropriato.
Altre interazioni Rischio di danno epatico Si deve evitare l'uso concomitante di salicilati nei bambini di età inferiore a 3 anni per il rischio di tossicità epatica (vedere paragrafo 4.4).
L'uso concomitante di valproato e di terapia anticonvulsivante multipla aumenta il rischio di danno epatico, specialmente nei bambini piccoli (vedere paragrafo 4.4).
L'uso concomitante con cannabidiolo aumenta l'incidenza dell'incremento delle transaminasi.
In studi clinici su pazienti di tutte le età che ricevevano in concomitanza cannabidiolo a dosi tra 10 e 25 mg/kg e valproato, nel 19% dei pazienti sono stati riportati aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) 3 volte superiori al limite superiore della norma.
Si deve effettuare un appropriato monitoraggio della funzionalità epatica quando il valproato è usato in concomitanza con altri anticonvulsivanti con potenziale epatotossicità, incluso il cannabidiolo, e si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento, in caso di anomalie significative dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali coniugati con pivalato La somministrazione concomitante di valproato e di medicinali coniugati con pivalato (come cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicillina) deve essere evitata a causa dell'aumento del rischio di deplezione di carnitina (vedere paragrafo 4.4 “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”).
I pazienti nei quali la somministrazione concomitante non può essere evitata devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipocarnitinemia.
La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia.
I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.
Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4).
Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.
Al contrario, il valproato non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.
Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo.
Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%).
L’emivita, comunque, rimane invariata.
In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.
In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.
In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.
- Quetiapina La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia. Effetti indesiderati
- Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1000, < 1/100); Raro (≥ 1/10000, < 1/1000); Molto raro (< 1/10000); Non nota (La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
• Patologie congenite, familiari e genetiche Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).
• Patologie epatobiliari Comune: può verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), è dose-indipendente.
Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente aumentata (vedere paragrafo 4.4).
• Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea; Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento; Non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4).
• Patologie endocrine Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6).
• Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito.
L’aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiché è un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attività biotinidasi è stata osservata durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico.
Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina.
Raro: iperammoniemia, obesità.
Può presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento.
Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi.
La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici.
Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato.
L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 “Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta” e “Disturbi del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia” e “Pazienti a rischio di ipocarnitinemia”).
Non nota: ipocarnitinemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
• Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro: sindrome mielodisplastica.
• Patologie del sistema nervoso Molto comune: tremore; Comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacità di stare fermi, rigidità, tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro pochi minuti possono presentarsi capogiri che generalmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti); Non comune: spasticità, atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali.
Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione della dose.
Questi casi sono stati segnalati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
È stata segnalata sedazione; Diplopia.
• Disturbi psichiatrici Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*; Non comune: irritabilità, iperattività e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressività, disturbi comportamentali); Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento*.
* Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini.
• Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, trombocitopenia; Non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi.
Edema periferico, sanguinamento; Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi.
Agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.
- Esami diagnostici Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere anche paragrafi 4.4.
e 4.6).
Sono stati segnalati casi isolati di riduzione del fibrinogeno.
Carenza di biotina/biotinidasi.
Non nota: anomalia acquisita di Pelger-Huet*.
*L'anomalia acquisita di Pelger-Huet è stata segnalata in casi con e senza sindrome mielodisplastica.
- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e (o) dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; Non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Eruzione cutanea da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche.
• Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Elevati livelli di testosterone.
Sono stati segnalati casi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso.
Comune: dismenorrea; Non comune: amenorrea; Raro: infertilità maschile (vedere paragrafo 4.6).
• Patologie vascolari Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); Non comune: vasculiti.
• Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: ipotermia.
• Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: sordità, tinnito.
• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: versamento pleurico.
• Patologie renali e urinarie Comune: Incontinenza urinaria; Non comune: insufficienza renale; Raro: enuresi, nefrite tubulo interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non è ancora chiaro.
• Disturbi del sistema immunitario Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).
• Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Ci sono state segnalazioni di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con Depakin.
Il meccanismo con cui Depakin influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro.
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C.
e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un’incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di Depakin.
Infatti DEPAKIN CHRONO ha un profilo plasmatico più regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di “cavo” immodificati.
Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o sono osservati principalmente nella popolazione pediatrica.
Esiste un rischio particolare di grave danno al fegato nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di età inferiore ai 3 anni.
I bambini piccoli sono particolarmente a rischio anche di pancreatite.
Questi rischi diminuiscono con l'aumentare dell'età (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi psichiatrici come aggressività, agitazione, disturbi dell'attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi dell'apprendimento sono principalmente osservati nella popolazione pediatrica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza e donne in età fertile Trattamento dell’epilessia • Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato; • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Trattamento del disturbo bipolare • Il valproato è controindicato durante la gravidanza; • Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato Nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza.
I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico sia in monoterapia che in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato.
È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2).
Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).
Malformazioni congenite da esposizione in utero Una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha avuto malformazioni congenite maggiori.
Questo è maggiore del rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale (circa il 2-3%).
Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato incluso, è superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato.
Questo rischio è dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che è dose-dipendente nella politerapia con valproato.
Tuttavia non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.
I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori.
I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.
L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva.
I casi descrivono sia la sordità unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva.
Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi.
Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.
L'esposizione in utero al valproato può provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite.
Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista.
Disturbi del neurosviluppo da esposizione in utero I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti.
Il rischio dei disturbi dello sviluppo neurologico (incluso quello dell'autismo) sembra dipendere dalla dose quando il valproato è usato in monoterapia, ma in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.
Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate.
Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa.
Quando il valproato viene somministrato in monoterapia, gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.
Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici.
Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.
Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.
I dati disponibili provenienti da uno studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico (3 volte circa) e di autismo infantile (5 volte circa) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.
I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggiore rischio di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.
Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative.
Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4).
Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione.
Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare.
Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative.
Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto.
Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: - Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata.
L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2).
La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento.
Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con una dose costante.
Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta.
Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico.
L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze.
Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato.
Bambine, ragazze e donne in età fertile Prodotti contenenti estrogeni I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Rischi per il neonato - Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza.
Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione.
È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale.
Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici.
Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.
- Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.
- Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
- Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione incontrollata della dose.
Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.
Pazienti di sesso maschile e potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini di padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi del Nord Europa suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD, neuro developmental disorders) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia, con un rapporto di rischio (HR, hazard ratio) aggiustato aggregato di 1,50 (IC al 95%: 1,09-2,07).
Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra 4,0% e 5,6% nel gruppo valproato rispetto a tra 2,3% e 3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam.
Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le correlazioni con specifici sottotipi di NDD e i limiti dello studio includevano elementi potenziali di confondimento per indicazione e per le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione.
Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam.
In generale un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con il valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, tuttavia il ruolo causale del valproato non è confermato.
Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD nei bambini nati da uomini che avevano interrotto il trattamento con valproato per più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).
Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia.
I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento più appropriato per il paziente.
Per i pazienti maschi che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche più adeguate.
Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso.
Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare se appropriato.
Allattamento Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni.
Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).
Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Depakin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8).
Le disfunzioni della fertilità sono in alcuni casi reversibili almeno nei 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
Un numero limitato di segnalazioni di casi suggerisce che una forte riduzione della dose può migliorare la funzione della fertilità.
Tuttavia, in alcuni altri casi, non era nota la reversibilità dell'infertilità maschile. Conservazione
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