DEFERASIROX MY 30CPR RIV 360MG
418,26 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DEFERASIROX
- ATC: V03AC03
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine: No
- Presenza Lattosio: No
Data ultimo aggiornamento: 01/03/2022
Deferasirox Mylan è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 mL/kg/mese di globuli rossi concentrati), in pazienti con beta talassemia major di età pari o superiore a 6 anni. Deferasirox Mylan è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata, nei seguenti gruppi di pazienti: - in pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e 5 anni, con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 mL/kg/mese di globuli rossi concentrati), - in pazienti adulti e pediatrici, di età pari o superiore a 2 anni, con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati), - in pazienti adulti e pediatrici, di età pari o superiore a 2 anni, con altre anemie. Deferasirox Mylan è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti, di età pari e superiore a 10 anni, con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.
Deferasirox Mylan 90 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di deferasirox.Deferasirox Mylan 180 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di deferasirox. Deferasirox Mylan 360 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 360 mg di deferasirox. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Associazione con altre terapie ferrochelanti, in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali combinazioni (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min. Posologia
- Tutti i riferimenti alla formulazione in compresse dispersibili nell’RCP si riferiscono alle compresse dispersibili del medicinale di riferimento.
Il trattamento con Deferasirox Mylan deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro.
Posologia Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (GRC) o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (es., ferritina sierica >1.000 mcg/l).
Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina.
Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono di rimuovere la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente.
In tutti i pazienti deve essere usata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
Deferasirox compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione di deferasirox compresse dispersibili (vedere paragrafo 5.2).
In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% più bassa della dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina.
Tabella 1 Dosi raccomandate per il sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni
Dose iniziale La dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film è di 14 mg/kg di peso corporeo.Compresse rivestite con film Trasfusioni Ferritina sierica Dose iniziale 14 mg/kg/die Dopo 20 unità (circa 100 ml/kg) di GRC o >1.000 mcg/L Dosi iniziali alternative 21 mg/kg/die >14 ml/kg/ mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto) 7 mg/kg/die <7 ml/kg/ mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto) Per i pazienti adeguatamente trattati con deferoxamina Un terzo della dose di deferoxamina Monitoraggio Mensilmente Intervallo di riferimento 500 - 1.000 mcg/L Intervalli di aggiustamento della dose (ogni 3 - 6 mesi) Aumento 3,5 - 7 mg/kg/die Fino a 28 mg/kg/die >2.500 mcg/L Riduzione 3,5 - 7 mg/kg/die <2.500 mcg/L Nei pazienti trattati con dosi >21 mg/kg/die quando il valore di riferimento è raggiunto 500 - 1.000 mcg/L Dose massima 28 mg/kg/die Considerare l’interruzione <500 mcg/L
Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto).
Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto).
La risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film che sia numericamente pari ad un terzo della dose di deferoxamina (es., un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare ad una dose iniziale giornaliera di 14 mg/kg/die di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film).
Quando ciò comporta una dose giornaliera minore di 14 mg/kg di peso corporeo, la risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Adeguamento della dose Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di adeguare la dose di Deferasirox, se necessario, ogni 3 - 6 mesi, sulla base dell’andamento dei valori della ferritina sierica.
Gli adeguamenti della dose possono essere effettuati ad intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro).
Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi di 21 mg/kg (es., livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 mcg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo), possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg.
La disponibilità di dati di efficacia e sicurezza a lungo termine da studi clinici condotti con compresse dispersibili di deferasirox utilizzato a dosi superiori a 30 mg/kg è attualmente limitata (264 pazienti seguiti in media per 1 anno dopo incremento della dose).
Se si ottiene solo un controllo molto scarso dell’emosiderosi a dosi fino a 21 mg/kg, un ulteriore aumento (a un massimo di 28 mg/kg) può non ottenere un controllo soddisfacente, e si possono considerare opzioni alternative di trattamento.
Se non si ottiene un controllo soddisfacente a dosi superiori a 21 mg/kg, il trattamento a tali dosi non deve essere mantenuto e si devono considerare opzioni alternative di trattamento quando possibile.
Dosi superiori a 28 mg/kg non sono raccomandate, perché vi è solo un’esperienza limitata con dosi superiori a questo livello (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti trattati con dosi superiori a 21 mg/kg, devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg quando il controllo è stato ottenuto (es.
livelli di ferritina sierica persistentemente al di sotto dei 2.500 mcg/L e che mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo).
Nei pazienti in cui il livello di ferritina sierica ha raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1.000 mcg/L), devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l’intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione.
Se la ferritina sierica scende consistentemente sotto i 500 mcg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 mcg/l).
La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ovunque sia disponibile.
In tutti i pazienti deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
Deferasirox compresse rivestite con film, mostra una maggiore biodisponibilità se comparato con le formulazioni di compresse dispersibili di deferasirox (vedere paragrafo 5.2).
In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% più bassa della dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina.
Tabella 2 Dosi raccomandate per le sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti
*La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro.Compresse rivestite con film Concentrazione del ferro epatico (LIC)* Ferritina sierica Dose iniziale 7 mg/kg/die ≥5 mg Fe/g/peso secco o >800 mcg/L Monitoraggio Mensilmente Intervalli di aggiustamento della dose (ogni 3 - 6 mesi) Aumento 3,5 - 7 mg/kg/die ≥7 mg Fe/g/peso secco o >2.000 mcg/L Riduzione 3,5 - 7 mg/kg/die <7 mg Fe/g/peso secco o ≤2.000 mcg/L Dose massima 14 mg/kg/die 7 mg/kg/die Per adulti non valutata e ≤2.000 mcg/L Per pazienti pediatrici Interruzione <3 mg Fe/g/peso secco o <300 mcg/L Ritrattamento Non raccomandato
Dose iniziale Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, la dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film, è di 7 mg/kg di peso corporeo.
Aggiustamento della dose Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
Dopo ogni 3 - 6 mesi di trattamento, deve essere preso in considerazione un aumento della dose, con incrementi da 3,5 a 7 mg/kg, se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 mcg/L e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicinale.
Dosi superiori a 14 mg/kg non sono raccomandate perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.
Nei pazienti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 mcg/l, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg.
Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata oltre i 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 7 mg/kg o inferiore quando la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 mcg/l.
Interruzione del trattamento Il trattamento deve essere interrotto una volta che è stato raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 mcg/l).
Non ci sono dati disponibili per la ripresa del trattamento nei pazienti che presentano riaccumulo di ferro dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo e pertanto la ripresa del trattamento non può essere raccomandata.
Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥65 anni) Per i pazienti anziani le raccomandazioni posologiche sono uguali a quelle descritte in precedenza.
Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare, diarrea) e devono essere controllati molto attentamente per reazioni avverse che possono richiedere un adeguamento della dose.
Popolazione pediatrica Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni: Per i pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e 17 anni, con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, le raccomandazioni posologiche sono le stesse previste per i pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2).
Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo.
Nei bambini, di età compresa tra 2 e 5 anni, con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, l’esposizione è minore rispetto a quella degli adulti (vedere paragrafo 5.2).
Di conseguenza pazienti in questo gruppo di età potrebbero necessitare di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti.
Tuttavia, la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale.
Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti: Nei pazienti pediatrici con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg.
In questi pazienti, un controllo più rigoroso della LIC e della ferritina sierica è essenziale per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).
In aggiunta alla valutazione mensile della ferritina sierica, la LIC deve essere controllata ogni 3 mesi quando la ferritina sierica è ≤800 mcg/l.
Bambini dalla nascita a 23 mesi di età: Nei bambini, dalla nascita fino a 23 mesi di età, la sicurezza e l’efficacia di Deferasirox Mylan non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Pazienti con compromissione renale Deferasirox Mylan non è stato studiato in pazienti con compromissione renale ed è controindicato in pazienti con clearance della creatinina stimata <60 mL/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti con compromissione epatica Deferasirox Mylan non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C).
In pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh Class B), la dose deve essere ridotta considerevolmente e seguita da un incremento progressivo fino a un limite del 50% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e, in tali pazienti, Deferasirox Mylan deve essere usato con cautela.
in tutti i pazienti, prima del trattamento, la funzionalità epatica deve essere controllata ogni 2 settimane durante il primo mese e in seguito ogni mese (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione Per uso orale.
Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un po’ di acqua.
Per i pazienti che non riescono a ingerire le compresse intere, le compresse rivestite con film possono essere frantumate e somministrate spargendo la dose completa su cibo morbido, ad esempio yogurt o passata di mela (purea di mela).
La dose deve essere consumata immediatamente e completamente, e non conservata per un utilizzo futuro.
Le compresse rivestite con film devono essere assunte una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora, e possono essere assunte a stomaco vuoto o con un pasto leggero (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Funzione renale Deferasirox è stato studiato solo in pazienti con valori basali di creatinina sierica nell’intervallo di normalità appropriato per età.
di normalità.
Tale aumento era dose dipendente.
In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, essa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza adeguamento della dose.
Nella restante parte dei pazienti, l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento.
In alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica.
Sono stati registrati casi di insufficienza renale acuta dopo l’immissione in commercio di deferasirox (vedere paragrafo 4.8).
In alcuni di questi casi, dopo l’immissione in commercio, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente.
Le cause dell’aumento della creatinina sierica non sono state chiarite.
Pertanto, si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica in pazienti che assumono in concomitanza medicinali che deprimono la funzione renale, e in pazienti che stanno ricevendo alte dosi di deferasirox e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di GRC o <2 unità/mese per un adulto).
Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo incremento delle dosi di deferasirox con compresse dispersibili oltre 30 mg/kg, non si può escludere un aumento del rischio di eventi avversi renali con dosi di compresse rivestite con film superiori a 21 mg/kg.
Prima di iniziare la terapia, si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte.
La creatinina sierica, la clearance della creatinina (negli adulti stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD e, nei bambini, con la formula di Schwartz) e/o i livelli plasmatici di cistatina C, devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, settimanalmente nel primo mese dopo l’inizio o la modifica della terapia con deferasirox (incluso il cambio di formulazione) e, successivamente, una volta al mese.
Pazienti con disturbi renali pregressi e pazienti che assumono medicinali che deprimono la funzione renale, possono presentare un maggior rischio di complicanze.
Si deve prestare attenzione nel mantenere un’adeguata idratazione in pazienti che presentano diarrea o vomito.
Durante il trattamento con deferasirox, dopo l’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica.
La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno squilibrio acido-base è una complicanza nota.
In queste popolazioni il bilanciamento acido-base deve essere monitorato come clinicamente indicato.
Nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con deferasirox.
In pazienti trattati con deferasirox, principalmente nei bambini, dopo l’immissione in commercio, sono stati registrati casi di gravi forme di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e insufficienza renale, associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.
Nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con Deferasirox Mylan, si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio.
Tabella 3 Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per il monitoraggio renale
Il trattamento può essere ripreso a seconda delle circostanze cliniche individuali.Creatinina sierica Clearance della creatinina Prima di iniziare la terapia Due volte (2x) e Una volta (1x) Controindicato <60 mL/min MonitoraggioPrimo mese dopo l’inizio della terapia o modifica della dose (incluso il cambio di formulazione) Settimanalmente e Settimanalmente - Successivamente Mensilmente e Mensilmente Riduzione della dose giornaliera di 7 mg/kg/die (formulazione compresse rivestite con film), se, in due visite consecutive, vengono rilevati i seguenti parametri renali e non possono essere attribuiti ad altre cause Pazienti adulti >33% sopra la media pretrattamento e Riduzione < LLN* (<90 mL/min) Pazienti pediatrici > ULN** appropriato per l’età e/o Riduzione < LLN* (<90 mL/min) Dopo riduzione della dose, interrompere il trattamento, se Pazienti adulti e pediatrici Rimane >33% sopra la media pretrattamento e/o Riduzione < LLN* (<90 mL/min) * LLN: limite inferiore dell’intervallo di normalità ** ULN: limite superiore dell’intervallo di normalità
La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento possono anche essere considerate se si manifestano anomalie nei livelli dei marker della funzione tubulare e/o se clinicamente indicato: - Proteinuria (il test deve essere eseguito prima di iniziare la terapia e, successivamente, una volta al mese).
- Glicosuria, in pazienti non diabetici e con bassi livelli sierici di potassio, fosfato, magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria (monitorare secondo necessità).
La tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia, trattati con Deferasirox Mylan.
I pazienti devono essere indirizzati ad un nefrologo, e possono essere considerati ulteriori esami specialistici (come la biopsia renale) se, nonostante la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, si presenta quanto segue: - Creatinina sierica che rimane significativamente elevata e - Persistente anomalia di un altro marcatore della funzionalità renale (per es., proteinuria, Sindrome di Fanconi).
Funzione epatica Nei pazienti trattati con deferasirox si è osservato un innalzamento dei valori nei tests di funzionalità epatica.
In pazienti trattati con deferasirox, dopo l’immissione in commercio, sono stati registrati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono stati ad esito fatale.
In pazienti trattati con deferasirox, in particolare in bambini, possono verificarsi gravi forme associate ad alterazioni della coscienza, nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.
Nei pazienti che, durante la terapia con Deferasirox Mylan, sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale, si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammonio.
Nei pazienti che manifestano episodi di deplezione del volume (come diarrea o vomito), in particolare nei bambini con malattia acuta, si deve prestare attenzione a mantenere un’adeguata idratazione.
La maggior parte dei casi di insufficienza epatica riguardava pazienti con comorbilità significative, inclusa una preesistente condizione epatica cronica (inclusa cirrosi ed epatite C) ed insufficienza multi-organo.
Non è possibile escludere il ruolo di deferasirox come fattore contribuente o aggravante (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di controllare transaminasi sieriche, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e poi mensilmente.
Qualora vi sia un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, deferasirox deve essere interrotto.
Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, può essere considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore, seguita da un graduale aumento della dose.
Deferasirox Mylan non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C) (vedere paragrafo 5.2).
Tabella 4 Sintesi delle raccomandazioni per il monitoraggio di sicurezza
Nei pazienti con breve aspettativa di vita (es., sindromi mieolodisplastiche ad alto rischio), il beneficio di Deferasirox Mylan può essere limitato e inferiore ai rischi, in particolare quando morbilità concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi,.Test Frequenza Creatinina sierica Due volte prima di iniziare la terapia. Settimanalmente, durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente, una volta al mese. Clearance della creatinina e/o cistatina C plasmatica Prima di iniziare la terapia. Settimanalmente, durante il primo mese di terapia o dopo modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente, una volta al mese. Proteinuria Prima di iniziare la terapia. Successivamente, una volta al mese. Altri marcatori della funzione tubulare renale (ad es., glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli di potassio sierico, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria) Quando necessario. Transaminasi sieriche, bilirubina, fosfatasi alcalina Prima di iniziare la terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Successivamente, una volta al mese. Controlli uditivi ed oftalmici Prima di iniziare la terapia. Successivamente, una volta all’anno. Peso corporeo, altezza e sviluppo sessuale Prima di iniziare la terapia. Annualmente, nei pazienti pediatrici.
Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con Deferasirox Mylan non è raccomandato.
Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una più alta frequenza di reazioni avverse (in particolare, diarrea).
I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1).
Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con Deferasirox Mylan deve essere controllata molto attentamente per individuare le reazioni avverse e per monitorare il carico di ferro.
Inoltre, prima di trattare con Deferasirox Mylan bambini con talassemia non trasfusionedipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di una esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono attualmente note.Patologie gastrointestinali In pazienti in trattamento con deferasirox, inclusi bambini e adolescenti, sono state osservate ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore.
In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8).
Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell’apparato digerente.
Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani che avevano neoplasie ematologiche e/o una bassa conta piastrinica.
Durante la terapia con Deferasirox Mylan, se si sospetta una reazione avversa gastrointestinale grave, i medici e i pazienti devono prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali.
In caso di ulcere gastrointestinali o emorragie, Deferasirox Mylan deve essere interrotto e una valutazione addizionale e un trattamentodevono essere iniziati.
Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono Deferasirox Mylan in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei, i corticosteroidi, o i bisfosfonati orali, oltre che nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50 x 109/L) (vedere paragrafo 4.5).
Patologie della cute Durante il trattamento con Deferasirox Mylan possono comparire eruzioni cutanee.
Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente.
Qualora fosse necessaria l’interruzione del trattamento, questo potrà essere ripreso dopo la risoluzione dell’eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato.
In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo.
Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali.
Se si sospetta qualsiasi SCAR, Deferasirox Mylan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto.
Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente.
Reazioni di ipersensibilità In pazienti in trattamento con deferasirox, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema), con insorgenza della reazione, nella maggior parte dei casi, entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere Deferasirox Mylan ed istituire un intervento medico appropriato.
Nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità, a causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto (vedere paragrafo 4.3).
Vista e udito Sono stati segnalati disturbi uditivi (riduzione dell’udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (inclusa la fondoscopia), prima dell’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi).
Se, durante il trattamento, si nota la comparsa di disturbi, può essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Patologie del sangue In pazienti trattati con deferasirox, dopo l’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di tali citopenie) e di peggioramento dell’anemia.
La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo.
Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento.
Nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.
Altre considerazioni Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica, per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.2).
Si raccomanda una riduzione della dose o un monitoraggio più rigoroso della funzione renale ed epatica e dei livelli di ferritina sierica durante i periodi di trattamento con alte dosi e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano all’intervallo di riferimento.
Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 mcg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto 300 mcg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento.
I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’andamento.
In due studi clinici, il trattamento con deferasirox, fino a 5 anni, non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8).
Tuttavia, per la gestione di pazienti pediatrici, con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, come misura precauzionale generale, prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari (ogni 12 mesi) devono essere monitorati peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale.
La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo.
Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con Deferasirox Mylan.
Contenuto di sodio Deferasirox Mylan contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- La sicurezza di deferasirox, in associazione con altri chelanti del ferro, non è stata stabilita.
Pertanto, non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con il cibo La Cmax di deferasirox compresse rivestite con film è risultata aumentata (del 29%), quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi.
Deferasirox Mylan compresse rivestite con film può essere preso sia a stomaco vuoto sia con un pranzo leggero, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Agenti che possono diminuire l’esposizione sistemica a Deferasirox Mylan Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT.
In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg, formulazione compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore dell’enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell’esposizione a deferasirox del 44% (90% IC: 37% - 51%).
Pertanto, l’uso concomitante di Deferasirox Mylan con potenti induttori dell’enzima UGT (es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell’efficacia di Deferasirox Mylan.
Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di Deferasirox Mylan.
In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha significativamente ridotto l’esposizione a deferasirox (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni con midazolam e altri agenti metabolizzati dal CYP3A4 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox compresse dispersibili e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4), ha determinato una diminuzione dell’esposizione a midazolam del 17% (90% IC: 8% - 26%).
Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato.
Pertanto, si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es., ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina), data la possibile riduzione della loro efficacia.
Interazioni con repaglinide e altri agenti metabolizzati dal CYP2C8 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% IC [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42-1,84]).
Poiché l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l’uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato.
Se l’associazione appare necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
Non può essere esclusa un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8, come paclitaxel.
Interazioni con teofillina e altri agenti metabolizzati dal CYP1A2 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox, come inibitore del CYP1A2, (dose ripetuta di 30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) e teofillina, substrato del CYP1A2, (dose singola di 120 mg) ha determinato un aumento dell’AUC della teofillina dell’84% (90% IC: 73% - 95%).
La Cmax della dose singola non è stata influenzata, ma, con la somministrazione cronica, è previsto un aumento della Cmax della teofillina.
Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di deferasirox e teofillina.
Se deferasirox e teofillina sono usati concomitantemente, dovranno essere considerati il monitoraggio della concentrazione della teofillina e una riduzione della dose di teofillina.
Un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2 non può essere esclusa.
Le stesse raccomandazioni relative alla teofillina si applicano a sostanze che sono prevalentemente metabolizzate dal citocromo CYP1A2 e che hanno uno stretto indice terapeutico (ad es., clozapina, tizanidina).Altre informazioni La somministrazione concomitante di deferasirox e preparati antiacidi contenenti alluminio, non è stata formalmente studiata.
Anche se deferasirox ha una minore affinità per l’alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l’assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.
La somministrazione concomitante di deferasirox con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bisfosfonati orali, può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante deferasirox con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.
Un attento monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze.
La somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell’esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell’interazione non è chiaro.
Se possibile, deve essere eseguita una valutazione della farmacocinetica (AUC, clearance) di una dose di prova di busulfano per permettere un adeguamento della dose. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici, condotti con deferasirox compresse dispersibili, in pazienti adulti e pediatrici, le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico comprendono disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea.
La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni e negli anziani.
Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento.
Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti dose-dipendenti della creatinina sierica, benché nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l’intervallo di normalità.
In pazienti sia pediatrici sia adulti, con beta-talassemia e sovraccarico di ferro, durante il primo anno di trattamento, sono state osservate diminuzioni del valore medio di clearance della creatinina, ma ci sono evidenze che questa non diminuisca ulteriormente nei successivi anni di trattamento.
Sono stati riportati aumenti delle transaminasi epatiche.
Si raccomandano programmi di monitoraggio di sicurezza per i parametri renali ed epatici.
Disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) ed oculari (opacità del cristallino) sono non comuni, e si raccomandano esami annuali (vedere paragrafo 4.4).
Con l’uso di Deferasirox Mylan sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs), comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.Tabella 5
1 Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza dopo l’immissione in commercio.Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota: Pancitopenia¹, trombocitopenia¹, anemia aggravata¹, neutropenia¹ Disturbi del sistema immunitario Non nota: Reazioni da ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e angioedema)¹ Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: Acidosi metabolica¹ Disturbi psichiatrici Non comune: Ansia, disturbo del sonno Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Capogiri Patologie dell’occhio Non comune: Cataratta, maculopatia Raro: Neurite ottica Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Sordità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dolore della laringe Patologie gastrointestinali Comune: Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia Non comune: Emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (incluso ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite Raro: Esofagite Non nota: Perforazione gastrointestinale¹, pancreatite acuta¹ Patologie epatobiliari Comune: Transaminasi aumentate Non comune: Epatite, colelitiasi Non nota: Insufficienza epatica1,2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Eruzione cutanea, prurito Non comune: Disturbo della pigmentazione Raro: Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota: Sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite da ipersensibilità¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrolisi epidermica tossica (TEN)¹ Patologie renali e urinarie Molto comune: Creatinina ematica aumentata Comune: Proteinuria Non comune: Nefropatia tubulare² (sindrome di Fanconi acquisita), glicosuria Non nota: Insufficienza renale acuta1,2, nefrite tubulo-interstiziale¹, nefrolitiasi¹, necrosi tubulare renale¹ Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Piressia, edema, stanchezza
Esse derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al medicinale.
² Sono state riportate gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.
Descrizione di reazioni avverse selezionate In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati.
Nel 2% dei pazienti, aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco.
Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%).
Con deferasirox, successivamente all’immissione in commercio, è stata osservata, insufficienza epatica, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4).
Dopo l’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica.
La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno squilibrio acido-base è una complicanza nota (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave, in assenza di sottostanti alterazioni biliari documentate.
Come con altri trattamenti con chelanti del ferro, nei pazienti trattati con deferasirox, sono stati osservati, non comunemente, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) (vedere paragrafo 4.4).
Clearance della creatinina nel sovraccarico di ferro trasfusionale In una meta-analisi retrospettiva di 2.102 pazienti adulti e pediatrici beta-talassemici, con sovraccarico di ferro trasfusionale, trattati con deferasirox compresse dispersibili, in due studi clinici randomizzati e in quattro studi in aperto, della durata fino a cinque anni, durante il primo anno di trattamento, è stata osservata una diminuzione del valore medio di clearance della creatinina del 13,2% nei pazienti adulti (95% IC: -14,4%, -12,1%; n=935) e del 9,9% nei pazienti pediatrici (95% IC: -11,1%, -8,6%; n=1.142).
In 250 pazienti seguiti fino a cinque anni, non è stata osservata un’ulteriore diminuzione dei livelli medi di clearance della creatinina.
Studi clinici in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti In uno studio della durata di un anno, in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro (compresse dispersibili a una dose di 10 mg/kg/die), gli eventi avversi più frequenti, correlati al medicinale in studio, sono stati diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%).
Alterazione dei valori di creatinina sierica e clearance della creatinina sono state riportate, rispettivamente, nel 5,5% e nell’1,8% dei pazienti.
Aumenti delle transaminasi epatiche maggiori di 2 volte il valore basale e 5 volte il limite superiore di normalità, sono stati riportati nell’1,8% dei pazienti.
Popolazione pediatrica In due studi clinici, il trattamento con deferasirox, fino a 5 anni, non ha modificato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni, rispetto ai pazienti di età superiore.
La tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con deferasirox.
In segnalazioni successivamente all’immissione in commercio, nei bambini, nel contesto di una sindrome di Fanconi, is è osservata un’alta percentuale di casi di acidosi metabolica..
È stata riportata pancreatite acuta, in particolare in bambini e in adolescenti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Per deferasirox non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva alle dosi risultate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare Deferasirox Mylan durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Deferasirox Mylan può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi non-ormonali aggiuntivi o alternativi quando utilizzano Deferasirox Mylan.
Allattamento Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno.
Non sono stati osservati effetti sulla prole.
Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano.
L’allattamento non è raccomandato durante l’assunzione di Deferasirox Mylan.
Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo.
Negli animali, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.