DARZALEX SC 1FL 15ML 120MG/ML
8.418,85 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DARATUMUMAB
Data ultimo aggiornamento: 04/12/2021
Mieloma multiplo DARZALEX è indicato: • in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali. • in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali. • in associazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia. • in associazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente linea di terapia contenente un inibitore del proteasoma e lenalidomide, e che erano refrattari alla lenalidomide, o che abbiano ricevuto almeno due precedenti linee di terapia contenenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante o dopo l’ultima terapia (vedere paragrafo 5.1). • in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia. Amiloidosi da catene leggere (AL) DARZALEX è indicato in associazione con ciclofosfamide, bortezomib e desametasone per il trattamento di pazienti adulti affetti da amiloidosi sistemica AL di nuova diagnosi.
Ogni flaconcino da 15 mL di soluzione iniettabile contiene 1800 mg di daratumumab (120 mg di daratumumab per mL). Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ umano anti-CD38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (Chinese Hamster Ovary) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino da 15 mL di soluzione iniettabile contiene 735,1 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- La formulazione sottocutanea di DARZALEX non è destinata alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrata esclusivamente mediante iniezione sottocutanea, utilizzando le dosi indicate.
DARZALEX deve essere somministrato da personale sanitario professionale e la prima dose deve essere somministrata in un contesto in cui sono disponibili servizi di rianimazione.
È importante controllare le etichette del flaconcino per garantire che il paziente riceva la corretta formulazione (endovenosa o sottocutanea) e la corretta dose come da prescrizione.
Nei pazienti che stanno ricevendo la formulazione endovenosa di daratumumab, DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea può essere utilizzato come alternativa alla formulazione endovenosa di daratumumab a partire dalla dose successiva prevista.
Prima e dopo l’iniezione devono essere somministrati medicinali per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRR) con daratumumab.
Vedere di seguito “Medicinali concomitanti raccomandati” e paragrafo 4.4.
Posologia Mieloma multiplo Schema posologico in associazione con lenalidomide e desametasone o pomalidomide e desametasone (regime basato su un ciclo di 4 settimane) e in monoterapia : La dose raccomandata di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è di 1800 mg somministrati in circa 3-5 minuti secondo lo schema posologico seguente riportato in tabella 1.
Tabella 1: Schema posologico di DARZALEX in associazione con lenalidomide e desametasone (Rd), pomalidomide e desametasone (Pd) (regime basato su un ciclo di 4 settimane) e in monoterapia
a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane viene somministrata alla settimana 9.Settimane Schema Settimane dalla 1 alla 8 settimanale (totale di 8 dosi) Settimane dalla 9 alla 24a ogni due settimane (totale di 8 dosi) Dalla settimana 25 in poi fino a progressione di malattiab ogni quattro settimane
b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane viene somministrata alla settimana 25.
Desametasone deve essere somministrato alla dose di 40 mg/settimana (o a una dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età > 75 anni).
Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (regimi basati su un ciclo di 6 settimane) La dose raccomandata di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è di 1800 mg somministrati incirca 3-5 minuti secondo lo schema posologico seguente riportato in tabella 2.
Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; regime basato su un ciclo di 6 settimane)
a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane viene somministrata alla settimana 7.Settimane Schema Settimane dalla 1 alla 6 settimanale (totale di 6 dosi) Settimane dalla 7 alla 54a ogni tre settimane (totale di 16 dosi) Dalla settimana 55 in poi fino a progressione di malattiab ogni quattro settimane
b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane viene somministrata alla settimana 55.
Bortezomib viene somministrato due volte a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane, seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane.
Per informazioni sulla dose e lo schema diVMP somministrati con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, vedere paragrafo 5.1.
Schema posologico in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone (regimi basati su un ciclo di 4 settimane) per il trattamento di pazienti di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) La dose raccomandata di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è di 1800 mg somministrati in circa 3-5 minuti secondo lo schema posologico seguente riportato in tabella 3.
Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone ([VTd]; regime basato su un ciclo di 4 settimane)
a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane è somministrata alla settimana 9.Fase di trattamento Settimane Schema Induzione Settimane dalla 1 alla 8 settimanale (totale di 8 dosi) Settimane dalla 9 alla 16a ogni duesettimane (totale di 4 dosi) Interruzione per la chemioterapia ad alte dosi e ASCT Consolidamento Settimane dalla 1 alla 8b ogni due settimane(totale di 4 dosi)
b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane è somministrata alla settimana 1 al riavvio del trattamento dopo il trapianto autologo di cellule staminali.
Desametasone deve essere somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dei cicli 1 e 2 e alla dose di 40 mg nei giorni 1-2 e 20 mg nei successivi giorni di somministrazione (giorni 8, 9, 15, 16) dei cicli 3-4.
Desametasone 20 mg deve essere somministrato nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 dei cicli 5 e 6.
Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Schema posologico in associazione con bortezomib e desametasone (regime basato su un ciclo di 3 settimane) La dose raccomandata di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è di 1800 mg somministrati in circa 3-5 minuti secondo lo schema posologico seguente riportato in tabella 4.
Tabella 4: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib e desametasone (Vd) (regime basato su un ciclo di 3 settimane)
a La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane è somministrata alla settimana 10.Settimane Schema Settimane dalla 1 alla 9 settimanale (totale di 9 dosi) Settimane dalla 10 alla 24a ogni tre settimane (totale di 5 dosi) Dalla Settimana 25 in poi fino a progressione di malattiab ogni quattro settimane
b La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane è somministrata alla settimana 25.
Desametasone deve essere somministrato alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dei primi 8 cicli di trattamento con bortezomib o alla dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età > 75 anni, sottopeso (IMC < 18,5), con diabete mellito scarsamente controllato o con pregressa intolleranza a terapia steroidea.
Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Amiloidosi AL Schema posologico in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (regimi basati su un ciclo di 4 settimane) La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea somministrati nel corso di circa 3-5 minuti secondo lo schema posologico riportato nella tabella 5.
Tabella 5: Schema posologico per l’amiloidosi AL di DARZALEX in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone ([VCd]; regime basato su un ciclo di 4 settimane) a
a Nello studio clinico, DARZALEX è stato somministrato fino a progressione della malattia o per un massimo di 24 cicli (≈2 anni) dalla prima dose del trattamento in studio.Settimane Schema Settimane dalla 1 alla 8 settimanale (totale di 8 dosi) Settimane dalla 9 alla 24b ogni due settimane (totale di 8 dosi) Dalla settimana 25 fino a progressione della malattiac ogni quattro settimane
b La prima dose dello schema posologico ogni 2 settimane è somministrata alla settimana 9.
c La prima dose dello schema posologico ogni 4 settimane è somministrata alla settimana 25.
Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, vedere il paragrafo 5.1 e il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Dosi mancate Se una dose pianificata di DARZALEX non viene somministrata, questa deve essere somministrata il prima possibile e la posologia deve essere aggiustata di conseguenza, mantenendo tra le somministrazioni l’intervallo indicato.
Modifiche alla dose Non sono raccomandate riduzioni della dose di DARZALEX.
Un ritardo nella somministrazione della dose può rendersi necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche in caso di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).
Per informazioni relative ai medicinali somministrati in associazione con DARZALEX, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Negli studi clinici non sono state necessarie modifiche della velocità o della dose di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea per gestire le IRR.
Medicinali concomitanti raccomandati Medicinali pre-iniezione Al fine di ridurre il rischio di IRR devono essere somministrati medicinali (per via orale o endovenosa) pre-iniezione a tutti i pazienti 1-3 ore prima di ogni somministrazione di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea come segue: • Corticosteroidi (ad azione lunga o ad azione intermedia) - Monoterapia: Metilprednisolone 100 mg (o equivalente).
Dopo la seconda iniezione, la dose di corticosteroide può essere ridotta a metilprednisolone 60 mg.
- Terapia di associazione: Desametasone 20 mg (o equivalente), somministrato prima di ogni somministrazione di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea.
Quando il desametasone rappresenta il corticosteroide specifico del regime di base, la dose terapeutica di desametasone servirà invece da medicinale pre-iniezione nei giorni in cui avviene la somministrazione di DARZALEX (vedere paragrafo 5.1).
Ulteriori corticosteroidi specifici del regime di base (es.
prednisone) non devono essere assunti nei giorni della somministrazione di DARZALEX se i pazienti hanno ricevuto desametasone (o equivalente) come medicinale pre-iniezione.
• Antipiretici (paracetamolo 650-1000 mg).
• Antistaminico (difenidramina 25-50 mg o equivalente per via orale o endovenosa).
Medicinali post-iniezione Per ridurre il rischio di IRR ritardate, devono essere somministrati medicinali post-iniezione come segue: - Monoterapia: Il corticosteroide orale (metilprednisolone 20 mg o dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o lunga, in accordo con gli standard locali) deve essere somministrato in ciascuno dei due giorni successivi tutte le iniezioni (partendo dal giorno dopo l’iniezione).
- Terapia di associazione: Considerare la somministrazione di metilprednisolone a basso dosaggio (≤20 mg) o equivalente il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX.
Tuttavia, se un corticosteroide di base specifico per il regime (ad es., desametasone, prednisone) viene somministrato il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX, ulteriori medicinali post-iniezione potrebbero non essere necessari (vedere paragrafo 5.1).
Se il paziente non presenta IRR maggiori dopo le prime tre iniezioni, i corticosteroidi post-iniezione (escluso il regime con corticosteroidi di base) possono essere interrotti.
Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica, deve essere considerato l’impiego di medicinali post-iniezione comprendenti broncodilatatori ad azione breve e lunga, e corticosteroidi inalatori.
Dopo le prime quattro iniezioni, se il paziente non presenta IRR maggiori, questi medicinali inalatori post-iniezione possono essere interrotti a discrezione del medico.
Profilassi della riattivazione del virus Herpes zoster Deve essere effettuata la profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster.
Popolazioni speciali Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione renale.
Sulla base di analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione epatica.
Non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di DARZALEX nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili su tale popolazione.
Peso corporeo (> 120 kg) È stato studiato un numero limitato di pazienti con peso corporeo >120 kg usando una dose fissa (1800 mg) di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea e l’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita.
Attualmente non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose basato sul peso corporeo (vedere paragrafi 4.4.
e 5.2).
Modo di somministrazione La formulazione sottocutanea di DARZALEX non è destinata alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrata esclusivamente mediante iniezione sottocutanea, utilizzando le dosi indicate.
Per le precauzioni speciali prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.
Per evitare ostruzioni dell’ago, collegare l’ago ipodermico per iniezioni o il set per infusione sottocutanea alla siringa immediatamente prima dell’iniezione.
Iniettare 15 ml di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea nel tessuto sottocutaneo dell’addome a circa 7,5 cm a destra o a sinistra dell’ombelico, in circa3-5 minuti. Non iniettare DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in altre sedi, perché al momento non sono disponibili dati.
I siti di iniezione devono essere alternati nelle iniezioni successive.
DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea non deve mai essere iniettato in zone dove la pelle presenta arrossamenti, lividi, sensibilità, indurimenti o in zone dove sono presenti cicatrici.
Sospendere o rallentare la velocità di somministrazione se il paziente lamenta dolore.
Se il dolore non viene alleviato rallentando l’iniezione, si può scegliere un secondo sito di iniezione sul lato opposto dell’addome per somministrare la dose rimanente.
Durante il trattamento con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, non somministrare altri medicinali per uso sottocutaneo nello stesso sito usato per DARZALEX. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’infusione DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea può provocare IRR gravi e/o serie, comprese reazioni anafilattiche.
Negli studi clinici, il 9% circa (74/832) dei pazienti ha sviluppato un’IRR.
La maggior parte delle IRR si è verificata dopo la prima iniezione ed è risultata di grado 1-2.
Con le iniezioni successive si sono osservate IRR nell’1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Il tempo mediano all’insorgenza di IRR dopo l’iniezione di DARZALEX è stato di 3,2 ore (intervallo di 0,15-83 ore).
La maggioranza delle IRR si è verificata il giorno stesso del trattamento.
Si sono osservate IRR ritardate nell’1% dei pazienti.
I segni e i sintomi di IRR possono includere sintomi respiratori, come congestione nasale, tosse, gola irritata, rinite allergica, respiro sibilante nonché piressia, dolore toracico, prurito, brividi, vomito, nausea, ipotensione e visione offuscata.
Si sono verificate reazioni severe, fra cui broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, tachicardia e reazioni oculari avverse (comprese effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso) (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono ricevere una premedicazione con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi, nonché essere monitorati e informati in merito alle IRR, specialmente durante e dopo la prima e la seconda iniezione.
Se si verifica una reazione anafilattica o una reazione potenzialmente letale (grado 4), deve essere avviata immediatamente una procedura di emergenza adeguata e la terapia con DARZALEX deve essere interrotta immediatamente e definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Per ridurre il rischio di IRR ritardate, a tutti i pazienti devono essere somministrati corticosteroidi orali dopo l’iniezione di DARZALEX (vedere paragrafo 4.2).
Inoltre, per i pazienti con una storia clinica di malattia polmonare ostruttiva cronica possono essere necessari medicinali post-iniezione aggiuntivi per gestire le complicanze respiratorie.
Valutare l’uso di medicinali post-iniezione (ad esempio broncodilatatori e corticosteroidi orali a breve e lunga durata d’azione) nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica.
Se si verificano sintomi oculari, interrompere l'infusione di DARZALEX e richiedere una immediata valutazione oftalmologica prima di riprendere DARZALEX (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia/trombocitopenia DARZALEX può aumentare la neutropenia e la trombocitopenia indotta dalla terapia di base (vedere paragrafo 4.8).
Durante il trattamento, l’emocromo completo deve essere monitorato periodicamente in base alle informazioni di prescrizione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto delle terapie di base.
I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per segni di infezione.
Può essere necessario un rinvio della somministrazione di DARZALEX per consentire il ripristino dell’emocromo.
Nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di DARZALEX con peso corporeo più basso sono stati osservati tassi maggiori di neutropenia, che tuttavia non era associata a tassi più elevati di infezioni gravi.
Non si raccomanda la riduzione della dose di DARZALEX.
Prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.
Interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto) Daratumumab si lega all’antigene CD38 che si trova in piccole quantità sui globuli rossi e può causare positività al test di Coombs indiretto.
La positività mediata da daratumumab al test di Coombs indiretto può persistere fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di daratumumab.
Deve essere riconosciuto che daratumumab legato ai globuli rossi può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente.
La determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene tuttavia influenzata.
I pazienti devono essere tipizzati e sottoposti a screening adeguato prima di iniziare il trattamento con daratumumab.
Prima di iniziare il trattamento con daratumumab dovrebbe essere considerato il fenotipo, come definito dalla pratica locale.
La genotipizzazione dei globuli rossi non è influenzata da daratumumab e può essere effettuata in qualsiasi momento.
In caso di trasfusione pianificata è necessario rendere nota ai centri trasfusionali questa interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (vedere paragrafo 4.5).
Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrati globuli rossi AB0/RhD-compatibili non-cross-matched secondo la prassi della banca del sangue locale.
Interferenza con la determinazione della risposta completa Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG kappa umano che può essere rilevato sia attraverso l’analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che dall’immunofissazione (IFE) usate per il monitoraggio clinico delle proteine M endogene (vedere paragrafo 4.5).
Questa interferenza può impattare sulla determinazione della risposta completa e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgG kappa.
Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) La riattivazione del virus dell'epatite B, in alcuni casi fatale, è stata riportata in pazienti trattati con DARZALEX.
Lo screening HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con DARZALEX.
Per i pazienti con evidenza di positività sierologica per HBV, monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX.
I pazienti devono essere gestiti secondo le attuali linee guida cliniche.
È necessario considerare di consultare un esperto di malattie epatiche se indicato dalle condizioni cliniche dei pazienti.
Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX, sospendere il trattamento con DARZALEX e stabilire un trattamento appropriato.
La ripresa del trattamento con DARZALEX in pazienti la cui riattivazione dell'HBV è adeguatamente controllata deve essere discussa con medici esperti nella gestione dell'HBV.
Peso corporeo (> 120 kg) C’è una potenziale riduzione di efficacia con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea nei pazienti con peso corporeo >120 kg (vedere paragrafi 4.2.
e 5.2).
Eccipienti Questo medicinale contiene sorbitolo (E420) pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Essendo un anticorpo monoclonale IgG1κ, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo enzimatico epatico di daratumumab intatto rappresentino le vie di eliminazione principali.
Di conseguenza non ci si aspetta che le variazioni degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci influenzino l’eliminazione di daratumumab.
A causa dell’alta affinità a un unico epitopo su CD38, è prevedibile che daratumumab non alteri tali enzimi.
Le valutazioni clinico-farmacocinetiche delle formulazioni endovenose o sottocutanee di daratumumab in associazione con lenalidomide, pomalidomide, talidomide, bortezomib, melfalan, prednisone, carfilzomib, ciclofosfamide e desametasone non hanno indicato interazione farmacologica clinicamente rilevante tra daratumumab e questi farmaci di piccole dimensioni.
Interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (test indiretto di Coombs) Daratumumab si lega all’antigene CD38 sui globuli rossi e interferisce con i test di compatibilità, inclusi lo screening e il cross matching anticorpale (vedere paragrafo 4.4).
I metodi per attenuare l’interferenza di daratumumab comprendono il trattamento dei globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per rompere il legame di daratumumab o altri metodi validati localmente.
Poiché anche il sistema Kell dei gruppi sanguigni è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kellnegative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi qualora si impieghino globuli rossi trattati con DTT.
In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione (vedere paragrafo 4.4).
Interferenza con i test di elettroforesi e immunofissazione delle proteine sieriche Daratumumab può essere rilevato dai test usati per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali della malattia (proteina M) ovvero l’elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e l’immunofissazione (IFE).
Questo può portare ad avere dei falsi positivi nei risultati dei saggi SPE e IFE per i pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa influenzando la valutazione iniziale di risposta completa secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).
Nei pazienti che mostrino una risposta parziale molto buona persistente, in cui si sospetti l’interferenza di daratumumab, considerare l’uso di un test IFE convalidato, specifico per daratumumab per distinguere daratumumab da qualsiasi proteina M endogena residua nel siero del paziente, al fine di facilitare la determinazione di una risposta completa. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (≥20% dei pazienti) dovute a daratumumab (formulazione endovenosa o sottocutanea) somministrato in monoterapia o in associazione sono state IRR, stanchezza, nausea, diarrea, stitichezza, piressia,tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periferico, neuropatia sensoriale periferica e infezione delle vie respiratorie superiori.
Reazioni avverse gravi sono state polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori,sepsi, edema polmonare, influenza, piressia, disidratazione, diarrea, fibrillazione atriale e sincope.
Il profilo di sicurezza della formulazione sottocutanea di DARZALEX era simile a quello della formulazione endovenosa, fatta eccezione per una percentuale inferiore di IRR.
Nello studio di fase III MMY3012 la neutropenia è stata l’unica reazione avversa segnalata con una frequenza superiore a ≥5% con la formulazione sottocutanea di DARZALEX rispetto a daratumumab per via endovenosa (grado 3 o 4; rispettivamente 13% e 8%).
Tabella delle reazioni avverse La tabella 6 riassume le reazioni avverse osservate in pazienti che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX o la formulazione endovenosa di daratumumab.
I dati riflettono l’esposizione alla formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in 639 pazienti con mieloma multiplo (MM).
I dati includono 260 pazienti da uno studio di fase III con controllo attivo (studio MMY3012), che hanno ricevuto DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in monoterapia e 149 pazienti da uno studio di fase III con controllo attivo (MMY3013) che hanno ricevuto DARZALEX formulazione sottocutanea in associazione con pomalidolide e desametasone (D-Pd).
I dati rispecchiano inoltre tre studi clinici in aperto in due dei quali i pazienti hanno ricevuto DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in monoterapia (N=31, MMY1004 e MMY1008) e uno, MMY2040, nel quale i pazienti hanno ricevuto DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP, n=67), lenalidomide e desametasone (D-Rd, n=65) o bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd, n=67).
I dati riflettono inoltre l’esposizione in 193 pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi da uno studio di fase III con controllo attivo (AMY3001), in cui i pazienti avevano ricevuto DARZALEX formulazione sottocutanea in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (D-VCd).
I dati di sicurezza riflettono anche l’esposizione a daratumumab per via endovenosa (16 mg/kg) in 2324 pazienti con mieloma multiplo, tra cui 1910 pazienti che hanno ricevuto daratumumab per via endovenosa in associazione con regimi di base e 414 pazienti che hanno ricevuto daratumumab per via endovenosa in monoterapia.
Sono incluse anche le reazioni avverse osservate dopo l’immissione in commercio.
La frequenza è classificata come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).
All’interno dei gruppi di frequenze le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo e amiloidosi AL trattati con daratumumab per via endovenosa o daratumumab per via sottocutanea
# Nessuna di grado 4.Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Incidenza (%) Tutti i gradi Grado 3-4 Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superioria Molto comune 37 2 Polmonitea 17 10 Bronchitea 14 1 Infezione del tratto urinario Comune 6 1 Influenza 4 1# Sepsia 4 3 COVID-19g 7 4 Infezione da citomegalovirusa Non comune <1 <1# Riattivazione del virus dell’epatite Ba <1 <1 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa Molto comune 39 33 Trombocitopeniaa 29 17 Anemiaa 27 12 Linfopeniaa 14 11 Leucopeniaa 11 6 Disturbi del sistema immunitario Ipogammaglobulinemiaa Comune 2 <1# Reazione anafilatticab Raro - - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Perdita di appetito Molto comune 10 1 Iperglicemia Comune 6 3 Ipocalcemia 5 1 Disidratazione 2 1# Disturbi psichiatrici Insonnia Molto comune 15 1# Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica Molto comune 26 3 Cefalea 10 <1# Capogiri Comune 9 <1# Parestesia 9 <1 Sincope 3 2# Patologie cardiache Fibrillazione atriale Comune 3 1 Patologie vascolari Ipertensionea Comune 9 4 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tossea Molto comune 21 <1# Dispneaa 18 2 Edema polmonarea Comune 1 <1 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune 29 4 Stipsi 28 1 Nausea 22 1# Vomito 14 1# Pancreatitea Comune 1 <1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune 10 1# Prurito Comune 6 <1# Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Molto comune 16 2 Spasmi muscolari 11 <1# Artralgia 10 <1# Dolore toracico muscoloscheletrico Comune 6 <1# Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Molto comune 23 4 Edema perifericoa 22 1 Piressia 21 1 Astenia 18 2 Brividi Comune 8 <1# Reazioni al sito di iniezioned,e 8 0 Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Reazioni correlate all’infusionec Daratumumab per via endovenosaf Molto comune 39 5 Daratumumab per via sottocutaneae Comune 9 1#
a Indica raggruppamento di termini.
b In base alle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio.
c Per reazioni correlate all’infusione si intendono anche i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’infusione/iniezione di daratumumab.
d Per reazioni al sito di iniezione si intendono anche i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’iniezione di daratumumab.
e Frequenza basata solo sugli studi su daratumumab per via sottocutanea (N=832).
f Frequenza basata solo sugli studi su daratumumab per via endovenosa (N=2324).
Nota: in base a 3156 pazienti con mieloma multiplo e amiloidosi AL trattati con daratumumab per via endovenosa o daratumumab per via sottocutanea.
g L'incidenza si riferisce a un sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento al 1° febbraio 2020 o successivamente (inizio della pandemia di COVID-19) proveniente dagli studi MMY3003, MMY3006, MMY3008 e MMY3013.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate all’infusione (IRR) Negli studi clinici (trattamenti in monoterapia e in associazione, N=832) con la formulazione sottocutanea di DARZALEX, l’incidenza di IRR di qualsiasi grado è stata del 8,2% con la prima iniezione di DARZALEX (1800 mg, settimana 1), dello 0,4% con l’iniezione della settimana 2 e dello 1,1% con le iniezioni successive.
Sono state osservate IRR di grado 3 nello 0,8% dei pazienti Nessun paziente ha sviluppato IRR di grado 4.
I segni e i sintomi di IRR possono includere sintomi respiratori, come congestione nasale, tosse, gola irritata, rinite allergica, respiro sibilante nonché piressia, dolore toracico, prurito, brividi, vomito, nausea, visione offuscata e ipotensione.
Si sono verificate reazioni gravi, compresi broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, tachicardia e reazioni oculari avverse (comprese effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso) (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni al sito di iniezione (ISR) Negli studi clinici (N=832) con la formulazione sottocutanea di DARZALEX, l’incidenza di reazioni al sito di iniezione di qualsiasi grado è risultata pari al 7,7%.
Non sono state osservate ISR di grado 3 o 4.
L’ISR più comune (>1%) al sito di iniezione è stato l’eritema.
Infezioni Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con daratumumab in monoterapia, l’incidenza complessiva di infezioni è risultata simile tra il gruppo trattato con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (52,9%) e il gruppo trattato con daratumumab per via endovenosa (50,0%).
Anche le infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate con frequenza simile con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (11,7%) e daratumumab per via endovenosa (14,3%).
La maggioranza delle infezioni è risultata gestibile e raramente ha portato all’interruzione del trattamento.
La polmonite è stata l’infezione di grado 3 o 4 riportata più comunemente negli studi.
Negli studi con controlli attivi le interruzioni del trattamento dovute a infezioni si sono verificate nell’1-4% dei pazienti.
Le infezioni fatali sono state principalmente dovute a polmonite e sepsi.
Nei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto daratumumab in terapia di combinazione sono state riportate le seguenti: Infezioni di grado 3 o 4: Studi in pazienti recidivati/refrattari: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%; Rd: 23%; DPd: 28%.
Studi in pazienti con nuova diagnosi: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Infezioni (fatali) di grado 5: Studi in pazienti recidivati/refrattari: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Studi in pazienti con nuova diagnosi: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; D-VTd: 0%, VTd: 0%.
Nei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto la terapia di associazione con DARZALEX formulazione sottocutanea, sono state riportate le seguenti infezioni: Infezioni di grado 3 o 4: DPd: 28%, Pd: 23% Infezioni (fatali) di grado 5: DPd: 5%, Pd: 3% Legenda: D = daratumumab; Vd = bortezomib-desametasone; Rd = lenalidomide-desametasone; Pd = pomalidomide-desametasone; VMP = bortezomib-melfalan-prednisone; VTd = bortezomibtalidomide-desametasone Nei pazienti con amiloidosi AL che hanno ricevuto la terapia di associazione con DARZALEX formulazione sottocutanea, sono state riportate le seguenti infezioni: Infezioni di grado 3 o 4: D-VCd: 17%, VCd: 10% Infezioni di grado 5: D-VCd: 1%, VCd: 1% Legenda: D = daratumumab; VCd = bortezomib-ciclofosfamide-desametasone Emolisi Vi è un rischio teorico di emolisi.
Verrà eseguito un continuo monitoraggio di questo segnale di sicurezza negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-marketing.
Patologie cardiache e cardiomiopatia correlata ad amiloidosi AL La maggior parte dei pazienti nello studio AMY3001 presentava cardiomiopatia correlata ad amiloidosi AL al basale (D-VCd 72% vs.
VCd 71%).
Patologie cardiache di grado 3 o 4 si sono verificate nell’11% dei pazienti trattati con D-VCd rispetto al 10% dei pazienti trattati con VCd, mentre patologie cardiache gravi si sono verificate nel 16% vs.
13% dei pazienti trattati rispettivamente con D-VCd e VCd.
Le patologie cardiache gravi riscontrate in ≥2% dei pazienti hanno incluso insufficienza cardiaca (D-VCd 6,2% vs.
VCd 4,3%), arresto cardiaco (D-VCd 3,6% vs. VCd 1,6%) e fibrillazione atriale (D-VCd 2,1% vs.
VCd 1,1%).
Tutti i pazienti trattati con D-VCd che hanno sofferto di patologie cardiache gravi o fatali soffrivano di cardiomiopatia correlata ad amiloidosi AL al basale.
Nel confrontare la frequenza delle patologie cardiache tra i due gruppi di trattamento va considerata la durata mediana del trattamento più lunga nel braccio D-VCd rispetto al braccio VCd (rispettivamente 9,6 mesi vs.
5,3 mesi).
Complessivamente i tassi di incidenza aggiustati secondo l’esposizione (numero di pazienti con evento per 100 pazienti/mesi a rischio) delle patologie cardiache di grado 3 o 4 (1,2 vs.
2,3), dell’insufficienza cardiaca (0,5 vs.
0,6), dell’arresto cardiaco (0,1 vs.
0,0) e della fibrillazione atriale (0,2 vs.
0,1) erano paragonabili nel braccio D-VCd vs.
braccio VCd rispettivamente.
Con un follow-up mediano di 11,4 mesi i decessi complessivi (D-VCd 14% vs.
VCd 15%) nello studio AMY3001 sono stati principalmente dovuti alla cardiomiopatia correlata ad amiloidosi AL in entrambi i bracci di trattamento.
Altre popolazioni speciali Nello studio di fase III MMY3007, che confrontava il trattamento con D-VMP al trattamento con VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’analisi di sicurezza nei sottogruppi di pazienti con un performance status ECOG di 2 (DVMP: n=89, VMP: n=84), era consistente con la popolazione totale (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti Anziani Dei 3 549 pazienti sottoposti a terapia con DARZALEX (n=832 con la formulazione sottocutanea; n=2 717 con la formulazione endovenosa) alla dose raccomandata, il 38% aveva un’età compresa tra i 65 e meno di 75 anni, e il 16% aveva un’età superiore ai 75 anni.
Nel complesso, non sono state osservate differenze di efficacia in base all’età.
L’incidenza di reazioni avverse severe è stata maggiore nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani.
Tra i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (n=1976), le reazioni avverse severe più comuni che si sono verificate più frequentemente negli anziani (età ≥ 65 anni) sono state polmonite e sepsi.
Tra i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibilial trapianto autologo di cellule staminali (n=777), la reazione avversa grave più comune che si è verificata più frequentemente negli anziani (età ≥ 75 anni) è stata la polmonite.
Tra i pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi (n=193) la reazione avversa grave verificatasi con maggiore frequenza nei pazienti anziani (età ≥65 anni) è stata la polmonite.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con daratumumab.
Gravidanza Non sono disponibili o sono disponibili in numero limitato dati relativi all’uso di daratumumab nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
DARZALEX non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento Non è noto se daratumumab sia escreto nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
La decisione di interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con DARZALEX deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non ci sono dati disponibili per determinare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale aperto, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.