DARUNAVIR ZEN 30CPR 800MG FL
364,53 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DARUNAVIR
Data ultimo aggiornamento: 25/02/2019
Darunavir Zentiva, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono: • naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2). • precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Zentiva in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di Darunavir Zentiva (vedere sezioni 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 0,576 mg di rosso ponceau 4R (E124) e 12,01 di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Il trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat: - Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
- Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir: - Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir.
L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico.
I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato.
Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali, per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche è associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente, è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat).
Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafo 4.5) • derivati dell’ergot (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Dopo che la terapia con Darunavir Zentiva è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir.
Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Posologia Darunavir Zentiva deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Zentiva, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir come appropriato.
Il Darunavir è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di Darunavir Zentiva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della sospensione orale contenente darunavir).
Pazienti adulti naïve all’ ART La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo.
Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.
Pazienti adulti precedentemente trattati con ART I regimi posologici raccomandati sono i seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo.
Darunavir Zentiva 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.
• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo.
Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo.
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) I dosaggi raccomandati sono i seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo.
Darunavir Zentiva 800 mg può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno.
• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir; Darunavir Zentiva 600 mg compresse.
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Zentiva e/o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma il prima possibile la dose prescritta di Darunavir Zentiva con ritonavir insieme al cibo.
Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.
Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni disponibili sono limitate e, di conseguenza, Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico.
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica.
Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza.
Quindi Darunavir Zentiva non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Danno renale Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica Darunavir Zentiva non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è 800 mg di una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo.Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.
Per le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir.
Gravidanza e postpartum Non occorre apportare nessun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum.
Darunavir Zentiva/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Zentiva con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto.
Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica.
Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir 800 mg deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2).
Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir.
Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.
Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida.
Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame.
Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART - monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2).
Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione.
Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Gravidanza Darunavir Zentiva/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2).
I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente.
La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino.
Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere e 4.6).
La somministrazione di Darunavir Zentiva con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa.
Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi.
DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.
Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi.
Queste possono includere, ma non essere limitate, a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
Eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir+raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica.
Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es.
epatite acuta, epatite citolitica).
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali.
In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento.
Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno assumendo darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Danno renale Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir.
Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.
Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina.
Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vederel’RCP di cobicistat).
Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat.
Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli PI.
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (inclusi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano gonfiori e dolori alle articolazioni, rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario.
Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate.
Gli effetti sui medicinali co-somministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.
Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat: - Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).
- Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5).
Se si passa dal potenziatore farmacocinetico ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.
Una riduzione della dose del farmaco co-somministrato può essere necessaria in questi casi.
Efavirenz in associazione con darunavir può determinare Cmin subottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, l’associazione darunavir/ritonavir deve essere somministrata alla dose di 600/100 mg due volte al giorno.
Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).
Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Le compresse di Darunavir Zentiva contengono rosso ponceau 4R (E124) che può causare reazioni allergiche. Interazioni
- Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico.
Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore farmacocinetico) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A.
Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es.
indinavir, azoli antifunginei come clotrimazolo).
Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore farmacocinetico) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.
Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es.
erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es.
efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente).
Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente).Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp.
La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretto indice terapeutico) (vedere paragrafo 4.3).
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Perciò, darunavir deve essere somministrato solo in associazione con un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co-somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es.
dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere di seguito la Tabella delle interazioni).
Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra).
Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).
Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.
Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Tabella delle interazioni Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti.
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia).
Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat.
Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat.
Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat.
Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato.
Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante.
Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”).
Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico.
Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.
La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultato per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.
# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Medicinali per area terapeutica Interazione, Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% Darunavir potenziato e dolutegravir, può essere usato senza aggiustamenti della dose. dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
Darunavir potenziato e raltegravir possono essere usati senza aggiustamenti della dose.Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosina AUC ↓ 9% Darunavir potenziato e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose.
Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato.didanosina Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡ tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil.Emtricitabina/tenofovir, Alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in co-somministrazione con darunavir potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno. Tenofovir ↑ Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina Non studiata.
Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non sono attese interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno efavirenz AUC ↑ 21% Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è dato in associazione con efavirenz. efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione di CYP3A) Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).(↓ darunavir dall’inibizione di CYP3A) La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Etravirina 100 mg due volte al giorno etravirina AUC ↓ 37% Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Nevirapina 200 mg due volte al giorno nevirapina AUC ↑ 27% Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e nevirapina, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione di CYP3A) Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose. rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno atazanavir AUC ↔ Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed atazanavir, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.Indinavir 800 mg due volte al giorno indinavir AUC ↑ 23% Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno #darunavir AUC ↓ 26% Non è raccomandato associare darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, con saquinavir. #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno lopinavir AUC ↑ 9% A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.
Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato. maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici. ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). (inibizione di CYP3A) ANESTETICI Alfentanil Non studiata.
Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiedere il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINA/ANTIARITMICI Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone Non studiata.
È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir potenziato. Amiodarone, Bepridile, Dronedarone, Ivabradina, Chinidina, Ranolazina La co-somministrazione di darunavir potenziato e amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha un ristretto indice terapeutico si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato.
La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione di P-gp) ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicina AUC ↑ 57% È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% Per i pazienti con danno renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della claritromicina, per stabilire il dosaggio raccomandato. #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associate con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp). ANTICOAGULANTI/ INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban Non studiata. L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp). Dabigatran, Ticagrelor Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione da CYP (ad es.
prasugrel).La co-somministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor. Warfarin Non studiata. Si raccomanda che l’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir potenziato. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir potenziato. ANTICONVULSANTI Fenobarbitale, Fenitoina Non studiata. Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450). Carbamazepina 200 mg due volte al giorno carbamazepina AUC ↑ 45% Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir.
In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati per potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Clonazepam Non studiata.
La co-somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A).Quando darunavir potenziato è co-somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico. ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno paroxetina AUC ↓ 39% Se gli antidepressivi sono co-somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo.
In aggiunta, i pazienti in trattamento con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano ad assumere darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Sertralina 50 mg una volta al giorno sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIDIABETICI Metformina Non studiata. Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co-somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co-somministrato con ritonavir). In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co-somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina (inibizione di MATE1). ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450). Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co-somministrato con cobicistat (inibizione degli enzimi CYP450). Fluconazolo, Isavuconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo Non studiata. È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo o fluconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o della P-gp). Clotrimazolo Non studiata.
L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo.Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello). MEDICINALI ANTIGOTTA Colchicina Non studiata. Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale.
Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp). ANTIMALARICI Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemetere AUC ↓ 16% L’associazione darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata.
Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con una bassa dose di ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche con rifampicina.L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Rifabutina 150 mg a giorni alterni rifabutina AUC** ↑ 55% Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg, una volta al giorno, in monoterapia e 150 mg, a giorni alterni, in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con la dose di riferimento, 150 mg una volta al giorno, non sono disponibili.(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir, co-somministrato con 100 mg di ritonavir, era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata. ANTINEOPLASTICI Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina Non studiata.
È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione di CYP3A).Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela.Everolimus, Irinotecan L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir potenziato, non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). Perfenazina, Risperidone, Tioridazina Non studiata.
È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicoticiPuò essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir potenziato. Lurasidone, Pimozide, Sertindolo (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp). La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo, Metoprololo, Timololo Non studiata.
È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti (inibizione di CYP2D6).Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co-somministrato con β-bloccanti.
Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil Non studiata.
È previsto che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti del canale del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).Si raccomanda il monitoraggio clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82 - 89%).
Sono attesi effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria.
Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale.
Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.Altri corticosteroidi: interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.Desametasone (sistemico) Non studiata.
Desametasone potrebbe ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione di CYP3A).Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione di CYP3A). La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4° Elbasvir/grazoprevir Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). (inibizione di CYP3A e OATP1B). Boceprevir 800 mg tre volte al giorno boceprevir AUC ↓ 32% Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir. boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir.
(inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3)Non è raccomandata la cosomministrazione di darunavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir. Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159% Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir. simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir. PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni.È previsto che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico (induzione di CYP450). INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina, Simvastatina Non studiata. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).È previsto che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione di CYP3A). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno atorvastatina AUC ↑ 3 - 4 volte Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno.
Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5.5 - 10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte #darunavir/ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290% Ω atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω atorvastatina Cmin ND Ω Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%* Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% * un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%* Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. rosuvastatina Cmax ↑ 144%* * basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir rosuvastatina AUC ↑ 93%§ rosuvastatina Cmax ↑ 277%§ rosuvastatina Cmin ND§ § con darunavir/cobicistat 800/150 mg ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato (inibizione del CYP3A). La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno #darunavir AUC ↔ Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus Non studiata.
L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione di CYP3A)È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. Everolimus L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno R(-) metadone AUC ↓ 16% Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co-soministrazione con darunavir potenziato.
Tuttavia, può essere comunque necessario un aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo.
Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat). Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno buprenorfina AUC ↓ 11% Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina.
Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per i segni di tossicità agli oppiacei.buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ Fentanil, Ossicodone, Tramadolo In base a considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). Quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. CONTRACCETTIVI ORMONALI Drospirenone, Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) drospirenone AUC ↑ 58%€ Quando darunavir viene Co-somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. drospirenone Cmin ND€ drospirenone Cmax ↑ 15%€ etinilestradiolo AUC % 30%€ etinilestradiolo Cmin ND€ etinilestradiolo Cmax% 14%€ € con darunavir/cobicistat Etinilestradiolo, Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno etinilestradiolo AUC ↓ 44%β Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato.
I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone Cmin ↓ 30%β noretindrone Cmax ↔β β con darunavir/ritonavir ANTAGONISTI OPPIOIDI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5) Per il trattamento della disfunzione erettile In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir. L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Non studiata. Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir potenziato.
Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).
Quindi, la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.Sildenafil, Tadalafil L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione di CYP3A). INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno #darunavir AUC ↔ Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam Midazolam (parenterale), Zolpidem Non studiata.
I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A.
La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Midazolam (orale), Triazolam Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina.
I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.Se darunavir potenziato è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di darunavir Potenziato con dapoxetina è controindicata. FARMACI UROLOGICI Fesoterodina, Solifenacina Non studiata. Usare con cautela.
Monitorare per le reazioni avverse di fesoterodina o solifenacina, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.
† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos), amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV.
La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.
‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.
In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito.
Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento.
Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.
Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.
La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane.
Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%) e eruzione cutanea (16%).
Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.
Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza.
All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adultiClassificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni non comune herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico non comune trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia raro aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario non comune sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco) ipersensibilità Patologie endocrine non comune ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia non comune gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica Disturbi psichiatrici comune Insomnia non comune depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido raro stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso comune cefalea, neuropatia periferica, capogiri non comune letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza raro sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio non comune iperemia congiuntivale, secchezza oculare raro disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto non comune Vertigini Patologie cardiache non comune infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia raro infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari non comune ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche non comune dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola raro Rinorrea Patologie gastrointestinali molto comune Diarrea comune vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza non comune pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale raro stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari comune aumento di alanina aminotransferasi non comune epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito non comune angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma non nota necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica raro irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni Patologie renali ed urinarie non comune insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria raro diminuzione della clearance renale della creatinina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune disfunzione erettile, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune astenia, affaticamento non comune piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore raro brividi, sensazioni anomale, xerosi
* queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario comune (farmaco-) ipersensibilità non comune sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia Disturbi psichiatrici comune sogni anormali Patologie del sistema nervoso molto comune Cefalea Patologie gastrointestinali molto comune diarrea, nausea comune vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici non comune pancreatite acuta Patologie epatobiliari comune aumento degli enzimi epatici non comune epatite*, epatite citolitica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica) comune angioedema, prurito, orticaria raro reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson* non nota necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune mialgia non comune osteonecrosi* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune ginecomastia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune affaticamento non comune astenia* Esami diagnostici comune aumento della creatinina ematica
Descrizione di reazione avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia.
In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.
In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir.
La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga.
I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR.
Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.
Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni speciali Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C.
I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino.
La terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno.
Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico.
A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana.
Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.