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Prezzo indicativo

Principio attivo: DARUNAVIR

ATC: J05AE10
Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 02/09/2020

Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Tillomed 600 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato (vedere paragrafo 4.2) • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza. • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e l’anamnesi farmacologica devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente.
Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina chinidina, ranolaziona • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • derivati della segale cornuta (ad.es.
diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Posologia Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir.
Pazienti adulti precedentemente trattati con ART Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno da assumere con il cibo.
Pazienti adulti naïve alla ART Per le raccomandazioni posologiche nei pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg compresse.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a <30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 30 kg a <40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Tillomed due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.
Può essere usato il regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione associata a resistenza a darunavir (DRV RAM)* e con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106/L.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.
La dose di Darunavir Tillomed e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
La dose raccomandata di darunavir con basse dosi di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici precedentemente trattati (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)	Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a <30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a <40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno
^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico.
Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di darunavir e ritonavir prescritta insieme al cibo.
Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.
In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di darunavir con ritonavir insieme al cibo il prima possibile.
Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di darunavir con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.
Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico.
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica.
Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza.
Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
Il regime posologico di darunavir e ritonavir calcolato sulla base del peso corporeo è indicato nella tabella sottostante.
Gravidanza e post partum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum.
Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto.
Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Avvertenze e precauzioni

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in conformità alle linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica.
In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir, come appropriato.
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir.
Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.
Darunavir si lega in modo predominante alla a₁-glicoproteina acida.
Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame.
Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla a₁-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART - monosomministrazione giornaliera Darunavir in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2).
Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione.
Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.
È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).Anziani Poiché le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi.
DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.
Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi.
Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica.
Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es.
epatite acuta, epatite citolitica).
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali.
In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento.
Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinate per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir.
Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale.
Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi.
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART.
Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario.
Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate.
Pertanto, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.
Efavirenz in associazione a darunavir potenziato una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp.
La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
La co-somministrazine di darunavir/ritonavir con medicinali che hanno metabiliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).
Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento dell’esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir a basse dosi come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un’inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir.
La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.
La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.
Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es.
dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata).
Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A.
Si prevede che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es.
rifampicina, erba di San Giovanni, lopinavir).
La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es.
indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo).
Queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata.
Tabella delle interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.
Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).
Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).
Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
*Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi*
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e dolutegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	dolutegravir C_24h ↓ 38%
	dolutegravir C_max ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e raltegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
*Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)*
Didanosina 400 mg una volta al giorno	didanosina AUC ↓ 9%	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo.
	didanosina C_min ND
	didanosina C_max ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↔
	darunavir C_max ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno^‡	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
	tenofovir C_min ↑ 37%
	tenofovir C_max ↑ 24%
	^# darunavir AUC ↑ 21%
	^# darunavir C_min ↑ 24%
	^# darunavir C_max ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in somministrazione concomitante con darunavir con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno.
	Tenofovir ↑
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir, il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si prevedono interazioni tra questi medicinali e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
*Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)*
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata all’aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a efavirenz. Efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una C_min subottimale di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz C_min ↑ 17%
	efavirenz C_max ↑ 15%
	^#darunavir AUC ↓ 13%
	^#darunavir C_min ↓ 31%
	^#darunavir C_max ↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
	(↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	etravirina C_min ↓ 49%
	etravirina C_max ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir C_min ↔
	darunavir C_max ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	etravirina C_min ↑ 47%
	nevirapina C_max ↑ 18%
	^#darunavir: le concentrazioni erano coerenti con i dati storici
	(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere usato senza aggiustamento della dose.
	rilpivirina C_min ↑ 178%
	rilpivirina C_max ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↓ 11%
	darunavir C_max ↔
*Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV - senza somministrazione concomitante aggiuntiva di basse dosi di ritonavir^†*
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere usato senza aggiustamento della dose.
	atazanavir C_min ↑ 52%
	atazanavir C_max ↓ 11%
	^#darunavir AUC ↔
	^#darunavir C_min ↔
	^#darunavir C_max ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in combinazione con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
	indinavir C_min ↑ 125%
	indinavir C_max ↔
	^#darunavir AUC ↑ 24%
	^#darunavir C_min ↑ 44%
	^#darunavir C_max ↑ 11%
	Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	^#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
	^#darunavir C_min ↓ 42%
	^#darunavir C_max ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavir C_min ↓ 18%
	saquinavir C_max ↓ 6%
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
*Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV - con somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir†*
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite le dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavir C_min ↑ 23%
	lopinavir C_max ↓ 2%
	darunavir AUC ↓ 38%^‡
	darunavir C_min ↓ 51%^‡
	darunavir C_max ↓ 21%^‡
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↔
	lopinavir C_min ↑ 13%
	lopinavir C_max ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavir C_min ↓ 55%
	darunavir C_max ↓ 21%
	^‡ basato su valori di dose non normalizzati
*ANTAGONISTI DEL CCR5*
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando somministrato in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
	maraviroc C_min ND
	maraviroc C_max ↑ 129%
	le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano coerenti con i dati storici
*ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO*
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (Inibizione del CYP3A)	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
*ANESTETICI*
Alfentanil	Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato dal CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir somministrato con basse dosi di ritonavir.	L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere l’abbassamento della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
*ANTIANGINA/ANTIARITMICI*
Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono somministrati in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Ivabradina, Chinidina, Ranolazina	(Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg - dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Poiché la digossina ha un ristretto indice terapeutico, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata accuratamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
	digossina C_min ND
	digossina C_max ↑ 29%
	(↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
*ANTIBIOTICI*
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di claritromicina.
	claritromicina C_min ↑ 174%
	claritromicina C_max ↑ 26%
	^#darunavir AUC ↓ 13%
	^#darunavir C_min ↑ 1%
	^#darunavir C_max ↓17%
	Le concentrazioni di 14-OH-claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir.
	(↑ claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione della P-gp)
*ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA*
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban	Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può determinare un maggiore rischio di sanguinamento.	L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
	(Inibizione del CYP3A e/o della P-gp).
Dabigatran, Ticagrelor	Non studiata. La somministrazione concomitante con darunavir potenziato può determinare un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata.
Clopidogrel	Non studiato. Ci si aspetta che la somministrazione concomitante di clopidogrel e darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività piastrinica di clopidogrel.	La co-somministrazione di clopidogrel e darunavir potenziato non è raccomandata.
		Si raccomanda di utilizzare antipiastrinici non interessati dall’inibizione o dall’induzione del CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando somministrata in concomitanza con basse dosi di darunavir.	Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
*ANTICONVULSIVANTI*
Fenobarbitale, Fenitoina	Non studiata. Si prevede che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione a questi medicinali.
	suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione degli enzimi del CYP450)
Devono essere monitorate 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45%	Non si raccomanda un aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare potenziali eventi avversi da carbamazepina. Devono essere monitorate le concentrazioni di carbamazepina e deve essere effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, potrebbe essere necessario ridurre la dose di carbamazepina del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
	carbamazepina C_min ↑ 54%
	carbamazepina C_max ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↓ 15%
	darunavir C_max ↔
Clonazepam	Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (Inibizione del CYP3A)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato viene somministrato con clonazepam.
*ANTIDEPRESSIVI*
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabile di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	paroxetina C_min ↓ 37%
	paroxetina C_max ↓ 36%
	^#darunavir AUC ↔
	^#darunavir C_min ↔
	^#darunavir C_max ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%
	sertralina C_min ↓ 49%
	sertralina C_max ↓ 44%
	^#darunavir AUC ↔
	^#darunavir C_min ↓ 6%
	^#darunavir C_max ↔
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	L’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A)	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir è somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIEMETICI
Domperidone	Non studiata.	La somministrazione concomitante di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (Induzione degli enzimi del CYP450)	Voriconazolo non deve essere associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo, Isavuconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo	Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la somministrazione concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC_24h ↑ 33% (basata su un modello di popolazione farmacocinetica)
*ANTIGOTTA*
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp).	Se è richiesta una terapia con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o un’interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
*ANTIMALARICI*
Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemeter AUC ↓ 16%	L’associazione di darunavir e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamenti della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere impiegata con cautela.
	artemeter C_min ↔
	artemeter C_max ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisinina C_min ↔
	diidroartemisinina C_max ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrina C_min ↑ 126%
	lumefantrina C_max ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↓ 13%
	darunavir C_max ↔
*ANTIMICOBATTERICI*
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi; ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (Induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC** ↑ 55%	Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali relative all’appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, l’aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
	rifabutina C_min ** ↑ ND
	rifabutina C_max ** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavir C_min ↑ 68%
	darunavir C_max ↑ 39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-desacetil)
	Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione a darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, l’AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la C_max è rimasta comparabile.
	I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili.
	(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A.) È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir in somministrazione concomitante con 100 mg di ritonavir era somministrato in concomitanza con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A)
*ANTINEOPLASTICI*
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina, Everolimus, Irinotecan		Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di somministrazione concomitante con darunavir associato a basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
		La somministrazione concomitante di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve avvenire con cautela.
		L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
*ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI*
Quetiapina	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
	(Inibizione del CYP3A)
Perfenazina, Risperidone, Tioridazina, Lurasidone, Pimozide, Sertindolo	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
	(Inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o della P-gp)	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
*β-BLOCCANTI*
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti.	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir viene somministrato in concomitanza con questi β-bloccanti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose dei β-bloccanti.
	(Inibizione del CYP2D6)
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina	Non studiata. Si prevede che darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio.	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.
Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	(Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)
*CORTICOSTEROIDI*
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compresi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato somministrato in concomitanza con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82-89%). Si prevedono effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi che vengono metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
	Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.
	(Induzione del CYP3A)
*ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI*
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
	Si prevede che bosentan e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A)
*ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)*
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (Inibizione del CYP3A e OATP1B)	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3)	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir e pibrentasvir non è raccomandata.
*PRODOTTI ERBORISTICI*
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Si prevede che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza con prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile controllare la carica virale. L’esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la interruzione del trattamento con l’Erba di San Giovanni.
	(Induzione del CYP450)
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina, Simvastatina	Non studiata. Si prevede che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. (Inibizione del CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Successivamente è possibile aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	atorvastatina C_min ↑ ≈5,5-10 volte
	atorvastatina C_max ↑ ≈2 volte
	^#darunavir/ritonavir
Pravastatina 40 mg - dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%^¶	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	pravastatina C_min ND
	pravastatina C_max ↑ 63%
	^¶ un aumento fino a cinque volte è stato osservato in un limitato sottogruppo di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%^II	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	rosuvastatina C_max ↑ 144%^II
	^II basate su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando somministrato in concomitanza.	La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	(Inibizione del CYP3A)
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H₂
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	^#darunavir AUC ↔	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione ad antagonisti dei recettori H₂ senza aggiustamenti della dose.
	^#darunavir C_min ↔
	^#darunavir C_max ↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir.	È necessario il monitoraggio terapeutico dell’agente immunosoppressore quando questi vengono somministrati in concomitanza.
Everolimus	(Inibizione del CYP3A)	L’impiego concomitante di everolimus e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’impiego concomitante di salmeterolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, compresi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone, Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir. Tuttavia, può essere necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo a causa dell’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
	R(-) metadone C_min ↓ 15%
	R(-) metadone C_min ↓ 24%
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando somministrata in concomitanza con darunavir/ritonavir, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfina C_min ↔
	buprenorfina C_max ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑46%
	norbuprenorfina C_min ↑ 71%
	norbuprenorfina C_max ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone C_min ND
	naloxone C_max ↔
Fentanil, Ossicodone, Tramadolo	Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con questi analgesici.
	(Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A)
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno)	Non studiata con darunavir/ritonavir.	Quando darunavir viene somministrato in concomitanza con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
	etinilestradiolo AUC ↓ 44%^β
	etinilestradiolo C_min ↓ 62%^β
	etinilestradiolo C_max ↓ 32%^β
	noretindrone AUC ↓ 14%^β
	noretindrone C_min ↓ 30%^β
	noretindrone C_max ↔ ^β
Etinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno.	^β con darunavir/ritonavir	Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si somministrano contraccettivi a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI DEGLI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile	In uno studio di interazione ^#, è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste potenziale più elevato di eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
Sildenafil, Tadalafil	(Inibizione del CYP3A)
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno	^#darunavir AUC ↔	Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione agli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	^#darunavir C_min ↔
	^#darunavir C_max ↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento della concentrazione di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir viene somministrato in concomitanza con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
	Se midazolam per via parenterale è somministrato in concomitanza con darunavir con basse dosi di darunavir, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.	Se darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo, che garantisca un attento monitoraggio clinico e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
Midazolam (orale), Triazolam		Darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e dapoxetina è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina, Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.
^# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).
^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore della proteasi (PI) dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In base alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi generalmente non è raccomandata.
^‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.
In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito.
Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento.
Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.
Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza.
All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Le categorie di frequenza sono così definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA	Reazione aversa
Categoria di frequenza	Reazione aversa
Infezioni e infestazioni
Non comune	Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Raro	Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante ematico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi ematica
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Non comune	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
Raro	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Raro	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune	Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Raro	Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	vertigini
Patologie cardiache
Non comune	Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del intervallo QT nell’elettrocardiogramma, tachicardia
Raro	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Raro	Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea
Comune	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Non comune	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
Raro	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi
Non comune	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Eruzione cutanea (compresi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comune	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
Raro	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Non nota	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Raro	Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità articolare
Patologie renali e urinarie
Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
Raro	Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Astenia, affaticamento
Non comune	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Raro	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia.
In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir.
La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga.
I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR.
Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II.
Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età da 3 a <6 anni, di peso corporeo da 10 a <20 kg (16 partecipanti da 15 a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni speciali Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C.
I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.
Allattamento Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno.
Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico.
A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di darunavir sulla fertilità.
Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

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Controindicazioni

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Avvertenze e precauzioni

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