DARUNAVIR SAN 60CPR 600MG FL
553,77 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DARUNAVIR
Data ultimo aggiornamento: 25/02/2019
Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Sandoz compresse può essere utilizzato per stabilire una posologia appropriata (vedere paragrafo 4.2): • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Sandoz (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di darunavir. Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,592 mg di giallo tramonto FCF (E110) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di forti induttori del CYP3 come rifampicina con Darunavir Sandoz e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione di Darunavir Sandoz e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente.
Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina, • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • ticagrelor (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Dopo che la terapia con Darunavir Sandoz è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Posologia Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali La dose raccomandata di Darunavir Sandoz è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo.
Darunavir Sandoz compresse da 75 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.
L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse di 600 mg.
Pazienti adulti naïve al trattamento antiretroviralePer le raccomandazioni sulla dose in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Sandoz due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir a Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) ≥15 kg a < 30 kg 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno ≥ 30 kg a < 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno ≥ 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno
Il regime posologico di Darunavir Sandoz assunto con ritonavir una volta al giorno e insieme al cibo può essere usato nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /l.
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico.Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) Dose (due volte al giorno con il cibo) ≥ 15 kg-< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 375 mg darunavir /50 mg ritonavir due volte al giorno ≥ 30 kg-< 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 600 mg darunavir /100 mg ritonavir due volte al giorno
Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.
L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di Darunavir Sandoz può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme al cibo appena possibile.
Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.
Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere un'altra dose di Darunavir Sandoz e ritonavir con del cibo il prima possibile.
Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario prendere un'altra dose di Darunavir Sandoz e ritonavir fino alla prossima dose prevista.
Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico.
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica.
Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza.
Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle soprastanti.
Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum.
Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dalla fine di un pasto.
Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Avvertenze e precauzioni
- È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica.
Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir Sandoz deve sempre essere somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2).
Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto ritonavir, come appropriato.
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir.
Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.
Darunavir si lega in modo predominante alla α1 glicoproteina acida.
Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame.
Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1 glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART - mono-somministrazione giornaliera Darunavir Sandoz usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in mono-somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /l (vedere paragrafo 4.2).
Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen - OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione.
Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Gravidanza Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state segnalate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi.
DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.
Darunavir Sandoz deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi.
Queste possono includere ma non essere limitate a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8) Darunavir contiene una porzione sulfonamidica.
Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità Con l’uso di Darunavir Sandoz/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es.
epatite acuta, epatite citolitica).
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata segnalata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali.
In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento.
Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz/ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti.
Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir.
Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI).
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII.
In più della metà dei casi segnalati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati segnalati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario.
Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata.
Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Efavirenz in associazione con darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state segnalate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Interazioni
- Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp.
La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).
Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Perciò Darunavir Sandoz deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4.
e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir /ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es.
dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni sotto).
Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A.
Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, antifungini azolici come clotrimazolo).
Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.
Tabella delle Interazioni Le interazioni tra Darunavir Sandoz/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.
Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”).
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia).
Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo e pertanto l'etichetta di ciascun medicinale somministrato in concomitanza con darunavir deve essere consultata per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.
# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Esempi di medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno. didanosina AUC ↓ 9% L’associazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamenti della dose.
Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir assunti con cibo.didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in co-somministrazione con Darunavir Sandoz e con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno Tenofovir ↑ Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata.
Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno. efavirenz AUC ↑ 21% Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir C max↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A) Etravirina 100 mg due volte al giorno. etravirina AUC ↓ 37% Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapina 200 mg due volte al giorno. nevirapina AUC ↑ 27% Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapine può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% # darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir † Atazanavir 300 mg una volta al giorno. atazanavir AUC ↔ Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.Indinavir 800 mg due volte al giorno. indinavir AUC ↑ 23% Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↓ 26% Non è raccomandato associare Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) -con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir † Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. lopinavir AUC ↑ 9% A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.
Pertanto l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno. lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno. maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con Darunavir Sandoz associato a basse dosi di ritonavir. maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina.
(inibizione del CYP3A)La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiato.
Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.L’uso concomitante con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINA/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Non studiato.
Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.
(Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir.
La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno. claritromicina AUC ↑ 57% È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto claritromicina.claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH-claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con Darunavir Sandoz/ritonavir.
(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp)ANTICOAGULANTI/ INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Rivaroxaban Non studiato.
La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp).L’uso di Darunavir Sandoz potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato poiché ciò può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Dabigatran exetilato Edoxaban dabigatran etexilato (150 mg): Darunavir/ritonavir: Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A, inclusi dabigatran etexilato e edoxaban, è co-somministrato con Darunavir Sandoz. darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta quotidiano: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Ticagrelor Basato su studi teorici.
La co-somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento della concentrazione di ticagrelor.
(CYP3 e/o inibizione della glicoproteina P).La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Clopidogrel Non studiato.
Si prevede che la co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel.La co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata.
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel).Warfarin Non studiata.
Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir.L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir. ANTICONVULSIVANTI Fenobarbitale Fenitoina Non studiata.
Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico.
(induzione degli enzimi CYP450)Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. Carbamazepina 200 mg due volte al giorno Carbamazepina AUC ↑ 45% Non si raccomanda aggiustamento di dose per Darunavir Sandoz/ritonavir.
In caso di necessità di co- somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavircarbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Clonazepam Non studiata.
La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam.
(inibizione di CYP3A)Quando Darunavir Sandoz è cosomministrato con basse dosi di ritonavir e clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno paroxetina AUC ↓ 39% Se gli antidepressivi sono co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo.
In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Sertralina 50 mg una volta al giorno sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone L’uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo.
(inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata.
Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
(induzione degli enzimi CYP450)Voriconazolo non deve essere co-somministrato con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo Non studiata.
Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir.
(inibizione del CYP3A e/o della P-gp) Non studiata.
L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo.
darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.ANTIGOTTOSI Colchicina Non studiata.
L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp).Se è richiesta una terapia con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
Per i pazienti con compromissione renale o epatica colchicina con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato (vedi paragrafo 4.3 e 4.4)ANTIMALARICI Artemetere/lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemetere AUC ↓ 16% L’associazione Darunavir Sandoz e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata.
Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.L’associazione di rifapentina con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Rifabutina 150 mg a giorni alterni. rifabutina AUC** ↑ 55% Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con Darunavir Sandoz cosomministrato con ritonavir.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di Darunavir Sandoz/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di Darunavir Sandoz/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die.rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan Non studiata.
Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(Inibizione di CYP3A)Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata.
Ci sia aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo Non studiata.
Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).β-BLOCCANTI Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata.
Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti.
(Inibizione di CYP2D6)Si raccomanda il monitoraggio clinico quando Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi beta- bloccanti.
Si deve considerare una riduzione della dose dei beta- bloccanti.BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata.
Ci si attende che Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio.
(inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)Si raccomanda il controllo clinic delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%).
Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria.
Sono stati segnalati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale;.
Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
Altri corticosteroidi: interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisoloL’utilizzo concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.Desametasone (sistemico) Non studiata.
Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione del CYP3A)Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata.
L’uso concomitante di bosentan e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico.
(Induzione del CYP3A)Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir.
(inibizione di CYP3A e OATP1B)L’uso concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche, Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir.
(Inibizione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3)Non è raccomandata la cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con glecaprevir/pibrentasvir PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata.
Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
(induzione del CYP450)Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San GiovanniINIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata.
Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
(inibizione CYP3A)L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte Quando sia necessario somministrare atorvastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno.
Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir/ritonavir Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%II rosuvastatina Cmax ↑ 144%II II basati su dati pubblicati con darunavir/ritonavir Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI MODIFICANTI DEI LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato.
(inibizione del CYP3A)La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3) ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↔ Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata.
L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
(inibizione CYP3A)È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori.
L’uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata.
L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.L’uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(-) metadone AUC ↓ 16% Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con Darunavir Sandoz /ritonavir.
Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir.
È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina.
Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con Darunavir Sandoz/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. CONTRACCETTIVI ORMONALI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno. Non studiato con darunavir/ritonavir Quando Darunavir Sandoz viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔β βcon darunavir/ritonavir ANTAGONISTI OPPIODI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di naloxegol e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata. INIBITORI DELLA PDE-5 Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi. L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata.
L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir.
Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).
Quindi la co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. #darunavir AUC ↔ Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Midazolam (per via parenterale) Zolpidem Midazolam (per via orale) Non studiata.
I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A.
La co-somministrazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.
Se midazolam parenterale è co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina.
I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Se Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3)TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di dapoxetina e darunavir potenziato è controindicata. MEDICINALI UROLOGICI Fesoterodina, Solifenacin Non studiata. Usare con cautela.
Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, può essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.
† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Darunavir Sandoz con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV.
La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.
‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.
In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane.
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito.
Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento.
Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.
Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza.
All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono segnalate in ordine di gravità decrescente.
Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing.Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Raro Aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-)ipersensibilità Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Non comune Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Raro Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Raro Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Raro Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto Comune Diarrea Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Raro Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Aumento di alanina aminotransferasi Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni Patologie renali ed urinarie Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina nefropatia da cristalli§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, affaticamento Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi
Secondo la linea guida sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la "Regola del 3".
Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia.
In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir.
La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga.
I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR.
Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati segnalati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.
Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C.
I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno.
Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico nella prole.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo Darunavir Sandoz.
Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda che le donne che vivono con l'HIV non allattino al seno. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana.
Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Per flacone: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.