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Prezzo indicativo

Principio attivo: DARUNAVIR PROPILENE GLICOLATO

ATC: J05AE10
Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
Presenza Glutine:
Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 06/10/2019

DARUNAVIR ACCORD, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). DARUNAVIR ACCORD compresse da 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2): • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con DARUNAVIR ACCORD co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Accord.
DARUNAVIR ACCORD 600 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir (come darunavir glicolato di propilene). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,88 mg di giallo tramonto FCF Lacca di Alluminio (E110). Ogni compressa rivestita con film contiene 113,90 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 83,33 mg di glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericumperforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente.
Questi principi attivi comprendono ad esempio: - alfuzosina(antagonista degli alfa1-adrenorecettori) - amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina per via sistemica (antiaritmici, antianginosi) - astemizolo,terfenadina (antistaminici) - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (medicinale contro la gotta) (vedere paragrafo 4.5) - alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) - elbasvir/grazoprevir (antivirale ad azione diretta contro il virus dell’epatite C) - cisapride(farmaco che agisce sulla motilità gastrointestinale) - lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo(antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5) - triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi, ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil-quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5) - simvastatina e lovastatina(inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5) - ticagrelor (antiaggregante piastrinico) (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo che la terapia con DARUNAVIR ACCORD è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

DARUNAVIR ACCORD deve essere sempre somministrato per via orale con una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con DARUNAVIR ACCORD, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Darunavir può essere disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di Darunavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali

La dose raccomandata è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo.
DARUNAVIR ACCORD compresse da 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg o 600 mg.

Può essere usata una dose di 800 mg in mono-somministrazione giornaliera con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM) * e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /l (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per DARUNAVIR ACCORD 400 mg e 800 mg compresse).
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di DARUNAVIR ACCORD 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con DARUNAVIR ACCORD compresse e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 40 kg	800 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir una volta al giorno

^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di DARUNAVIR ACCORD due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di DARUNAVIR ACCORD una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La dose di DARUNAVIR ACCORD e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
La dose raccomandata di DARUNAVIR ACCORD con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
La dose di DARUNAVIR ACCORD/Ritonavir per adulti può essere usata nella popolazione pediatrica di 40 kg ed oltre.

Dose raccomandata per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni di età) con DARUNAVIR ACCORD compresse e ritonavir^a
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno con il cibo)	Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg DARUNAVIR ACCORD/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg DARUNAVIR ACCORD/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg DARUNAVIR ACCORD/100 mg ritonavir due volte al giorno

^a con ritonavir soluzione orale: 80mg/ml

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico.
Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di DARUNAVIR ACCORD può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

In caso venga dimenticata una dose di DARUNAVIR ACCORD e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di DARUNAVIR ACCORD e ritonavir insieme al cibo appena possibile.
Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto DARUNAVIR ACCORD deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico.
Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque DARUNAVIR ACCORD deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa.
Una compromissione epatica severa può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza.
Quindi DARUNAVIR ACCORD non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado severo (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici

Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).

La somministrazione di darunavir 800 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono darunavir 800 mg una volta al giorno.
Di conseguenza, dal momento che darunavir una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /l, la stessa indicazione di darunavir una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 15 kg.

* DRV RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Gravidanza e post-partum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum.
DARUNAVIR ACCORD deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Metodo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere DARUNAVIR ACCORD con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto.
Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5).

Avvertenze e precauzioni

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica.
Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

DARUNAVIR ACCORD deve essere somministrato soltanto in combinazione con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida.
Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame.
Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART - monosomministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+<100x10⁶cellule/l (vedere paragrafo 4.2).Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen - OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione.
Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico (N=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi.
DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.
Darunavir/ritonavir devono essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi.

Queste possono includere, ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedi paragrafo 4.8)

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica.
DARUNAVIR ACCORD deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es.
epatite acuta, epatite citolitica).
Durante il programma di sviluppo clinico (N=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali.
In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento.
Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL/ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e quindi DARUNAVIR ACCORD è controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni.
Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI).
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario.
Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata.
Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, DARUNAVIR ACCORD/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno.

DARUNAVIR ACCORD 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg compresse contiene lattosio monoidrato.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi e da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

DARUNAVIR ACCORD 600 mg compresse contiene giallo tramonto FCF Lacca di Alluminio(E110) che può causare reazioni allergiche.

DARUNAVIR ACCORD compresse da 600 mg contengono 83,33 mg di glicole propilenico in ciascuna compressa rivestita con film.
La co-somministrazione con qualsiasi substrato per l'alcol deidrogenasi come l'etanolo può causare gravi effetti avversi nei neonati.

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P- gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.
Perciò,darunavir deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4.
e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavire medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es.
dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la Tabella delle interazioni sotto).

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A.
Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e il clotrimazolo).

Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”).
Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia).
Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
*Inibitore dell'attività di strand transfer dell’integrasi*
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
	dolutegravir C24h ↓ 38%
	Dolutegravir C_max ↓ 11%
	darunavir ↔*
	* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔	Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir o con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata
	elvitegravir C_min ↔
	elvitegravir C_max ↔
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min 17%
	darunavir C_max ↔
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
*Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)*
Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9%	L’associazione di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utillizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo.
	didanosina C_min ND
	didanosina C_max ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↔
	darunavir C_max ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. ^‡	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
	Tenofovir C_min ↑37%
	Tenofovir C_max ↑24%
	^#darunavir AUC ↑ 21%
	^#darunavir C_min ↑ 24%
	^#darunavir C_max ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
*Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)*
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz C_min ↑ 17%
	efavirenz C_max ↑ 15%
	^#darunavir AUC ↓ 13%
	^#darunavir C_min ↓ 31%
	^#darunavir C_max ↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
	(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	etravirina C_min ↓ 49%
	etravirina C_max ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir C_min ↔
	darunavir C_max ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	nevirapinaC_min ↑ 47%
	nevirapinaC_max ↑ 18%
	^# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
	(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	rilpivirinaC_min ↑ 178%
	rilpivirinaC_max ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↓ 11%
	darunavir C_max
*Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co- somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir*^†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	atazanavir C_min ↑ 52%
	atazanavir C_max ↓ 11%
	^#darunavir AUC ↔
	^#darunavir C_min ↔
	^#darunavir C_max ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mgdue volte al giorno.	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
	indinavir C_min ↑ 125%
	indinavir C_max ↔
	^#darunavir AUC ↑ 24%
	^#darunavir C_min ↑ 44%
	^#darunavir C_max ↑ 11%
	Indinavir: confronto diindinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	^#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
	^#darunavir C_min ↓ 42%
	^#darunavir C_max ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavir C_min ↓ 18%
	saquinavir C_max ↓ 6%
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) -con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir^†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavir C_min ↑ 23%
	lopinavir C_max ↓ 2%
	darunavir AUC ↓38%
	^‡darunavir C_min ↓51%
	^‡darunavir C_max ↓21%
Lopinavir/ritonavir533/133,3 mg due volte al giorno.	^‡lopinavir AUC ↔
	lopinavir C_min ↑ 13%
	lopinavir C_max ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavirC_min ↓ 55%
	darunavirC_max ↓ 21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir associato a basse dosi di ritonavir.
	maraviroc C_min ND
	maraviroc C_max ↑ 129%
	le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione del CYP3A)	La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Mexiletina, Propafenone	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir.
Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Lidocaina (per via sistemica), Chinidina, Ranolazina		La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridil e, dronedarone, lidocaina per via sistemica), chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
	digossina C_min ND
	digossina C_max ↑ 29%
	(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
	claritromicina C_min ↑ 174%
	claritromicina C_max ↑ 26%
	^#darunavir AUC↓ 13%
	^#darunavir C_min ↑ 1%
	^#darunavir C_max ↓ 17%
	Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir.
	(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp)
ANTICOAGULANTI
Apixaban, Dabigatranetexilato, Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	L’uso di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin a possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir.	L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
FenobarbitaleFenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno.	Carbamazepina AUC ↑45%	Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
	carbamazepina C_min ↑ 54%
	carbamazepina C_max ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↓ 15%
	darunavir C_max
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	paroxetina C_min ↓ 37%
	paroxetina C_max ↓ 36%
	^#darunavir AUC ↔
	^#darunavir C_min ↔
	^#darunavir C_max ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%
	sertralina C_min ↓ 49%
	sertralina C_max ↓ 44%
	^#darunavir AUC ↔
	^#darunavir C_min ↓ 6%
	^#darunavir C_max ↔
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	L’uso concomitante di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir)	Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno	ketoconazolo AUC ↑ 212%	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg
	ketoconazolo C_min ↑ 868%
	ketoconazolo C_max ↑ 111%
	^#darunavir AUC ↑ 42%
	^#darunavir C_min ↑ 73%
	^#darunavir C_max ↑ 21%
	(inibizione del CYP3A)
Posaconazolo	Non studiata. Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Itraconazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg
clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir.	Quando è richiesta la co-somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
clotrimazolo	Darunavir AUC 24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina.	Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (vedi paragrafo 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a0, 8, 24, 36, 48, e 60ore	artemetere AUC ↓ 16%	L’associazione darunavir e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
	artemetere C_min ↔
	artemetere C_max ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisinina C_min ↔
	diidroartemisinina C_max ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrina C_min ↑ 126%
	lumefantrina C_max ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir C_min ↓ 13%
	darunavir C_max
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina, Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC^** ↑55%	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
	rifabutina C _min^** ↑ ND
	rifabutina C_max ^** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavir C_min ↑ 68%
	darunavir C_max ↑ 39%
	** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O- deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la C_max è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus		L’impiego concomitante di everolimus e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor	Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione di Darunavir con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici.	La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Risperidone Tioridazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir.
LurasidonePimozide Sertindolo		La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta- bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co- somministrato con questi beta- bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina,Diltiazem, Felodipina,Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Non studiata. Ci si attende che darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir con basse dosi di ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir con bassi dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasonepropionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone(sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
*Inibitori della proteasi NS3-4°*
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B)	L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore	telaprevir AUC ↓ 35%	Non è raccomandata la cosomministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e telaprevir.
	telaprevirC_min ↓ 32%
	telaprevirC_max ↓ 36%
	darunavir AUC12 ↓ 40%
	darunavir C_min ↓ 42%
	darunavirC_max ↓ 40%
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓32%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
	boceprevirC_min ↓ 35%
	boceprevir C_max ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavir C_min ↓59%
	darunavir C_max ↓36%
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e simeprevir.
	simeprevir C_min ↑ 358%
	simeprevir C_max ↑ 79%
	darunavir AUC ↑ 18%
	darunavir C_min ↑ 31%
	darunavir C_max↔
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A)	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno.	atorvastatina	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina
	C_min ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina
	C_max ↑ ≈2 volte ^#darunavir
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	^¶ pravastatinaC_min ND
	pravastatinaC_max ↑ 63%
	^¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%^II	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
	rosuvastatinaC_max ↑144%^II
	^II basati su dati pubblicati relativia darunavir/ritonavir
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H₂
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	^#darunavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H₂ senza aggiustamenti della dose.
	^#darunavir C_min↔
	^#darunavir C_max↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus,Tacrolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati.
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus e Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la co-soministrazione con darunavir/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
	R(-) metadone C_min ↓ 15%
	R(-) metadone C_max ↓ 24%
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- somministrata con darunavir/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfina C_min ↔
	buprenorfina C_max ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑ 46%
	norbuprenorfina C_min ↑ 71%
	norbuprenorfina C_max ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone C_min ND
	naloxone C_max ↔
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo, Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno.	etinilestradiolo AUC ↓44%	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonalesostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
	etinilestradiolo C_min ↓ 62%
	etinilestradiolo C_max ↓ 32%
	noretindrone AUC ↓ 14%
	noretindrone C_min ↓ 30%
	noretindrone C_max↔
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile	In uno studio di interazione ^# è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co- somministrato con darunavir/ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Avanafil, Sildenafil
Tadalafil, Vardenafil		L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (inibizione del CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co- somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
Sildenafil, Tadalafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno.	^#darunavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	^#darunavir C_min↔
	^#darunavir C_max↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Triazolam, Zolpidem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co- somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam
		Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre, deve essere prestata cautela con la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale.
Midazolam	Sulla base dei dati degli altri inibitori del CYP3A, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	Se darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è co- somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia difarlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola dimidazolam.
Midazolam	Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.

^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV.
La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (N=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.
In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito.
Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento.
Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.
Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza.
All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune	Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Raro	aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune	Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino- resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Non comune	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
Raro	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Raro	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune	Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Raro	Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini
Patologie cardiache
Non comune	Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
Raro	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Raro	Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune	Diarrea
Comune	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Non comune	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
Raro	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento di alanina aminotransferasi
Non comune	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltrasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comune	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
Raro	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Non nota	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Raro	Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
Raro	Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Astenia, affaticamento
Non comune	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Raro	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia.
In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir.
La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga.
I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR.
Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immuno ricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C.
I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
DARUNAVIR ACCORD in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno.
Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico.
A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana.
Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

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Controindicazioni

Posologia

Avvertenze e precauzioni

Interazioni

Effetti indesiderati

Gravidanza e allattamento

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