DABIGATRAN ETE TE 60CPS 150MG
42,00 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO
Data ultimo aggiornamento: 28/01/2025
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), e prevenzione delle recidive di TVP e EP ricorrenti negli adulti Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dal momento in cui il bambino è in grado di ingerire cibo morbido a meno di 18 anni di età. Per le forme di dosaggio adatte all'età, vedere la sezione 4.2.
Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Compromissione renale severa (CrCL < 30 mL/min) nei pazienti adulti • eGFR < 50 mL/min/1,73m² nei pazienti pediatrici • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesione o condizione, se considerata un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore.
Ciò può includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali di rilievo • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban, ecc.), fatta eccezione per specifiche circostanze.
Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l'ENF viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5).
• Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza • Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazole ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e la combinazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5) • Protesi valvolari cardiache che richieda trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Posologia
- Posologia Le capsule di Dabigatran etexilato Teva possono essere utilizzate negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che sono in grado di deglutire le capsule intere.
Deve essere prescritta la dose adatta in base al peso e all'età del bambino come indicato nella relativa tabella di dosaggio di una formulazione.
Sul mercato sono disponibili altre forme di dosaggio adatte all'età, per il trattamento di bambini di età inferiore agli 8 anni: • Altre forme farmaceutiche possono essere più appropriate per la somministrazione a questa popolazione, come i granuli rivestiti che possono essere utilizzati nei bambini di età inferiore ai 12 anni non appena il bambino è in grado di deglutire alimenti morbidi.
• Le altre forme farmaceutiche, come la polvere e il solvente per soluzione orale, devono essere utilizzate solo nei bambini di età inferiore a 1 anno.
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (SPAF) Trattamento della TVP e della EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato nelle indicazioni SPAF, TVP ed EP sono riportate nella tabella 1.
Tabella 1: Dosi raccomandate per SPAF, TVP ed EP.
Per la TVP/EP la raccomandazione all’uso di 220 mg di dabigatran etexilato da assumere come capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stata studiata in questo contesto clinico.Dose raccomandata Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (SPAF) 300 mg di dabigatran etexilato da assumere come una capsula da 150 mg due volte al giorno Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) 300 mg di dabigatran etexilato da assumere come una capsula da 150 mg due volte al giorno, dopo il trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni Raccomandazione di riduzione della dose Pazienti di età ≥ 80 anni dose giornaliera di 220 mg di dabigatran etexilato da assumere come una capsula da 110 mg due volte al giorno Pazienti in trattamento concomitante con verapamil Riduzione della dose da prendere in considerazione Pazienti di età compresa tra I 75 e 80 anni La dose giornaliera di dabigatran etexilato, pari a 300 mg o 220 mg, deve essere scelta in base a una valutazione individuale del rischio tromboembolico e del rischio di sanguinamento. Pazienti con compromissione renale moderata (CrCL 30-50 mL/min) Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo Altri pazienti a maggior rischio di sanguinamento
Vedere più in basso e i paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2.
In caso di intolleranza a dabigatran etexilato, i pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il proprio medico curante per passare ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato In tutti i pazienti e soprattutto negli anziani (> 75 anni), poiché la compromissione renale può essere frequente in questa fascia d'età: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CrCL) prima di iniziare il trattamento con dabigatran etexilato per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CrCL < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
• La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione e in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Ulteriori requisiti per pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con dabigatran etexilato almeno una volta all'anno o più frequentemente come richiesto in determinate situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio, ipovolemia, disidratazione e in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).
Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CrCL in mL/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.
Durata del trattamento La durata del trattamento con dabigatran etexilato nelle indicazioni SPAF, TVP ed EP è riportata nella tabella 2.
Tabella 2: Durata del trattamento nelle indicazioni SPAF e TVP/EP.
Mancata assunzione di una dose La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva prevista.Indicazione Durata del trattamento SPAF La terapia deve essere continuata a lungo termine. TVP/EP La durata della terapia deve essere stabilita su base individuale dopo un'attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (ad esempio, interventi chirurgici recenti, traumi, immobilizzazione), mentre quelle di durata maggiore devono essere basate su fattori di rischio permanenti o su TVP idiopatica o EP.
Dopodiché, la dose dimenticata deve essere omessa.
Non deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico.
I pazienti devono essere informati di contattare il medico curante se sviluppano sintomi gastrointestinali quali la dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch Da dabigatran etexilato ad anticoagulante parenterale: Si raccomanda di attendere 12 ore dall'ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato L'anticoagulante parenterale deve essere interrotto e dabigatran etexilato deve essere iniziato 0-2 ore prima dell'ora in cui dovrebbe essere somministrata la dose successiva della terapia originaria, oppure al momento dell'interruzione in in caso di trattamento continuo (ad es.
eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK): L’inizio della terapia con AVK deve essere regolato in base alla CrCL secondo le seguenti indicazioni: • CrCL ≥ 50 mL/min, l’AVK deve essere iniziato 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
• CrCL ≥ 30- < 50 mL/min, l’AVK deve essere iniziato 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), l'INR rifletterà meglio l'effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato.
Fino ad allora, i valori dell'INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato: L’AVK deve essere interrotto.
Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l'INR sia inferiore a 2,0.
Cardioversione (SPAF) I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato.
Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (SPAF) L'ablazione transcatetere può essere condotta in pazienti in trattamento con 150 mg due volte al giorno di dabigatran etexilato.
Non è necessario interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (vedere paragrafo 5.1).
Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (SPAF) I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con dabigatran etexilato in combinazione con antiaggreganti piastrinici dopo il raggiungimento dell'emostasi (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali Anziani Per le modifiche della dose in questa popolazione, vedere la tabella 1 sopra riportata.
Pazienti a rischio di sanguinamento I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia).
L'aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo aver valutato il beneficio e il rischio potenziale per il singolo paziente (vedere la tabella 1 sopra riportata).
Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare a identificare i pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento causato da un'eccessiva esposizione a dabigatran.
Quando viene identificata un'eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad alto rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose pari a 220 mg da assumere come una capsula da 110 mg due volte al giorno.
Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.
Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo, può essere presa in considerazione una riduzione della dose a causa dell'elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafo 4.4).
Compromissione renale Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti con compromissione renale severa (CrCL < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCL 50- ≤ 80 mL/min).
Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CrCL 30- 50 mL/min) la dose raccomandata di dabigatran etexilato è di 300 mg da assumere come una capsula da 150 mg due volte al giorno.
Tuttavia, per i pazienti ad alto rischio di emorragia, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di dabigatran etexilato a 220 mg da assumere come capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.
Uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Si raccomanda una riduzione della dose per i pazienti che ricevono un trattamento concomitante con verapamil (vedere la tabella 1 e i paragrafi 4.4 e 4.5).
In tal caso dabigatran etexilato e verapamil devono essere assunti contemporaneamente.
Peso Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico nei pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).
Genere Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di dabigatran etexilato nella popolazione pediatrica per l'indicazione di prevenzione di ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FANV.
Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere iniziato dopo un trattamento con un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni.
Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere iniziata dopo il trattamento precedente.
Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
L'intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.
La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule si basa sull'età e sul peso del paziente, come indicato nella tabella 3.
La tabella riporta le dosi singole da somministrare due volte al giorno.
La tabella riporta le dosi singole da somministrare due volte al giorno.
La dose deve essere adattata in base al peso e all'età man mano che il trattamento va avanti.
Per le combinazioni di peso ed età non elencate nella tabella di dosaggio non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Tabella 3: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente.
Dosi singole che richiedono combinazioni di più capsule: 300 mg: due capsule da 150 mg o quattro capsule da 75 mg 260 mg: una capsula da 110 mg più una da 150 mg o una capsula da 110 mg più due da 75 mg 220 mg: due capsule da 110 mg 185 mg: una capsula da 75 mg più una da 110 mg 150 mg: una capsula da 150 mg o due capsule da 75 mg Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento Prima dell'inizio del trattamento, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) deve essere stimata utilizzando la formula di Schwartz (il metodo utilizzato per la valutazione della creatinina deve essere verificato presso il laboratorio locale).Combinazioni peso/età Dose singola in mg Dose giornaliera totale in mg Peso in kg Età in anni Da 11 a < 13 Da 8 a < 9 75 150 Da 13 a < 16 Da 8 a < 11 110 220 Da 16 a < 21 Da 8 a < 14 110 220 Da 21 a < 26 Da 8 a < 16 150 300 Da 26 a < 31 Da 8 a < 18 150 300 Da 31 a < 41 Da 8 a < 18 185 370 Da 41 a < 51 Da 8 a < 18 220 440 Da 51 a < 61 Da 8 a < 18 260 520 Da 61 a < 71 Da 8 a < 18 300 600 Da 71 a < 81 Da 8 a < 18 300 600 > 81 Da 10 a < 18 300 600
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73m² è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m² devono essere trattati con la dose prevista dalla tabella 3.
Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come in caso di ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati, ecc.) Durata del trattamento La durata della terapia deve essere stabilita individualmente sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Mancata assunzione di una dose La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva.
Dopodiché, la dose dimenticata deve essere omessa.
Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico.
I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico curante se il paziente sviluppa sintomi gastrointestinali quali la dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch Da dabigatran etexilato ad anticoagulante parenterale: Si raccomanda di attendere 12 ore dall'ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato: L'anticoagulante parenterale deve essere interrotto e dabigatran etexilato deve essere iniziato 0- 2 ore prima dell'ora in cui dovrebbe essere somministrata la dose successiva della terapia originaria, o al momento dell'interruzione in caso di trattamento continuo (ad es.
eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK): I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), l'INR rifletterà meglio l'effetto dell’AVKsolo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato.
Fino ad allora, i valori dell'INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato: L’AVK deve essere interrotto.
Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l'INR è < 2,0.
Metodo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale.
Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua, per facilitare la somministrazione allo stomaco.
I pazienti devono essere istruiti a non aprire la capsula, poiché ciò può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.2 e 6.6). Avvertenze e precauzioni
- Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere usato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato contemporaneamente a medicinali che influenzano l'emostasi attraverso l'inibizione dell'aggregazione piastrinica.
Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia.
Un calo inspiegabile dei valori dell'emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento.
In pazienti adulti in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando è necessaria una rapida neutralizzazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l'agente neutralizzante specifico idarucizumab.
L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
L'emodialisi può rimuovere dabigatran.
Per i pazienti adulti, altre opzioni possibili sono sangue intero fresco o plasma congelato fresco, concentrato di fattori della coagulazione (attivati o non attivati), concentrato di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).
Negli studi clinici, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento gastrointestinale maggiore (GI).
Un rischio maggiore è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con il regime di dosaggio di 150 mg due volte al giorno.
Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 4) comprendono la co-somministrazione di inibitori dell'aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), nonché la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.
Fattori di rischio La Tabella 4 riassume i fattori che possono aumentare il rischio di sanguinamento.
Tabella 4: Fattori che possono aumentare il rischio di sanguinamento.
Sono disponibili dati limitati in pazienti adulti di peso < 50 kg (vedere paragrafo 5.2).Fattore di rischio Fattori farmacodinamici e cinetici Età ≥ 75 anni Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Maggiori: • Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CrCL 30- 50 mL/min) • Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) • Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es.
amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)Minori: • Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5) • ASA e altri inibitori dell'aggregazione piastrinica come il clopidogrel • FANS • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) • Altri medicinali che possono compromettere l'emostasi Patologie/procedure con rischi emorragici speciali • Disturbi della coagulazione • Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine • Biopsia recente, trauma maggiore • Endocardite batterica • Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo
L'uso concomitante di dabigatran etexilato con gli inibitori della P-gp non è stato studiato in pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico Per la gestione delle complicanze emorragiche, vedere anche il paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamenti farmacologici (come FANS, antiaggreganti piastrinici, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5) che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera i rischi di sanguinamento.
Sono disponibili dati clinici limitati in pazienti pediatrici con fattori di rischio, compresi i pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1).
In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico Si raccomanda un'attenta osservazione clinica per rilevare eventuali segni di emorragia o anemia durante tutto il periodo di trattamento, soprattutto se si associano fattori di rischio (vedere tabella 4 sopra riportata).
È richiesta particolare cautela a quando dabigatran etexilato è co-somministrato con verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp) e soprattutto quando si verifichi un sanguinamento, in particolare nei pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento nei pazienti trattati contemporaneamente con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Interruzione dell’assunzione di dabigatran etexilato I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di dabigatran etexilato (vedere anche paragrafo 4.3).
Quando si verificano sanguinamenti severi, il trattamento deve essere interrotto, si deve indagare l’origine dell'emorragia e si può prendere in considerazione l'uso dell'agente neutralizzante specifico (idarucizumab) nei pazienti adulti.
L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
L'emodialisi può rimuovere dabigatran.
Uso di inibitori della pompa protonica La somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI).
In caso di pazienti pediatrici è necessario seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione Sebbene questo medicinale non richieda in generale un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un'esposizione eccessivamente elevata a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina diluito (dTT), il tempo di coagulazione con ecarina (ECT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela a causa della variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1).
Il test del rapporto internazionale normalizzato (INR) è inaffidabile nei pazienti che assumono dabigatran etexilato e sono stati segnalati aumenti falsi positivi di innalzamento dell'INR.
Pertanto, i test INR non devono essere eseguiti.
La Tabella 5 mostra I valori limite di soglia dei test di coagulazione a valle che possono essere associate a un aumento del rischio di sanguinamento in pazienti adulti.
I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 5: Valori limite di soglia dei test di coagulazione a valle in pazienti adulti che possono essere associateiad un aumento del rischio di sanguinamento.
Uso di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto L'uso di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto può essere preso in considerazione se il paziente presenta un dTT, un ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN) secondo l'intervallo di riferimento locale.Test (valore minimo) Indicazione SPAF e TVP/EP dTT [ng/mL] > 200 ECT [x volte il limite superiore della norma] > 3 aPTT [x-volte il limite superiore della norma] > 2 INR Non deve essere eseguito
Chirurgia e interventi I pazienti in terapia con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a interventi chirurgici o a procedure invasive sono a maggior rischio di sanguinamento.
Pertanto, gli interventi chirurgici possono richiedere l'interruzione temporanea di dabigatran etexilato.
I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato.
Non è necessario interrompere il trattamento con dabigatran etexilato (150 mg due volte al giorno) in pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2).
Quando il trattamento viene temporaneamente interrotto a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante.
La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere più tempo (vedere paragrafo 5.2).
Questo aspetto deve essere considerato prima di qualsiasi intervento.
In questi casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l'emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico o procedure d'emergenza Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente interrotto.
Quando è necessaria una rapida neutralizzazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, per i pazienti adulti è disponibile un agente neutralizzante specifico (idarucizumab).
L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
L'emodialisi può rimuovere dabigatran.
La terapia di neutralizzazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base.
Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un'emostasi adeguata.
Interventi chirurgici o procedure subacute Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.
Se possibile, l’operazione/intervento deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l'ultima dose assunta.
Se l'intervento non può essere rimandato, il rischio di sanguinamento può aumentare.
Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato rispetto all'urgenza dell'intervento.
Chirurgia elettiva Se possibile, dabigatran etexilato deve essere interrotto almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche.
Nei pazienti a più alto rischio di sanginamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare l'interruzione di dabigatran etexilato 2- 4 giorni prima dell'intervento chirurgico.
La Tabella 6 riassume le regole di interruzione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.
Tabella 6: Regole di interruzione prima di procedure invasive o chirurgiche per pazienti adulti.
Le regole di interruzione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte nella Tabella 7.Funzione renale (CrCL in mL/min) Emivita stimata (ore) L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva Alto rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore Rischio standard ≥ 80 ≈ 13 2 giorni prima 24 ore prima ≥ 50- < 80 ≈ 15 2- 3 giorni prima 1- 2 giorni prima ≥ 30- < 50 ≈ 18 4 giorni prima 2- 3 giorni prima (> 48 ore)
Tabella 7: Regole di interruzione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici.
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure come l'anestesia spinale possono richiedere una funzione emostatica completa.Funzione renale (eGFR in mL/min/1,73m²) Interrompere il dabigatran prima della chirurgia elettiva > 80 24 ore prima 50- 80 2 giorni prima < 50 Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).
Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato in caso di punture traumatiche o ripetute e dall'uso prolungato di cateteri epidurali.
Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato.
Questi pazienti richiedono un'osservazione frequente per rilevare segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase postoperatoria La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa/iniziata dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico non appena possibile, a condizione che la situazione clinica lo consenta e che sia stata stabilita un'emostasi adeguata.
I pazienti a rischio di sanguinamento o a rischio di sovraesposizione, in particolare quelli con funzione renale ridotta (vedere anche la tabella 4), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseci per eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Compromissione epatica Negli studi clinici principali sono stati esclusi i pazienti con enzimi epatici al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (> 2 ULN).
Non c’è esperienza di trattamento per questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l'uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione.
L'uso è controindicato in caso di compromissione a epatica o le malattie epatiche che si prevede possano avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazione con gli induttori della P-gp La somministrazione concomitante di induttori della P-gp dovrebbe comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), compreso dabigatran etexilato, non sono raccomandati per i pazienti con una storia di trombosi e con diagnosi di sindrome antifosfolipidica.
In particolare, nei pazienti con tripla positività (per il lupus anticoagulante, gli anticorpi anticardiolipina e gli anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), il trattamento con i DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Infarto miocardico (IM) Nello studio di fase III RE-LY (SPAF, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM è stato rispettivamente pari a 0,82, 0,81, e 0,64%/anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e del 27% rispetto a warfarin.
Indipendentemente dalla terapia seguita, il rischio assoluto più elevato di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronopatia, pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% e pazienti con disfunzione renale moderata.
Inoltre, è stato riscontrato un rischio maggiore di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel da solo.
Nei tre studi clinici di fase III sulla TVP/EP con gruppo di confronto attivo, è stata riportata una maggiore incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato rispetto a quelli che hanno ricevuto warfarin: 0,4% contro 0,2% negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% contro 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY.
In questo studio l'aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).
Nello studio RE-SONATE, che ha confrontato dabigatran etexilato con placebo, l’incidenza di IM è stata dello 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che hanno ricevuto placebo.
Pazienti con tumore in atto (TVP/EP, TEV in pazienti pediatrici) L'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per i pazienti affetti da TVP/EP con tumore in atto.
Esistono dati limitati sull'efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto.
Popolazione pediatrica Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio pazienti con patologie dell'intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, si deve prendere in considerazione l'uso di un anticoagulante con via di somministrazione parenterale. Interazioni
- Interazioni del trasportatore Dabigatran etexilato è un substrato per il trasportatore di efflusso P-gp.
La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (vedere tabella 8) dovrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è necessario uno stretto controllo clinico (alla ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è co-somministrato con forti inibitori della P-gp.
In combinazione con alcuni inibitori della P-gp può essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabella 8: Interazioni del trasportatore.
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono aumentare il rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con dabigatran etexilato non c’è alcuna esperienza, o solo un’esperienza limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3), e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).Inibitori della P-gp Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Ketoconazolo Ketoconazolo dopo una dose orale singola di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e di 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Dronedarone Quando dabigatran etexilato e dronedarone sono stati somministrati contestualmente, i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran sono aumentati rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo la somministrazione di dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. Itraconazolo, Ciclosporina Sulla base dei risultati in vitro si può prevedere un effetto simile a quello del ketoconazolo. Glecaprevir / pibrentasvir L'uso concomitante di dabigatran etexilato con l'associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l'esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento. Uso concomitante non raccomandato Tacrolimus In vitro è stato riscontrato che tacrolimus ha un effetto inibitorio sulla P-gp come quello osservato per itraconazolo e ciclosporina.
Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus.
Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l'inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con forti inibitori della P-gp.Uso concomitante che richiede cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) Verapamil Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l'AUC di dabigatran sono aumentate, ma l'entità di questa variazione varia a seconda dei tempi di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
L'aumento massimo dell'esposizione di dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil somministrata un'ora prima dell'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell'AUC di circa 2,5 volte).
L'effetto è diminuito progressivamente con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell'AUC di circa 1,7 volte) o la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e l'AUC di circa 1,5 volte).
Non è stata osservata alcuna interazione significativa quando il verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e dell'AUC di circa 1,2 volte).
Ciò si spiega con il completo assorbimento di dabigatran dopo 2 ore.Amiodarone Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una singola dose orale di 600 mg di amiodarone, l'entità e la velocità di assorbimento dell'amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste sostanzialmente invariate.
L'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di circa 1,6 volte e 1,5 volte.
In considerazione della lunga emivita dell'amiodarone, il potenziale di interazione può sussistere per settimane dopo la sospensione dell'amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Chinidina Chinidina è stata somministrata in dosi di 200 mg ogni 2 ore fino a una dose totale di 1 000 mg.
Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, il terzo giorno con o senza chinidina.
L'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran sono aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Claritromicina Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, un aumento dell'AUC di circa 1,19 volte e un aumento dell'AUC di circa 1,2 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. Ticagrelor Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata co-somministrata contemporaneamente a una dose di carico di 180 mg di ticagrelor, l'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 volte e 1,95 volte.
Dopo somministrazione di dosi multiple di ticagrelor 90 mg bid, l'aumento dell'esposizione a dabigatran è di 1,56 volte e 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC.
La somministrazione concomitante di una dose di carico di 180 mg di ticagrelor e 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) ha aumentato l'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Quando una dose di carico di 180 mg di ticagrelor è stata somministrata 2 ore dopo la somministrazione di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario), l'aumento dell'AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si è ridotto rispettivamente a 1,27 volte e 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Questa assunzione scaglionata è la somministrazione raccomandata per l'inizio di ticagrelor con una dose di carico.
La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato hanno aumentato l'AUCτ,ss e la Cmax,ssaggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte,, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.Posaconazolo Anche posaconazolo inibisce in qualche misura la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente.
Occorre prestare attenzione quando dabigatran etexilato viene co-somministrato con posaconazolo.Induttori della P-gp Uso concomitante da evitare. ad esempio, la rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina Si prevede che la somministrazione concomitante determini una diminuzione delle concentrazioni di dabigatran.
La pre-somministrazione dell'induttore sonda rifampicina alla dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%.
L'effetto induttore è diminuito e l'esposizione di dabigatran si è avvicinata a quella di riferimento entro il giorno 7 dopo la sospensione del trattamento con rifampicina.
Dopo altri 7 giorni non è stato osservato un ulteriore aumento della biodisponibilità.Inibitori della proteasi come ritonavir Uso concomitante non raccomandato ad esempio ritonavir e le sue combinazioni con altre proteasi inibitori Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori).
Non sono stati studiati e non sono pertanto raccomandati per il trattamento concomitante con dabigatran etexilato.Substrato della P-gp Digossina In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con digossina, non sono stati osservati cambiamenti dell’esposizione a digossina né cambiamenti clinicamente rilevanti dell'esposizione a dabigatran.
Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l'uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamento maggiore sia con dabigatran etexilato che con warfarin di circa 2,5 volte, soprattutto in caso di passaggio da un anticoagulante all'altro (vedere paragrafo 4.3).
Inoltre, l'uso concomitante di antiaggreganti piastrinici, ASA o clopidogrel raddoppia approssimativamente l’incidenza di sanguinamento maggiore sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4).
L'ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 9: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici.
Altre interazioni Tabella 10: Altre interazioni.FANS È stato dimostrato che i FANS somministrati per l'analgesia a breve termine non sono associati a aumento del rischio di sanguinamento quando vengono somministrati insieme a dabigatran etexilato.
Nello studio RE-LY, l’uso cronico di FANS ha aumentato il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.Clopidogrel In volontari sani, giovani, di sesso maschile, la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non ha determinato un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia.
Inoltre, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran e le misure di coagulazione per l'effetto di dabigatran o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica come misura dell'effetto di clopidogrel sono rimaste sostanzialmente invariate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi monotrattamenti.
Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l'AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran sono aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).ASA La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e al 24% con 81 mg e 325 mg di ASA, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). EBPM L'uso concomitante di EBPM, come enoxaparina e dabigatran etexilato, non è stato studiato in modo specifico.
Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di enoxaparina l'esposizione a dabigatran è risultata leggermente inferiore rispetto a quella successive alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola di 220 mg).
È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto a quella dopo il trattamento con dabigatran etexilato da solo.
Si ritiene che ciò sia dovuto all'effetto di carry-over del trattamento con enoxaparina e che non sia clinicamente rilevante.
I risultati di altri test di attività anti-coagulazione correlati a dabigatran non sono stati modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non vengono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano.Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) SSRI, SNRI Gli SSRI e gli SNRI hanno aumentato il rischio di sanguinamento in RE-LY in tutti i gruppi di trattamento, Sostanze che influenzano il pH gastrico Pantoprazolo Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con pantoprazolo, è stata osservata una diminuzione dell'AUC di dabigatran di circa il 30%.
Pantoprazolo e altri inibitori della pompa protonica (IPP) sono stati co-somministrati con dabigatran etexilato negli studi clinici e il trattamento concomitante con IPP non sembra aver ridotto l'efficacia di dabigatran etexilato.Ranitidina La somministrazione di ranitidina insieme a dabigatran etexilato non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’assorbimento di dabigatran.
Pertanto, con dabigatran non si prevedono interazioni tra medicinali correlate a tale sistema.
Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Dabigatran etexilato è stato valutato negli studi clinici complessivamente in circa 64 000 pazienti; di questi circa 35 000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.
In totale, il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.
Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e nel 14,4% dei pazienti adulti trattati per TVP/EP.
Inoltre, si è verificato sanguinamento nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE (pazienti adulti).
Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono comparabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 12-15 è riportata una descrizione sintetica degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, èsuddivisi per indicazione.
Sebbene la frequenza sia risultata bassa negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o severi che, indipendentemente dalla loro localizzazione, possono essere invalidanti, pericolosi per la vita o addirittura fatali.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La Tabella 11 mostra le reazioni avverse identificate negli studi e nei dati post-marketing nell'indicazione prevenzione dell'ictus tromboembolico e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP.
Le reazioni avverse sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 11: Reazioni avverse.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamento A causa della modalità d'azione farmacologica, l'uso di dabigatran etexilato può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo.Frequenza SOC / Termine preferito. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Non comune Emoglobina diminuita Non comune Non nota Trombocitopenia Non comune Raro Ematocrito diminuito Raro Non nota Neutropenia Non nota Non nota Agranulocitosi Non nota Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità ai farmaci Non comune Non comune Eruzione cutanea Non comune Non comune Prurito Non comune Non comune Reazione anafilattica Raro Raro Angioedema Raro Raro Orticaria Raro Raro Broncospasmo Non nota Non nota Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica Non comune Raro Patologie vascolari Ematoma Non comune Non comune Emorragia Non comune Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Comune Comune Emottisi Non comune Non comune Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale Comune Comune Dolore addominale Comune Non comune Diarrea Comune Non comune Dispepsia Comune Comune Nausea Comune Non comune Emorragia rettale Non comune Comune Emorragia delle emorroidi Non comune Non comune Ulcera gastrointestinale, compresa ulcera esofagea Non comune Non comune Gastroesofagite Non comune Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune Non comune Vomito Non comune Non comune Disfagia Non comune Raro Patologie epatobiliari Funzione epatica anormale/ Prova di funzionalità epatica anormale Non comune Non comune Alanina aminotransferasi aumentata Non comune Non comune Aspartato aminotransferasi aumentata Non comune Non comune Enzima epatico aumentato Raro Non comune Iperbilirubinemia Raro Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Emorragia cutanea Comune Comune Alopecia Non nota Non nota Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Emartrosi Raro Non comune Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria, compresa ematuria Comune Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Emorragia in sede di iniezione Raro Raro Emorragia in sede dicatetere Raro Raro Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Emorragia traumatica Raro Non comune Emorragia in sede di incisione Raro Raro
I segni, i sintomi e la gravità (compreso l'esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell'estensione del sanguinamento e/o dell'anemia.
Negli studi clinici sono stati osservati sanguinamenti delle mucose (ad esempio gastrointestinali e genitourinari) più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con dabigatran etexilato rispetto al trattamento con AVK.
Pertanto, oltre ad un adeguato monitoraggio clinico, i test di laboratorio per l'emoglobina/ematocrito sono utili per rilevare i sanguinamenti occulti.
Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio quelli con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influiscono sull'emostasi o con forti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico).
Le complicazioni emorragiche possono presentarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.
Per dabigatran etexilato sono state segnalate complicazioni emorragiche note, come la sindrome compartimentale e l'insufficienza renale acuta dovuta all'ipoperfusione e alla nefropatia legata agli anticoagulanti in pazienti con fattori di rischio predisponenti.
Pertanto, la possibilità di emorragia deve essere presa in considerazione nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti.
Per i pazienti adulti, in caso di sanguinamento incontrollabile, è disponibile un agente neutralizzante specifico per dabigatran, idarucizumab (vedere paragrafo 4.9).
Prevenzione di ictus e di embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (SPAF) La tabella 12 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico e di embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.
Tabella 12: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico e di embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.
I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno presentavano un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti pericolosi per la vita e di sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p < 0,05].Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin Soggetti randomizzati 6 015 6 076 6 022 Sanguinamento maggiore 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Sanguinamento intracranico 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) Sanguinamento gastrointestinale 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%) Sanguinamento fatale 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) Sanguinamento minore 1 566 (13,16%) 1 787 (14,85%) 1 931 (16,37%) Qualsiasi sanguinamento 1 759 (14,78%) 1 997 (16,60%) 2 169 (18,39%)
Entrambe le dosi di dabigatran etexilato presentavano inoltre un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo.
I soggetti randomizzati a 110 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno presentavano un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]).
I soggetti randomizzati a 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno presentavano un rischio significativamente più elevato di sanguinamenti gastrointestinali maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p=0,0005]).
Questo effetto è stato osservato soprattutto nei pazienti di età inferiore a 75 anni.
Il beneficio clinico di dabigatran per quanto riguarda la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e la riduzione del rischio di ICH rispetto al warfarin è conservato in tutti i sottogruppi di pazienti, ad esempio compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali come gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori della P-gp.
Sebbene alcuni sottogruppi di pazienti siano a maggior rischio di sanguinamento maggiore quando vengono trattati con un anticoagulante, l'eccesso di rischio di sanguinamento per dabigatran è dovuto al sanguinamento gastrointestinale, tipicamente riscontrato nei primi 3- 6 mesi dall'inizio della terapia con dabigatran etexilato.
Trattamento di TVP e diEP e prevenzione delle recidive di TVP e di EP negli adulti (trattamento di TVP/EP) La tabella 13 mostra gli eventi di sanguinamento nell’analisi combinata degli studi pivotal RE-COVER e RE-COVER II per il trattamento della TVP e di EP.
Nell’analisi combinata dei suddetti studi, gli endpoint primari di sicurezza di sanguinamento maggiore, emorragia maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento sono risultati significativamente inferiori rispetto al warfarin ad un livello alfa nominale del 5%.
Tabella 13: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento di TVP e di EP.
Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati a partire dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin dopo l'interruzione della terapia parenterale (periodo di trattamento solo orale).Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza del 95%) Pazienti inclusi nella sicurezza analisi 2 456 2 462 Eventi di sanguinamento maggiore 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36-0,99) Sanguinamento intracranico 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09-2,74) Sanguinamento gastrointestinale maggiore 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36-1,93) Sanguinamento pericoloso per la vita 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19-2,36) Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45-0,71) Qualsiasi sanguinamento 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59-0,77) Qualsiasi sanguinamentoa gastrointestinale 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90-1,82)
Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento verificatisi durante il trattamento con dabigatran etexilato.
Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento verificatisi durante il trattamento con warfarin, tranne quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione tra warfarin e terapia parenterale.
La Tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-MEDY che ha testato la prevenzione di TVP e di EP.
Alcuni eventi di sanguinamento (maggiori/clinicamente rilevanti; qualsiasi sanguinamento) sono risultati significativamente inferiori a un livello alfa nominale del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato rispetto a quelli in trattamento con warfarin.
Tabella 14: Eventi emorragici nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione di TVP e di EP.
*HR non stimabile in quanto non vi è alcun evento in nessuna delle due coorti/trattamenti La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-SONATE che ha testato la prevenzione di TVP e di EP.Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Warfarin Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza del 95%) Pazienti trattati 1 430 1 426 Eventi di sanguinamento maggiore 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25-1,16) Sanguinamento intracranico 2 (0,1%) 4 (0,3%) Non calcolabile* Sanguinamento gastrointestinale maggiore 4 (0,3%) 8 (0,5%) Non calcolabile* Sanguinamento pericoloso per la vita 1 (0,1%) 3 (0,2%) Non calcolabile* Eventi di sanguinamento maggiore /Sanguinamenti clinicamente rilevanti 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41-0,72) Qualsiasi sanguinamento 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61-0,83) Qualsiasi sanguinamento gastrointestinale 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87-2,20)
La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente rilevanti e la percentuale di qualsiasi sanguinamento sono risultati significativamente inferiori a un livello alfa nominale del 5% nei pazienti che hanno ricevuto il placebo rispetto a quelli in trattamento con dabigatran etexilato.
Tabella 15: Eventi emorragici nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione di TVP e di EP.
*HR non stimabile in quanto non c'è alcun evento in nessuno dei due trattamenti Agranulocitosi e neutropenia Agranulocitosi e neutropenia sono state segnalate molto raramente durante l'uso successivo all'approvazione di dabigatran etexilato.Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Placebo Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza del 95%) Pazienti trattati 684 659 Eventi di sanguinamento maggiore 2 (0,3%) 0 Non calcolabile* Sanguinamento intracranico 0 0 Non calcolabile* Sanguinamento gastrointestinale maggiore 2 (0,3%) 0 Non calcolabile* Sanguinamento pericoloso per la vita 0 0 Non calcolabile* Eventi di sanguinamento maggiore/clinicamente rilevante 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43-5,07) Qualsiasi sanguinamento 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20, 2.61) Quasiasi sanguinamento gastrointestinale 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46-12,27)
Poiché le reazioni avverse sono segnalate nell'ambito della sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne in modo affidabile la frequenza.
Il tasso di segnalazione è stato stimato in 7 eventi per 1 milione di anni-paziente per l'agranulocitosi e in 5 eventi per 1 milione di anni-paziente per la neutropenia.
Popolazione pediatrica La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108).
In totale, 328 pazienti pediatrici sono stati trattati con dabigatran etexilato.
I pazienti hanno ricevuto dosi adattate all'età e al peso di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all'età.
Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini dovrebbe essere lo stesso degli adulti.
In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La Tabella 16 mostra le reazioni avverse identificate negli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici.
Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili).
Tabella 16: Reazioni avverse.
Sanguinamenti Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha avuto un evento di sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un evento di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un evento di sanguinamento minore.Frequenza SOC / Termine preferito. Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici Patologie del sangue e del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Emoglobina ridotta Non comune Trombocitopenia Comune Ematocrito diminuito Non comune Neutropenia Non comune Agranulocitosi Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità ai farmaci Non comune Eruzione cutanea Comune Prurito Non comune Reazione anafilattica Non nota Angioedema Non nota Orticaria Comune Broncospasmo Non nota Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica Non comune Patologie vascolari Ematoma Comune Emorragia Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Comune Emottisi Non comune Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale Non comune Dolore addominale Non comune Diarrea Comune Dispepsia Comune Nausea Comune Emorragia rettale Non comune Emorragia delle emorroidi Non nota Ulcera gastrointestinale, compresa ulcera esofagea Non nota Gastroesofagite Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo Comune Vomito Comune Disfagia Non comune Patologie epatobiliari Funzione epatica anormale/Prova di funzionalità epatica Non nota Alanina aminotransferasi aumentata Non comune Aspartato aminotransferasi aumentata Non comune Enzima epatico aumentato Comune Iperbilirubinemia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Emorragia cutanea Non comune Alopecia Comune Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Emartrosi Non nota Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria, compresa ematuria Non comune Patologie generali e condizioni relativa alla sede di somministrazione Emorragia in sede di iniezione Non nota Emorragia in sede di catetere Non nota Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Emorragia traumatica Non comune Emorragia in sede di incisione Non nota
La frequenza dei sanguinamenti è stata complessivamente maggiore nella fascia di età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce di età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%).
I sanguinamenti maggiori o severi, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, pericolosi per la vita o addirittura fatali.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato.
Gravidanza I dati relativi all'uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza sono limitati.
Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.
Dabigatran etexilato non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.
Allattamento Non esistono dati clinici sull'effetto di dabigatran sui lattanti durante l'allattamento.
L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con dabigatran etexilato.
Fertilità Non sono disponibili dati nell'uomo.
Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile sotto forma di una diminuzione degli impianti e un aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (che rappresenta un’esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile.
Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile.
A dosi tossiche per le madri (che rappresentano un’esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stata osservata una diminuzione del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale, oltre a un aumento delle modificazioni fetali.
Nello studio pre e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per le madri (una dose corrispondente a un’esposizione plasmatica 4 volte superiore a quella osservata nei pazienti). Conservazione
- Blister: Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.