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Prezzo indicativo
Principio attivo: RAMUCIRUMAB
Data ultimo aggiornamento:
04/02/2017
Carcinoma gastrico Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1). Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma del colon-retto Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina. Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule Cyramza in combinazione con erlotinib è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) (si faccia riferimento alla sezione 5.1). Cyramza in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino. Carcinoma epatocellulare Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ≥ 400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.
Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 50 mL contiene 500 mg di ramucirumab. Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante nelle cellule murine (NS0). Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino da 10 mL contiene circa 17 mg di sodio. Ogni flaconcino da 50 mL contiene circa 85 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Per i pazienti con NSCLC, ramucirumab è controindicato quando il tumore presenti cavitazioni o coinvolga i grossi vasi sanguigni (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
- La terapia con ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia.
Posologia Carcinoma gastrico e adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea Cyramza in associazione con paclitaxel La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell’infusione di paclitaxel.
La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni.
Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula ed un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica.
I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati in Tabella 1.
Tabella 1: criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni somministrazione di paclitaxel| | Criteri |
| Neutrofili | Giorno 1: ≥ 1.5 per 109/L |
| Giorni 8 e 15: ≥ 1.0 per 109/L |
| Piastrine | Giorno 1: ≥ 100 per 109/L |
| Giorni 8 e 15: ≥ 75 per 109/L |
| Bilirubina | ≤ 1.5 per il limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal - ULN) |
| Aspartato aminotransferasi (AST)/Alanina aminotransferasi (ALT) | Assenza di metastasi epatiche: ALT/AST ≤ 3 per ULN |
| Metastasi epatiche: ALT/AST ≤ 5 per ULN |
Cyramza in monoterapia La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg ogni 2 settimane.
Carcinoma del colon-retto La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg ogni 2 settimane somministrati mediante infusione endovenosa, prima della somministrazione di FOLFIRI.
Prima della chemioterapia, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico completo.
I criteri che devono essere soddisfatti prima di somministrare FOLFIRI sono riportati in Tabella 2.
Tabella 2: criteri che devono essere soddisfatti prima della somministrazione di FOLFIRI| | Criteri |
| Neutrofili | ≥ 1.5 x 109/L |
| Piastrine | ≥ 100 x 109/L |
| Chemioterapia correlata alla tossicità gastrointestinale | ≤ Grado 1 [Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE)] |
Carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) Cyramza in combinazione con erlotinib per il trattamento del NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR La dose raccomandata di ramucirumab in combinazione con erlotinib è 10 mg/kg ogni due settimane.
Lo stato di mutazione dell’EGFR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con ramucirumab ed erlotinib usando un test convalidato.
Per la posologia ed il modo di somministrazione di erlotinib si faccia riferimento alle informazioni di prescrizione.
Cyramza in combinazione con docetaxel per il trattamento del NSCLC dopo chemioterapia a base di platino La dose raccomandata di ramucirumab è 10 mg/kg da somministrare il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, prima dell’infusione di docetaxel.
La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² somministrata mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.
Per i pazienti dell’Est asiatico, deve essere considerata una dose iniziale ridotta di docetaxel di 60 mg/m² somministrata il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.
Vedere le informazioni sulla prescrizione di docetaxel per specifici consigli sulla dose.
Carcinoma epatocellulare (HCC) La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg ogni 2 settimane.
Test dell’alfa-fetoproteina nell’epatocarcinoma (HCC) I pazienti con HCC devono essere selezionati sulla base della concentrazione sierica di AFP ≥ 400 ng/ml rilevata con un test per l’AFP validato prima del trattamento con ramucirumab (si veda sezione 5.1).
Durata del trattamento Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non si manifesta una tossicità inaccettabile.
Premedicazione Si raccomanda una premedicazione con un antistaminico anti-H1 (per esempio difenidramina) prima dell’infusione di ramucirumab.
Se un paziente presenta una reazione correlata all’infusione (infusion-related reaction - IRR) di Grado 1 o 2, la premedicazione deve essere effettuata in tutte le infusioni successive.
Se un paziente presenta una IRR di Grado 1 o 2 somministrare desametasone (o un medicinale equivalente); in seguito, per le successive infusioni, effettuare la premedicazione con i seguenti medicinali o altri equivalenti: un antistaminico anti-H1 per via endovenosa (per esempio difenidramina cloridrato), paracetamolo e desametasone.
Vedere le informazioni sulla prescrizione di paclitaxel, dei componenti di FOLFIRI o di docetaxel, a seconda dei casi, per i requisiti della premedicazione ed ulteriori informazioni.
Modifiche della posologia di ramucirumab Reazioni correlate all’infusione La velocità di infusione di ramucirumab deve essere ridotta del 50% per tutta la sua durata e per tutte le infusioni successive se il paziente ha presentato una IRR di Grado 1 o 2.
La somministrazione di ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospesa in caso di IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione La pressione arteriosa dei pazienti deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di ramucirumab e trattata come indicato clinicamente.
La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa in caso di ipertensione grave, fino a quando sia controllata con terapia medica.
In presenza di ipertensione clinicamente significativa che non può essere controllata in modo sicuro con la terapia antipertensiva, la terapia con ramucirumab deve essere sospesa definitivamente (vedere paragrafo 4.4).
Proteinuria Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria.
Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥ 2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore.
La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥ 2 g/24 ore.
Una volta che la proteinuria torna a valori < 2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta (vedere Tabella 3).
Si raccomanda una seconda riduzione della dose (vedere Tabella 3) se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore.
La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica.
Tabella 3: riduzioni della dose di ramucirumab in base alla proteinuria| Dose iniziale di ramucirumab: | Prima riduzione della dose a: | Seconda riduzione della dose a: |
| 8 mg/kg | 6 mg/kg | 5 mg/kg |
| 10 mg/kg | 8 mg/kg | 6 mg/kg |
Chirurgia elettiva o compromissione della guarigione delle ferite La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa per almeno 4 settimane prima di una chirurgia elettiva.
Se ci sono complicazioni nella guarigione delle ferite, la terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.4).
Sospensione permanente La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa in caso di: - Gravi eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4); - Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4); - Gravi sanguinamenti: sanguinamenti di grado 3 o 4 secondo il NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4); - Sviluppo spontaneo di fistole (vedere paragrafo 4.4); - Encefalopatia epatica o sindrome epatorenale (si veda sezione 4.4).
Modifiche della dose di paclitaxel Riduzioni della dose di paclitaxel possono essere attuate in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
In presenza di una tossicità ematologica di Grado 4 secondo il NCI CTCAE o di tossicità non-ematologica correlata a paclitaxel di Grado 3, si raccomanda di ridurre la dose di paclitaxel entro i 10 mg/m² per tutti i cicli successivi.
Se queste tossicità persistono o si ripresentano si raccomanda una ulteriore riduzione di 10 mg/m².
Modifiche della dose di FOLFIRI Per tossicità specifiche possono essere attuate riduzioni della dose per i singoli componenti di FOLFIRI.
Modifiche della dose di ogni componente di FOLFIRI devono essere effettuate in maniera indipendente, come indicato nella Tabella 4.
La Tabella 5 fornisce i dettagli di riduzioni o ritardi nella somministrazione della dose dei componenti di FOLFIRI per il ciclo successivo in base al grado massimo di specifiche reazioni avverse al farmaco.
Tabella 4: riduzioni della dose di FOLFIRI| componentea di FOLFIRI | Livello di dose |
| Dose iniziale | -1 | -2 | -3 |
| Irinotecan | 180 mg/m² | 150 mg/m² | 120 mg/m² | 100 mg/m² |
| 5-FU in bolo | 400 mg/m² | 200 mg/m² | 0 mg/m² | 0 mg/m² |
| 5-FU in infusione | 2.400 mg/m² oltre le 46-48 ore | 2.000 mg/m² oltre le 46-48 ore | 1.600 mg/m² oltre le 46-48 ore | 1.200 mg/m² oltre le 46-48 ore |
a 5-FU = 5-fluorouracile.
Tabella 5: Modifica della dose dei componenti di FOLFIRI a causa della comparsa di specifiche reazioni avverse (ADR)| Reazione Avverse | GradoNCICTCAE | Modifica della dose al giorno 1 del ciclo a seguito della comparsa di reazione avversa al farmaco |
| Diarrea | 2 | Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU.
Per una diarrea ricorrente di Grado 2, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. |
| 3 | Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. |
| 4 | Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan.
Se la diarrea di Grado 4 non migliora al Grado ≤1, sospendere il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28*giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1. |
| Neutropenia o Trombocitopenia | | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 sono soddisfatti | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 non sono soddisfatti |
| 2 | Nessuna modifica della dose. | Ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. |
| 3 | Ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. | Rinviare il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28* giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. |
| 4 | Ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. | Rinviare il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28* giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. |
| Stomatite/Mucosite | 2 | Se la stomatite/mucosite è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU.
Per una stomatite ricorrente di Grado 2, ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. |
| 3 | Se la stomatite/mucosite è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU.
Se la stomatite/mucosite di Grado 3 non migliora al Grado ≤1, rinviare il 5-FU per un massimo di 28 giorni fino alla risoluzione al Grado * ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. |
| 4 | Sospendere il 5-FU per un massimo di 28* giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. |
| Neutropenia febbrile | | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 sono soddisfatti e la febbre è risolta | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 non sono soddisfatti e la febbre è risolta |
| | Ridurre di 2 livelli la dose di 5FU e di irinotecan. | Rinviare il 5-FU e irinotecan per un massimo di 28* giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan.
Considerare l’uso di un fattore stimolante la colonia prima del ciclo successivo. |
*Il calcolo dei 28 giorni inizia il giorno 1 del ciclo successivo alla reazione avversa al farmaco.
Modifiche della dose di docetaxel Possono essere fatte riduzioni della dose di docetaxel in base al grado di tossicità mostrato dal paziente.
Nei pazienti che durante il trattamento con docetaxel presentino neutropenia febbrile, una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³ per oltre 1 settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, od altre tossicità non ematologiche di Grado 3 o 4, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione della tossicità.
Si raccomanda di ridurre la dose di docetaxel entro i 10 mg/m² per tutti i cicli successivi.
Se queste tossicità persistono o si verificano di nuovo, si raccomanda una seconda riduzione di 15 mg/m².
In questo caso, i pazienti dell’Est asiatico con una dose iniziale di 60 mg/m² devono interrompere il trattamento con docetaxel (vedere Posologia).
Particolari popolazioni Anziani Negli studi registrativi c’è una limitata evidenza che pazienti di 65 anni di età ed oltre sono a maggior rischio di eventi avversi rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Non sono raccomandate riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione renale.
I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non sono raccomandate riduzioni della dose.
Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione epatica.
I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non sono raccomandate riduzioni della dose.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cyramza nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2.
Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia, a causa dei dati limitati.
Non c'è un impiego rilevante di ramucirumab nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del carcinoma gastrico avanzato o dell’adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea, dell’adenocarcinoma del colonretto del carcinoma del polmone e del carcinoma epatocellulare.
Modo di somministrazione Cyramza è per uso endovenoso.
Dopo diluizione, Cyramza viene somministrato mediante infusione endovenosa in circa 60 minutes.
Non deve essere somministrato mediante bolo endovenoso o infusione endovenosa rapida.
Per raggiungere la durata di infusione necessaria di circa 60 minuti, non deve essere superata la velocità massima di infusione di 25 mg/minuto, mentre la durata di infusione deve essere aumentata.
Durante l'infusione il paziente deve essere monitorato per la comparsa di segni di reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4) e deve essere assicurata la disponibilità di un’adeguata attrezzatura per la rianimazione.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Eventi tromboembolici arteriosi Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events - ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici.
Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2).
Perforazioni gastrointestinali Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali.
Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ramucirumab.
Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).
Grave sanguinamento Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento.
Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).
L’esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento.
Per i pazienti con HCC con evidenza di ipertensione portale o precedente storia di sanguinamento da varici esofagee, lo screening ed il trattamento di varici esofagee dovrebbero essere effettuati secondo lo standard di cura prima di iniziare il trattamento con ramucirumab.
Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel, e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI.
Emorragia polmonare in pazienti con NSCLC I pazienti con istologia squamosa sono a maggior rischio di sviluppare un grave sanguinamento polmonare; tuttavia, nessuna emorragia polmonare superiore al Grado 5 è stata osservata nei pazienti con istologia squamosa trattati con ramucirumab nello studio REVEL.
I pazienti con NSCLC con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL o con sangue rosso vivo) così come i pazienti con evidenza di tumore con presenza di cavitazione già in fase iniziale, indipendentemente dal tipo istologico, o quelli con qualsiasi evidenza di tumore infiltrante o coinvolgente i vasi sanguigni di maggiore calibro sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con NSCLC che ricevono un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante sono stati esclusi dallo studio clinico REVEL nel NSCLC e i pazienti che ricevono una terapia cronica con medicinali anti-infiammatori non steroidei o anti-piastrinici sono stati esclusi dagli studi clinici nel NSCLC, REVEL e RELAY.
È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all’infusione Reazioni correlate all'infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab.
La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab.
I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione per i segni di ipersensibilità.
I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia.
Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione.
Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).
Ipertensione Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo.
Nella maggior parte dei casi l'ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard.
I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata.
Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata.
Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulterà controllata con terapia farmacologica.
Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile Casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), inclusi casi fatali, sono stati riportati raramente in pazienti che ricevevano ramucirumab.
I sintomi da PRES possono includere convulsioni, mal di testa, nausea/vomito, cecità o coscienza alterata associata o meno a ipertensione.
Una diagnosi di PRES può essere confermata da imaging cerebrali (per es.
risonanza magnetica).
Interrompere ramucirumab in pazienti che manifestano PRES.
La sicurezza della ripresa della terapia con Ramucirumab in pazienti che sviluppano PRES e che guariscono, non è nota.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare con Cyramza, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Compromissione della guarigione delle ferite L'impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione.
In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita.
Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può potenzialmente influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato.
La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l'intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita.
Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di ChildPugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale.
I dati di efficacia e sicurezza in questi pazienti sono molto limitati.
Ramucirumab, in questi pazienti, deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica.
Nei pazienti con HCC, il tasso di encefalopatia epatica è risultato più alto nei pazienti trattati con Ramucirumab rispetto ai pazienti trattai con placebo (si veda la sezione 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni clinici e sintomi di encefalopatia epatica.
Ramucirumab deve essere sospeso definitivamente in caso di encefalopatia epatica o sindrome epatorenale (si veda sezione 4.2).
Insufficienza cardiaca Nei dati aggregati provenienti dagli studi clinici con ramucirumab, è stata riportata insufficienza cardiaca con un’incidenza numericamente più elevata nei pazienti che hanno ricevuto ramucirumab in combinazione con diversi regimi di chemioterapia o erlotinib, rispetto alla chemioterapia o erlotinib da solo.
Questa maggiore incidenza non è stata osservata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo negli studi clinici con agente singolo.
Nel contesto postmarketing, per ramucirumab è stata osservata insufficienza cardiaca, principalmente in associazione con paclitaxel.
I pazienti, durante il trattamento, devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di insufficienza cardiaca e, qualora si sviluppino segni e sintomi di insufficienza cardiaca deve essere considerata la sospensione del trattamento.
Si veda sezione 4.8.
Fistole I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza.
Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).
Proteinuria Un’aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo.
Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria.
Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥ 2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore.
La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥ 2 g/24 ore.
Una volta che la proteinuria torna a valori < 2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta.
Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ≥ 2 g/24 ore.
La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è > 3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2).
Stomatite Un aumento dell'incidenza di stomatite è stato riportato nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia.
Se compare una stomatite deve essere effettuato immediatamente un trattamento sintomatico.
Compromissione renale Sono disponibili pochi dati di sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti anziani con NSCLC Nei pazienti che ricevono ramucirumab associato a docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo chemioterapia con platino (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età.
Le comorbidità associate con l’età avanzata, le condizioni generali e la tollerabilità alla chemioterapia devono pertanto essere attentamente valutate prima di iniziare il trattamento nei soggetti anziani (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Per quanto concerne l’uso di ramucirumab in combinazione con erlotinib per il trattamento di prima linea del NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR, i pazienti di età superiore o pari a 70 anni, hanno manifestato un’incidenza più elevata di eventi avversi di grado ≥3 e di eventi avversi seri di tutti i gradi, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 70 anni.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in ogni flaconcino da 10 mL cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene approssimativamente 85 mg di sodio in ogni flaconcino da 50 mL.
Questo equivale approssimativamente al 4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Interazioni
- Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel.
La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a paclitaxel.
La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab.
La farmacocinetica di docetaxel o erlotinib non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state: Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4), Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in monoterapia, sono state: edema periferico, ipertensione, diarrea, dolore addominale, mal di testa, proteinuria e trombocitopenia.
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con chemioterapia sono state: stanchezza/astenia, neutropenia, diarrea, epistassi e stomatite.
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con erlotinib sono state: infezioni, diarrea, ipertensione, stomatite, proteinuria, alopecia ed epistassi.
Tabella delle reazioni avverse Le tabelle 6 e 7 riportate di seguito elencano le reazioni avverse al farmaco (ADRs) derivanti da studi clinici di fase III, controllati con placebo e associati a ramucirumab utilizzato sia in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico e dell’epatocarcinoma, sia in combinazione con differenti regimi chemioterapici o con erlotinib, per il trattamento del carcinoma gastrico, colon-rettale e polmonare non a piccole cellule.
Le ADRs sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi.
La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza per la tabella delle ADR: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.
000), Molto raro (< 1/10.
000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 6 - Reazioni averse al medicinale riportate nei pazienti trattati con ramucirumab come monoterapia in studi clinici di fase 3 (REGARD, REACH 2 e REACH in pazienti con alfa fetoproteina ≥ 400 ng/ml)| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto Comune | Comune | Non Comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopeniaa | Neutropeniaa | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Ipocaliemiaa,b, Iposodiemiaa, Ipoalbuminemiaa | |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Encefalopatia epaticac | |
| Patologie vascolari | Ipertensionea,d | Eventi arteriosi tromboembolicia | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Epistassi | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominalea,e, Diarrea | Ostruzione intestinalea | Perforazione gastrointestinalea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rasha | |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuriaa,f | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico | Reazione correlata all’infusionea | |
a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrivono un concetto di tipo medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito.
b Include: ipocaliemia e diminuzione del potassio nel sangue.
c Basato sullo studio REACH-2 e REACH (ramucirumab agente singolo nell’HCC).
Include encefalopatia epatica e coma epatico.
d Include: aumento della pressione sanguigna e ipertensione.
e Include: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico.
f Include: un caso di sindrome nefrosica.
Tabella 7 - Reazioni avverse al medicinale riportate in pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con chemioterapia o erlotinib in studi clinici di fase 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE e RELAY)| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto Comune | Comune | Non Comune |
| Infezioni e infestazioni | Infezionij,k | Sepsia,b | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropeniaa, Leucopeniaa,c, Trombocitopeniaa, Anemiaj | Neutropenia febbriled | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Ipoalbuminaemiaa, Iponatraemiaa | |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testaj | | |
| Patologie cardiache | | | Insufficienza cardiaca |
| Patologie vascolari | Ipertensionea,e | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | Emorragia polmonarej,l | |
| Patologie gastrointestinali | Stomatiti, Diarrea | Eventi di emorragia gastrointestinalea,f, Perforazione gastrointestinalea, Sanguinamento gengivalej | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopeciaj | Eritrodisestesia palmare-plantareg | |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuriaa,h | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Faticaa,i, Infiammazione della mucosad, Edema periferico | | |
a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrive un concetto medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito.
b Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel).
c Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel).
Include: leucopenia e diminuzione della conta delle cellule bianche del sangue.
d Basato sullo studio REVEL (ramucirumab più docetaxel).
e Include: aumento della pressione sanguigna, ipertensione e cardiomiopatia ipertensiva.
f Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI).
Include: emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidale, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorraggia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.
g Basato sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI).
h Inclusi casi di sindrome nefrosica.
i Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e studio REVEL (ramucirumab più docetaxel).
Include: fatica e astenia.
j Basato sullo studio RELAY (ramucirumab più erlotinib).
k Le infezioni includono tutti i termini preferiti che sono parte del Sistema di Classificazione Organica Infezioni e infestazioni.
Le infezioni più comuni (≥ 1%) di Grado ≥ 3, includono polmonite, cellulite, paronichia, infezione della pelle ed infezione del tratto urinario.
l Include emottisi, emorragia laringea, emotorace (si è verificato un evento fatale) ed emorragia polmonare.
Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado ≥ 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all’infusione e proteinuria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Carcinoma del colon-retto Ramucirumab in associazione a FOLFIRI Nello studio RAISE, nei pazienti con mCRC trattati con ramucirumab più FOLFIRI l’ADR più frequente (≥ 1%) che ha portato alla interruzione di ramucirumab è stata la proteinuria (1,5%).
Le ADR più frequenti (≥ 1%) che hanno portato alla interruzione di uno o più componenti di FOLFIRI sono state: neutropenia (12,5%), trombocitopenia (4,2%), diarrea (2,3%) e stomatite (2,3%).
Il componente di FOLFIRI più frequente ad essere interrotto è stato il 5-FU in bolo.
Reazioni avverse da altre fonti Tabella 8: ADRs associate a ramucirumab riportate negli studi clinici e attraverso segnalazioni postmarketing| Classificazione persistemi e organi(MedDRA) | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Emangioma | | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Microangiopatia trombotica | |
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | | | |
| Patologie del sistema nervoso | | | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile | |
| Patologie cardiache | | | | Insufficienza cardiacaa |
| Patologie vascolari | | | | Aneurismi e dissezioni arteriose |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Disfonia | | | |
a Nel contesto post-marketing per ramucirumab è stata osservata insufficienza cardiaca principalmente in associazione con paclitaxel.
Vedere paragrafo 4.4.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Popolazione pediatrica Non sono stati individuati nuovi problemi di sicurezza nello studio I4T-MC-JVDA sulla base del numero limitato di pazienti pediatrici trattati con ramucirumab in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).
Un paziente in questo studio ha avuto un progressivo allargamento della placca di crescita del femore distale.
L’impatto di questa problematica sulla crescita non è noto.
Non sono stati riportati nuovi problemi di sicurezza nel numero limitato di pazienti pediatrici trattati con ramucirumab in monoterapia nello studio J1S-MC-JV02 (vedere paragrafo 5.1). Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre sono in trattamento con Cyramza e devono essere informate del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto.
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di ramucirumab.
Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza.
Gli studi effettuati sull’animale sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Poiché l'angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi dopo somministrazione di ramucirumab può provocare eventi avversi sulla gravidanza, inclusi effetti sul feto.
Cyramza deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio durante la gravidanza.
Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio per il mantenimento della gravidanza e del rischio per il feto.
Cyramza non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte umano.
Si ritiene che l'escrezione nel latte e l'assorbimento per via orale sia ridotto.
Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.
Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell’uomo.
Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramucirumab (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
