CRESEMBA EV POLV1FL 10ML 200MG
595,79 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ISAVUCONAZOLO SOLFATO
Data ultimo aggiornamento: 02/04/2016
CRESEMBA è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 1 anno per il trattamento di: • aspergillosi invasiva; • mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antimicotici.
Ogni flaconcino contiene 200 mg di isavuconazolo (sotto forma di 372,6 mg di isavuconazonio solfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Co-somministrazione con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5); Co-somministrazione con -dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) (vedere paragrafo 4.5); Co-somministrazione con induttori forti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es.
fenobarbital), fenitoina ed erba di S.
Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina (vedere paragrafo 4.5); Pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.4). Posologia
- Posologia È possibile attuare una terapia mirata precoce (terapia preventiva o basata sulla diagnostica) in attesa che la malattia sia confermata da specifici test diagnostici.
Tuttavia, una volta disponibili tali risultati, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza.
Informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche sono fornite nella tabella seguente: Tabella 1 Dosaggio raccomandato
La dose massima giornaliera di carico o di mantenimento individuale da somministrare a qualsiasi paziente pediatrico è pari a 200 mg di isavuconazolo.Dose di carico (ogni 8 ore per le prime 48 ore)¹ Dose di mantenimento (una volta al giorno)² Adulti 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)³ 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)³ Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno e meno di 18 anni Peso corporeo ≥37 kg 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)³ 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)³ Peso corporeo <37 kg 5,4 mg/kg di isavuconazolo 5,4 mg/kg di isavuconazolo ¹ Sei somministrazioni in totale.
² Dose di mantenimento: a partire da 12-24 ore dopo l’ultima dose di carico.
³ Dopo ricostituzione e diluizione.
La durata della terapia deve essere stabilita in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.1).
Per trattamenti a lungo termine di durata superiore a 6 mesi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).
Passaggio all’isavuconazolo orale CRESEMBA è disponibile sotto forma di capsule rigide da 100 mg e 40 mg.
Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (98%, vedere paragrafo 5.2), il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa è appropriato se clinicamente indicato.
Per le raccomandazioni dettagliate sul dosaggio, far riferimento al paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di CRESEMBA 40 mg e 100 mg capsule rigide.
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani; l’esperienza clinica in tale popolazione è, tuttavia, limitata.
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti pediatrici con compromissione renale non può essere fornita alcuna raccomandazione sul dosaggio poiché non sono disponibili dati rilevanti.
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti adulti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh).
L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Per i pazienti pediatrici con compromissione epatica non può essere fornita alcuna raccomandazione sul dosaggio poiché non sono disponibili dati rilevanti.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di isavuconazolo nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.
Modo di somministrazione Uso endovenoso.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per ridurre i rischi di reazioni correlate all’infusione, CRESEMBA deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito a una concentrazione corrispondente a un intervallo di 0,4-0,8 mg/mL di isavuconazolo prima di somministrarlo mediante infusione endovenosa per un minimo di 1 ora.
Concentrazioni più elevate devono essere evitate poiché potrebbero causare irritazione locale in sede di infusione.
La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un set per infusione dotato di filtro in linea con membrana microporosa in polietersulfone (PES) e dimensione dei pori compresa tra 0,2 mcm e 1,2 mcm.
CRESEMBA deve essere somministrato solo come infusione endovenosa.
Per istruzioni dettagliate sulla ricostituzione e diluizione di CRESEMBA prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Ipersensibilità L‘ipersensibilità a isavuconazolo può determinare reazioni avverse tra cui reazione anafilattica, ipotensione, insufficienza respiratoria, dispnea, eruzione da farmaci, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.8).
In caso di reazione anafilattica, l’uso di isavuconazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato.
Si deve prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.
Reazioni correlate all’infusione Durante la somministrazione endovenosa di isavuconazolo sono state segnalate reazioni correlate all’infusione tra cui ipotensione, dispnea, capogiro, parestesia, nausea e cefalea (vedere paragrafo 4.8).
In caso di comparsa di queste reazioni, l’infusione deve essere interrotta.
Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, come la sindrome di Stevens-Johnson.
Se un paziente sviluppa una reazione avversa cutanea severa, si deve sospendere la somministrazione di CRESEMBA.
Reazioni cardiovascolari Accorciamento dell’intervallo QT Isavuconazolo è controindicato nei pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.3).
In uno studio sull’intervallo QT condotto su soggetti umani sani, isavuconazolo ha accorciato l’intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione.
Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al placebo è stata di 13,1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 17,1; 9,1 ms].
L’aumento della dose a 600 mg ha determinato una differenza della LSM rispetto al placebo di 24,6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 28,7; 20,4 ms].
È necessario prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti che assumono altri medicinali noti per ridurre l’intervallo QT, come rufinamide.
Aumento delle transaminasi epatiche o epatite In alcuni studi clinici è stato segnalato un aumento delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8).
L’aumento delle transaminasi epatiche ha raramente richiesto l’interruzione di isavuconazolo.
Se clinicamente indicato, si deve prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici.
È stata segnalata epatite con gli agenti azolici antimicotici compreso isavuconazolo.
Compromissione epatica severa Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child- Pugh).
L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali effetti tossici del farmaco.
Vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2.
Uso concomitante di altri medicinali Inibitori di CYP3A4/5 Ketoconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo.
Per altri inibitori forti di CYP3A4/5, si può prevedere un effetto meno pronunciato.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.5).
Induttori di CYP3A4/5 La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo; tale co- somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Substrati di CYP3A4/5, inclusi gli immunosoppressori Isavuconazolo può essere considerato un inibitore moderato di CYP3A4/5 per cui l’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP3A4 può risultare aumentata in caso di co- somministrazione con isavuconazolo.
L’uso concomitante di isavuconazolo e substrati di CYP3A4 come gli immunosoppressori tacrolimus, sirolimus e ciclosporina può aumentare l’esposizione sistemica a tali medicinali.
Durante la co-somministrazione possono essere necessari un monitoraggio terapeutico appropriato dei farmaci e un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5).
Substrati di CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore di CYP2B6.
L’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP2B6 può risultare ridotta in caso di co-somministrazione con isavuconazolo.
Si deve quindi prestare attenzione quando substrati di CYP2B6, specialmente medicinali con indice terapeutico stretto, come ciclofosfamide, sono co-somministrati con isavuconazolo.
L’uso concomitante del substrato di CYP2B6 efavirenz e di isavuconazolo è controindicato poiché efavirenz è un induttore moderato di CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.3).
Substrati della P-gp Isavuconazolo può aumentare l’esposizione ai medicinali che sono substrati della P-gp.
Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati della P-gp, specialmente se hanno un indice terapeutico stretto, come digossina, colchicina e dabigatran etexilato, se somministrati insieme a isavuconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Limitazioni dei dati clinici I dati clinici su isavuconazolo nel trattamento della mucormicosi sono limitati a uno studio clinico prospettico non controllato su 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi comprovata o probabile che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario o perché altri trattamenti antimicotici (principalmente amfotericina B) non erano appropriati.
Per le singole specie di Mucorales, i dati di efficacia clinica sono molto limitati, spesso a uno o due pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Dati sulla suscettibilità sono disponibili solo per un sottogruppo ristretto di casi.
Questi dati indicano che le concentrazioni di isovuconazolo richieste per l’inibizione in vitro sono molto variabili in generi/specie diversi all’interno dell’ordine Mucorales e generalmente sono superiori alle concentrazioni richieste per inibire le specie di Aspergillus.
Si deve osservare che non è stato condotto alcuno studio di ricerca dello dose nella mucormicosi e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell’aspergillosi invasiva. Interazioni
- Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo.
La co-somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo.
Medicinali che inibiscono CYP3A4/5 La co-somministrazione di isavuconazolo con l’inibitore forte di CYP3A4/5 come ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo.
Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5.
Medicinali che inducono CYP3A4/5 La co-somministrazione di isavuconazolo con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es.
fenobarbital), fenitoina ed erba di S.
Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3).
Possibile influenza di isavuconazolo sull’esposizione ad altri medicinali Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5 Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Medicinali metabolizzati da CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co-somministrazione di isavuconazolo può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6.
Medicinali trasportati dalla P-gp nell’intestino Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P-gp); la co-somministrazione con isavuconazolo può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp.
Medicinali trasportati dalla BCRP Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate.
Si deve prestare attenzione quando isavuconazolo è somministrato insieme a substrati della BCRP.
Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2).
La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Substrati dell’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT.
La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Tabella delle interazioni Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 2 (l’aumento è indicato con “↑”, la riduzione con “↓”), ordinate per classe terapeutica.
Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 2 sono stati condotti su adulti con la dose raccomandata di isavuconazolo.
Tabella 2 Interazioni
NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P-gp, glicoproteina P.Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Anticonvulsivanti Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina (induttori forti di CYP3A4/5) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione, come fenobarbital). La somministrazione concomitante di isavuconazolo e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata. Antibatterici Rifampicina (induttore forte di CYP3A4/5) Isavuconazolo: La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifampicina è controindicata. AUCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75% (Induzione di CYP3A4/5) Rifabutina (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifabutina è controindicata. Nafcillina (inibitore moderato di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)La somministrazione concomitante di isavuconazolo e nafcillina è controindicata. Claritromicina (inibitore forte di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Antimicotici Ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4/5) Isavuconazolo: La somministrazione concomitante di isavuconazolo e ketoconazolo è controindicata. AUCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (Inibizione di CYP3A4/5) Medicinali vegetali Erba di S.
Giovanni (induttore forte di CYP3A4/5)Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4).La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed erba di S.
Giovanni è controindicata.Immunosoppressori Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (substrati di CYP3A4/5) Ciclosporina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario.AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Tacrolimus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (Inibizione di CYP3A4) Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT) Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo): Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA.AUCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (Inibizione dell’UGT) Prednisone (substrato di CYP3A4) Prednisolone (metabolita attivo): La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4% (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
(Induzione di CYP3A4/5)Oppioidi Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil) (substrati di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5).Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.Metadone (substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9) S-metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% 40% di riduzione dell’emivita terminale R-metadone (isomero attivo dell’oppiaceo). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (Induzione di CYP2B6) Antitumorali Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) (substrati della P-gp) Non studiati.
Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare.
(Inibizione della P-gp)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.Ciclofosfamide (substrato di CYP2B6, CYP3A4) Non studiati.
I metaboliti attivi di ciclofosfamide possono aumentare o diminuire.
(Induzione di CYP2B6, inibizione di CYP3A4)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia o aumento della tossicità e aggiustamento della dose, se necessario.Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexato: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-idrossimetabolita: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (Meccanismo sconosciuto) Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP) Non studiati.
Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare.
(Inibizione della BCRP)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario.Antiemetici Aprepitant (induttore debole di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
(Induzione di CYP3A4/5)La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Antidiabetici Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1) Metformina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose.AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (Inibizione di OCT2) Repaglinide (substrato di CYP2C8 e OATP1B1) Repaglinide: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Pioglitazone (induttore debole di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
(Induzione di CYP3A4/5)La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il potenziale beneficio superi il rischio. Anticoagulanti Dabigatran etexilato (substrato della P-gp) Non studiati.
Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare.
(Inibizione della P-gp).Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario.Warfarin (substrato di CYP2C9) S-warfarin Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Antiretrovirali Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibitori forti e substrati di CYP3A4/5) Lopinavir: Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale.AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (Meccanismo sconosciuto) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inibizione di CYP3A4/5) Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati.
Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo.
(Induzione di CYP3A4/5)La somministrazione concomitante di isavuconazolo e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata. Efavirenz (induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6) Non studiati.
Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire.
(Induzione di CYP2B6)La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed efavirenz è controindicata. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)Etravirina (induttore moderato di CYP3A4/5) Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed etravirina è controindicata. Indinavir (inibitore forte e substrato di CYP3A4/5) Indinavir:b) Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario.AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Meccanismo sconosciuto) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)Saquinavir (inibitore forte di CYP3A4) Non studiati.
Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare.
(Inibizione di CYP3A4)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)Altri inibitori della proteasi (ad es.
fosamprenavir) (inibitori forti o moderati e substrati del CYP3A4/5)Non studiati.
Le concentrazioni degli inibitori della proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare.
(Inibizione di CYP3A4)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Inibitori della proteasi: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose se necessario.Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)Altro NNRTI (ad es.
nevirapina) (induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6)Non studiati.
Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.Antiacidi Esomeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico–) Isavuconazolo: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Omeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico–) Omeprazolo: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Farmaci ipolipemizzanti Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es.
simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP)Atorvastatina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine.
Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine.AUCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP)Antiaritmici Digossina (substrato della P-gp) Digossina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare.AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (Inibizione della P-gp) Contraccettivi orali Etinil estradiolo e noretindrone (substrati di CYP3A4/5) Etinil estradiolo Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↑ 14% Noretindrone AUCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6% Antitussivi Destrometorfano (substrato di CYP2D6) Destrometorfano: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Destrorfano (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Benzodiazepine Midazolam (substrato di CYP3A4/5) Midazolam orale: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario.AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inibizione di CYP3A4) Antigottosi Colchicina (substrato della P-gp) Non studiati.
Le concentrazioni della colchicina possono aumentare.
(Inibizione della P-gp)Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario.Prodotti naturali Caffeina (substrato di CYP1A2) Caffeina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose.AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Ausili per smettere di fumare Bupropione (substrato di CYP2B6) Bupropione: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Bupropione: aumento della dose, se necessario.AUCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31% (Induzione di CYP2B6)
a) riduzione % dei valori minimi medi.
b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo.
AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo estrapolati all’infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; Cmax = concentrazione plasmatica di picco; Cmin,ss = livelli minimi allo stato stazionario. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento negli adulti sono state: valori epatici elevati nelle analisi chimiche (7,9%), nausea (7,4%), vomito (5,5%), dispnea (3,2%), dolore addominale (2,7%), diarrea (2,7%), reazione nel sito di iniezione (2,2%), cefalea (2,0%), ipokaliemia (1,7%) ed eruzione cutanea (1,7%).
Le reazioni avverse che hanno più frequentemente portato all’interruzione permanente del trattamento con isavuconazolo negli adulti sono state: stato confusionale (0,7%), insufficienza renale acuta (0,7%), aumento della bilirubina ematica (0,5%), convulsioni (0,5%), dispnea (0,5%), epilessia (0,5%), insufficienza respiratoria (0,5%) e vomito (0,5%).
Tabella della reazioni avverse La Tabella 3 presenta le reazioni avverse a isavuconazolo nel trattamento delle infezioni micotiche invasive negli adulti, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
La frequenza delle reazioni avverse è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); e non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alla frequenza
¹ Indica che i termini preferiti appropriati sono stati raggruppati in un singolo concetto medico.Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmaci Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia, trombocitopenia¹, pancitopenia, leucopenia¹, anemia¹ Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilit๠Non nota Reazione anafilattica* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipokaliemia, appetito ridotto Non comune Ipomagnesemia, ipoglicemia, ipoalbuminemia, malnutrizione¹ Disturbi psichiatrici Comune Delirium1# Non comune Depressione, insonnia¹ Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, sonnolenza Non comune Convulsioni¹, sincope, capogiro, parestesia¹, encefalopatia, pre-sincope, neuropatia periferica, disgeusia Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Vertigine Patologie cardiache Non comune Fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia¹, palpitazioni, flutter atriale, intervallo QT dell’elettrocardiogramma abbreviato, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari Patologie vascolari Comune Tromboflebite¹ Non comune Collasso circolatorio, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea¹, insufficienza respiratoria acuta¹ Non comune Broncospasmo, tachipnea, emottisi, epistassi Patologie gastrointestinali Comune Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale¹ Non comune Dispepsia, stipsi, distensione dell’addome Patologie epatobiliari Comune Valori epatici elevati nelle analisi chimiche¹# Non comune Epatomegalia; Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea¹, prurito Non comune Petecchie, alopecia, eruzione da farmaci, dermatite¹ Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore toracico¹, stanchezza, reazione in sede di iniezione¹ Non comune Edema periferico¹, malessere, astenia
* Reazione avversa identificata dopo l’immissione in commercio.
# Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate qui di seguito.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Il vaneggiamento include reazioni di stato confusionale.
I valori epatici elevati nelle analisi chimiche includono eventi di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia, prova di funzione epatica anormale e transaminasi aumentate.
Effetti sui valori di laboratorio In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti con malattia micotica invasiva causata da Aspergillus spp.
o altri funghi filamentosi, al termine del trattamento in studio sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) > 3 x ULN (limite normale superiore) nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo.
Aumenti marcati delle transaminasi epatiche >10 x ULN si sono sviluppati nell’1,2% dei pazienti trattati con isavuconazolo.
Popolazione pediatrica La sicurezza clinica di isavuconazolo è stata valutata in 77 pazienti pediatrici che hanno ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa o orale.
Ciò includeva 46 pazienti pediatrici che hanno ricevuto isavuconazolo in dose singola e che hanno ricevuto anche altri antifungini per la profilassi e 31 pazienti con aspergillosi invasiva o mucormicosi, sospetta o confermata, che hanno ricevuto isavuconazolo come terapia primaria per un massimo di 181 giorni.
Complessivamente, il profilo di sicurezza di isavuconazolo nella popolazione pediatrica è risultato analogo al profilo di sicurezza ottenuto negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza I dati relativi all’uso di CRESEMBA in donne in gravidanza non ci sono.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.
CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in pazienti con infezioni micotiche severe o potenzialmente fatali, nelle quali isavuconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto.
Donne in età fertile CRESEMBA non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di isavuconazolo/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA.
Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di isavuconazolo sulla fertilità umana.
Studi sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità in ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.