CELSENTRI OS FL 230ML 20MG/ML
685,17 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: MARAVIROC
Data ultimo aggiornamento: 24/10/2018
CELSENTRI, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini dai 2 anni di età in poi e che pesano almeno 10 kg, già trattati che presentano un’infezione documentata causata solo dal virus HIV-1 con tropismo per il recettore C-C per le chemochine di tipo 5 (CCR5) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Ogni mL di soluzione orale contiene 20 mg di maraviroc. Eccipiente con effetti noti: ogni mL di soluzione orale contiene 1 mg di benzoato di sodio (E211). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Posologia Prima di iniziare il trattamento con CELSENTRI è necessario confermare che è presente solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (ovvero che il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) utilizzando un test adeguatamente validato e sensibile su un campione di sangue appena prelevato.
Negli studi clinici di CELSENTRI è stato utilizzato il test Trofile della Monogram (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Il tropismo virale non può essere previsto in modo sicuro in base all’anamnesi sui trattamenti precedenti e alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati.
Non sono attualmente disponibili dati sul riutilizzo di CELSENTRI in pazienti che al momento presentano solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico, ma che hanno una storia di fallimento con CELSENTRI (o con altri antagonisti CCR5) con un virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto.
Non sono disponibili dati sul passaggio da un medicinale di una classe antiretrovirale diversa a CELSENTRI in pazienti virologicamente soppressi.
Devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche.
Adulti La dose raccomandata di CELSENTRI è 150 mg (con potente inibitore del CYP3A con o senza un potente induttore del CYP3A), 300 mg (senza potenti inibitori o induttori del CYP3A) o 600 mg due volte al giorno (con potente induttore del CYP3A senza un potente inibitore del CYP3A) in base ad interazioni con terapia antiretrovirale concomitante ed altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Bambini dai 2 anni di età e di peso corporeo di almeno 10 kg La dose raccomandata di CELSENTRI deve essere basata sul peso corporeo (kg) e non deve superare la dose raccomandata degli adulti.
La formulazione di CELSENTRI soluzione orale (20 mg per mL) deve essere prescritta se un bambino non è in grado di deglutire efficacemente le compresse di CELSENTRI.
La dose raccomandata di CELSENTRI differisce in base ad interazioni con terapia antiretrovirale concomitante ed altri medicinali.
Fare riferimento al paragrafo 4.5 per il corrispondente dosaggio nell’adulto.
Molti medicinali hanno effetti marcati sulla esposizione a maraviroc a causa di interazioni farmacologiche.
Prima di decidere la dose di CELSENTRI in base al peso, si prega di fare riferimento alla Tabella 2 nel paragrafo 4.5 per determinare accuratamente la corrispondente dose nell’adulto.
La dose pediatrica corrispondente può quindi essere ottenuta dalla Tabella 1 seguente.
Se l'incertezza persiste, contattare un farmacista per un consiglio.
Tabella 1 Regime posologico raccomandato nei bambini dai due anni di età in poi e di peso di almeno 10 kg
* Basato sulle interazioni farmacologiche (fare riferimento al paragrafo 4.5).Dosaggio degli adulti* Medicinali concomitanti Dose di CELSENTRI nei bambini in base al peso da 10 a meno di 20 kg da 20 a meno di 30 kg da 30 a meno di 40 kg almeno 40 kg 150 mg due volte al giorno CELSENTRI con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A (con o senza un induttore del CYP3A) 50 mg due volte al giorno 75 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno 150 mg due volte al giorno 300 mg due volte al giorno CELSENTRI con medicinali che non sono potenti inibitori del CYP3A o potenti induttori del CYP3A I dati a sostegno di queste dosi sono carenti. 300 mg due volte al giorno 300 mg due volte al giorno 600 mg due volte al giorno CELSENTRI con medicinali che sono induttori del CYP3A (senza un potente inibitore del CYP3A) I dati a sostegno di queste dosi sono carenti e CELSENTRI non è raccomandato in bambini che assumono in concomitanza medicinali interagenti che negli adulti richiederebbero una dose di 600 mg due volte al giorno.
Popolazioni speciali Anziani L’esperienza nei pazienti di età > 65 anni è limitata (vedere paragrafo 5.2), pertanto CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione.
Compromissione renale Nei pazienti adulti con clearance della creatinina <80 mL/min, che sono anche in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4, l’intervallo della dose di maraviroc deve essere aggiustato a 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Esempi di agenti/regimi terapeutici con tale potente attività inibitoria del CYP3A4 sono: • inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (con l’eccezione di tipranavir/ritonavir); • cobicistat; • itraconazolo, voriconazolo, claritromicina e telitromicina; • telaprevir e boceprevir.
CELSENTRI deve essere impiegato con cautela nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CLcr < 30 mL/min) in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non esistono dati disponibili per raccomandare una dose specifica nei pazienti pediatrici con compromissione renale.
Pertanto, CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione.
Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti adulti con compromissione epatica e nessun dato è disponibile per raccomandare una specifica dose nei pazienti pediatrici.
Pertanto, CELSENTRI deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti pediatrici (bambini di età inferiore a 2 anni o di peso corporeo inferiore a 10 kg) La sicurezza e l’efficacia di CELSENTRI nei bambini di età inferiore a 2 anni o di peso corporeo inferiore a 10 kg non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).
Nessun dato è disponibile.
Modo di somministrazione Uso orale.
CELSENTRI può essere assunto con o senza cibo. Avvertenze e precauzioni
- Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di maraviroc non sono state studiate in modo specifico in pazienti con disturbi epatici di base significativi.
Casi di epatotossicità ed insufficienza epatica con reazioni allergiche sono stati segnalati in associazione all’uso di maraviroc.
Inoltre, un aumento delle reazioni avverse epatiche è stato osservato con maraviroc nell’ambito degli studi condotti su soggetti con infezioni da HIV già trattati, sebbene non si sia verificato un aumento complessivo delle alterazioni dei test di funzionalità epatica di Grado 3/4 secondo i criteri ACTG (vedere paragrafo 4.8).
I disturbi epatobiliari sono stati riportati in pazienti non precedentemente trattati ad una frequenza non comune e bilanciata tra i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica in fase attiva, possono presentare un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati in base alla pratica standard.
L’interruzione del trattamento con maraviroc deve essere fortemente presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano segni o sintomi di epatite acuta, in particolare se si sospetta un’ipersensibilità farmaco-correlata, o nei pazienti con aumento delle transaminasi epatiche associato a rash o ad altri sintomi sistemici di possibile ipersensibilità (ad es.
rash con prurito, eosinofilia o IgE elevate).
Sono disponibili dati limitati in pazienti con co-infezioni da virus dell’epatite B e/o C (vedere paragrafo 5.1).
È necessario prestare attenzione quando questi pazienti vengono trattati.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B e/o C, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con ridotta funzionalità epatica e pertanto maraviroc deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni gravi cutanee e di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità compresi eventi gravi e potenzialmente pericolosi per la vita sono stati riportati nei pazienti che assumevano maraviroc, nella maggior parte dei casi in associazione con altri medicinali associati a tali reazioni.
Queste reazioni includevano rash, febbre e talvolta disfunzione d’organo e insufficienza epatica.
Sospendere immediatamente maraviroc e gli altri agenti sospetti se si sviluppano segni o sintomi di gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità.
Lo stato clinico e gli esami del sangue devono essere monitorati e deve essere iniziata una terapia sintomatica di supporto.
Sicurezza cardiovascolare I dati sull’uso di maraviroc in pazienti con grave malattia cardiovascolare sono limitati; pertanto, è necessario prestare particolare attenzione quando questi pazienti vengono trattati con maraviroc.
Negli studi pivotal su pazienti già precedentemente trattati gli eventi di coronaropatia sono stati più comuni nei pazienti in trattamento con maraviroc rispetto a quelli in trattamento con placebo (11 eventi su 609 pazienti/anno rispetto a 0 eventi su 111 pazienti/anno al follow-up).
Nel trattamento dei pazienti non precedentemente trattati tali eventi si sono verificati ad una frequenza bassa simile nei pazienti trattati con maraviroc e in quelli del gruppo di controllo (efavirenz).
Ipotensione posturale Quando maraviroc è stato somministrato in studi condotti su volontari sani a dosi superiori alla dose raccomandata, i casi di ipotensione posturale sintomatica sono stati osservati ad una frequenza superiore a quella del placebo.
Occorre prestare attenzione quando maraviroc viene somministrato in pazienti in trattamento concomitante con medicinali noti per abbassare la pressione del sangue.
Maraviroc deve anche essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave e nei pazienti che hanno fattori di rischio o anamnesi di ipotensione posturale.
I pazienti con co-morbidità cardiovascolari potrebbero essere ad aumentato rischio di reazioni avverse cardiovascolari scatenate dall’ipotensione posturale.
Compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale grave trattati con potenti inibitori del CYP3A o inibitori della proteasi (PI) potenziati e maraviroc può verificarsi un aumento del rischio di ipotensione posturale.
Questo rischio è dovuto a potenziali incrementi delle concentrazioni massime di maraviroc quando in questi pazienti maraviroc viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A o con PI potenziati.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato anche riportato il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Tropismo Maraviroc deve essere utilizzato solo quando viene identificata un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (ovvero quando il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) documentata con un test adeguatamente validato e sensibile (vedere paragrafi 4.1, 4.2 e 5.1).
Negli studi clinici di maraviroc è stato utilizzato il test Trofile della Monogram.
Il tropismo virale non può essere previsto in base all’anamnesi dei trattamenti precedenti o alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati.
Cambiamenti nel tropismo virale si verificano nel corso dell’infezione in pazienti infetti con il virus HIV-1.
Pertanto, è necessario iniziare il trattamento subito dopo il test del tropismo.
È stato osservato che la resistenza ad altre classi antiretrovirali è risultata simile nel virus CXCR4-tropico precedentemente non documentato ed appartenente alla popolazione virale minore, rispetto a quella riscontrata nel virus CCR5-tropico.
Sulla base dei risultati di uno studio clinico condotto in pazienti non trattati in precedenza, l’impiego di maraviroc non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Aggiustamento posologico I medici devono assicurare che venga effettuato un appropriato aggiustamento del dosaggio di maraviroc quando maraviroc viene co-somministrato con potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4 dal momento che le concentrazioni di maraviroc ed i suoi effetti terapeutici possono esserne influenzati (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Vedere anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli altri medicinali antiretrovirali utilizzati nell’associazione.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Potenziali effetti sull’immunità Gli antagonisti CCR5 possono compromettere la risposta immunitaria ad alcune infezioni.
Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni come la tubercolosi in fase attiva e le infezioni micotiche invasive.
Negli studi principali, l’incidenza delle infezioni che definiscono l’AIDS è stata simile tra i bracci di trattamento con maraviroc e placebo.
Eccipienti CELSENTRI contiene 1 mg di benzoato di sodio (E211) in ogni mL.
CELSENTRI contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in ogni mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Maraviroc è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5.
La somministrazione concomitante di maraviroc con i medicinali che inducono il CYP3A4 può ridurre le concentrazioni di maraviroc e i suoi effetti terapeutici.
La somministrazione concomitante di maraviroc e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di maraviroc.
Si raccomanda un aggiustamento della dose di maraviroc quando co- somministrato con potenti inibitori e/o induttori del CYP3A4.
Ulteriori dettagli sui medicinali somministrati insieme a maraviroc sono riportati di seguito (vedere Tabella 2).
Maraviroc è un substrato dei trasportatori glicoproteina-P e OATP1B1, ma l'effetto di questi trasportatori sull'esposizione a maraviroc non è noto.
Sulla base dei dati in vitro e clinici, il potenziale effetto di maraviroc sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza è basso.
Gli studi in vitro hanno evidenziato che maraviroc non inibisce OATP1B1, MRP2 o alcuno dei principali enzimi P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4).
Maraviroc non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di midazolam, sui contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel o sul rapporto 6β-idrossicortisolo/cortisolo urinari e ciò suggerisce che non vi è né inibizione né induzione del CYP3A4 in vivo.
Con concentrazioni più elevate di maraviroc non è possibile escludere una potenziale inibizione del CYP2D6.
La clearance renale rappresenta circa il 23 % della clearance totale di maraviroc quando maraviroc viene somministrato in assenza di inibitori del CYP3A4.
Studi in vitro hanno dimostrato che maraviroc non inibisce alcuno dei principali trasportatori di captazione renale a concentrazioni clinicamente rilevanti (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 e OCTN2).
Inoltre, la somministrazione concomitante di maraviroc con tenofovir (substrato per l’eliminazione renale) e co-trimossazolo (contiene trimetoprim, un inibitore del trasporto cationico a livello renale) non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di maraviroc.
Inoltre, la somministrazione concomitante di maraviroc e lamivudina/zidovudina non ha evidenziato un effetto di maraviroc sulla farmacocinetica di lamivudina (eliminata principalmente per via renale) o di zidovudina (metabolismo non-P450 e clearance renale).
Maraviroc inibisce la glicoproteina-P in vitro (IC50 è 183 mcM).
Inoltre, maraviroc non interferisce in maniera significativa sulla farmacocinetica della digossina in vivo.
Non si può escludere che maraviroc possa incrementare l’esposizione al substrato della glicoproteina-P, dabigatran etexilato.
Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche negli adultia con altri medicinali
a Fare riferimento alla Tabella 1 per le raccomandazioni sulla posologia pediatrica di maraviroc quando co- somministrato con terapia antiretrovirale ed altri medicinali.Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose di CELSENTRI utilizzata nello studio) Effetti sui livelli di principio attivo Variazione della media geometrica, se non diversamente indicato Raccomandazioni sulla co- somministrazione negli adulti ANTINFETTIVI Antiretrovirali Potenziatori farmacocinetici Cobicistat Interazione non studiata.
Cobicistat è un potente inibitore del CYP3A.La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un regime contenente cobicistat. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Lamivudina 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Lamivudina AUC12: ↔ 1,13 Nessuna interazione significativa osservata/prevista.
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e NRTI possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.Lamivudina Cmax: ↔ 1,16 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto. Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,03 Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 Le concentrazioni di tenofovir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Zidovudina AUC12: ↔ 0,98 Zidovudina Cmax: ↔ 0,92 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto. Inibitori dell’integrasi Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg QD (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51) Elvitegravir come singolo agente è indicato solo in associazione con alcuni PI potenziati con ritonavir.
Elvitegravir di per sé non dovrebbe influenzare l’esposizione a maraviroc ad un livello clinicamente rilevante e l’effetto osservato è attribuito a ritonavir.
Pertanto, la dose di CELSENTRI deve essere modificata in linea con la raccomandazione per la co- somministrazione con la rispettiva associazione PI/ritonavir (vedere ‘Inibitori della proteasi’).Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69) Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0,86 Nessuna interazione clinicamente significativa osservata.
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e raltegravir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.Maraviroc Cmax: ↓ 0,79 Raltegravir AUC12: ↓ 0,63 Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 Raltegravir C12: ↓ 0,72 Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando co- somministrato con efavirenz in assenza di un potente inibitore del CYP3A4.
Per l’associazione di efavirenz + PI, vedere di seguito le raccomandazioni specifiche per questa associazione.Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 Le concentrazioni di efavirenz non sono state misurate; nessun effetto previsto. Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0,47 Etravirina è approvata solo per l’impiego in associazione con gli inibitori della proteasi potenziati.
Per l’impiego in associazione a etravirina + PI, vedere di seguito.Maraviroc Cmax: ↓ 0,40 Etravirina AUC12: ↔ 1,06 Etravirina Cmax: ↔ 1,05 Etravirina C12: ↔ 1,08 Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Singola Dose) Maraviroc AUC12: ↔ rispetto ai controlli storici Il confronto con l’esposizione nei controlli storici suggerisce che CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e nevirapina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Maraviroc Cmax: ↑ rispetto ai controlli storici Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate; nessun effetto previsto. Inibitori della proteasi (PI) Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un PI; ad eccezione di quando associato a tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose di CELSENTRI deve essere 300 mg BID. Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 Le concentrazioni di atazanavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 4,88 Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 Le concentrazioni di atazanavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,95 Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 Le concentrazioni di lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 9,77 Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 Le concentrazioni di saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 4,05 Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 Le concentrazioni di darunavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici. Nelfinavir Sono disponibili dati limitati sulla co- somministrazione con nelfinavir.
Nelfinavir è un inibitore potente del CYP3A4 e si prevede che aumenti le concentrazioni di maraviroc.Indinavir Sono disponibili dati limitati sulla co- somministrazione con indinavir.
Indinavir è un inibitore potente del CYP3A4.
L’analisi farmacocinetica di popolazione negli studi di fase 3 suggerisce che una riduzione della dose di maraviroc quando co-somministrato con indinavir consente un’appropriata esposizione a maraviroc.Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,02 Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 Le concentrazioni di tipranavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici. Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 2,49 L’uso concomitante non è raccomandato.
La riduzione significativa della Cmin di amprenavir osservata può risultare in un fallimento virologico nei pazienti.Maraviroc Cmax: ↑ 1,52 Maraviroc C12: ↑ 4,74 Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64 Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86 NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 600 mg due volte al giorno).
L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 Le concentrazioni di efavirenz, lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 Le concentrazioni di efavirenz, saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. Efavirenz e atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir Non sono stati studiati.
In base all’entità dell’inibizione da parte di atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir in assenza di efavirenz si prevede un aumento dell’esposizione.Etravirina e darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,10 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina ed un PI.
L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.Maraviroc Cmax: ↑ 1,77 Etravirina AUC12: ↔ 1,00 Etravirina Cmax: ↔ 1,08 Etravirina C12: ↓ 0,81 Darunavir AUC12: ↓ 0,86 Darunavir Cmax: ↔ 0,96 Darunavir C12: ↓ 0,77 Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 Ritonavir C12: ↓ 0,74 Etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir Non sono stati studiati.
In base all’entità dell’inibizione da parte di lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir in assenza di etravirina, si prevede un aumento dell’esposizione.ANTIBIOTICI Sulfametossazolo/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e sulfametossazolo/trimetoprim possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 Le concentrazioni di sulfametossazolo/trimetoprim non sono state misurate; nessun effetto previsto. Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC: ↓ 0,37 La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando co- somministrato con rifampicina in assenza di un inibitore potente del CYP3A4.
Questo aggiustamento della dose non è stato studiato in pazienti HIV.
Vedere anche paragrafo 4.4.Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 Le concentrazioni di rifampicina non sono state misurate; nessun effetto previsto. Rifampicina + efavirenz L’associazione con due induttori non è stata studiata.
Può esservi il rischio di livelli subottimali, con il rischio di perdita della risposta virologica e lo sviluppo di resistenza.L’uso concomitante di CELSENTRI e rifampicina + efavirenz non è raccomandato. Rifabutina + PI Non sono stati studiati.
Rifabutina è considerata un induttore più debole di rifampicina.
Quando rifabutina viene associata agli inibitori della proteasi che sono inibitori potenti del CYP3A4 si prevede un effetto inibitorio netto su maraviroc.La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifabutina ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose deve essere di 300 mg due volte al giorno).
Vedere anche paragrafo 4.4.
L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato.Claritromicina, Telitromicina Non sono stati studiati, ma sono entrambi inibitori potenti del CYP3A4 ed è prevedibile che aumentino le concentrazioni di maraviroc. La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con claritromicina e telitromicina. ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina Non sono stati studiati, ma questi sono induttori potenti del CYP3A4 ed è prevedibile che diminuiscano le concentrazioni di maraviroc. La dose di CELSENTRI deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando co- somministrato con carbamazepina, fenobarbital o fenitoina in assenza di un potente inibitore del CYP3A4. ANTIMICOTICI Chetoconazolo 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00 La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con chetoconazolo. Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 Le concentrazioni di chetoconazolo non sono state misurate; nessun effetto previsto. Itraconazolo Non è stato studiato.
Itraconazolo è un inibitore potente del CYP3A4 ed è prevedibile che aumenti l’esposizione a maraviroc.La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con itraconazolo. Fluconazolo Fluconazolo è considerato un inibitore moderato del CYP3A4.
Gli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose di maraviroc.CELSENTRI 300 mg due volte al giorno deve essere somministrato con cautela quando co- somministrato con fluconazolo. ANTIVIRALI Anti-HBV Interferone pegilato Interferone pegilato non è stato studiato, non è prevista alcuna interazione. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e interferone pegilato possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Anti-HCV Ribavirina Ribavirina non è stata studiata, non è prevista alcuna interazione. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e ribavirina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. MEDICINALI PER LA DIPENDENZA Metadone Non è stato studiato; nessuna interazione prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e metadone possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Buprenorfina Non è stata studiata; nessuna interazione prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e buprenorfina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. MEDICINALI IPOLIPEMIZZANTI Statine Non sono state studiate; nessuna interazione prevista. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e le statine possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. ANTIARITMICI Digossina 0,25 mg Singola Dose (maraviroc 300 mg BID) Digossina.
AUCt:: ↔ 1,00CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e digossina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose.
L’effetto di maraviroc sulla digossina alla dose di 600 mg due volte al giorno non è stato studiato.Digossina.
Cmax: ↔ 1,04Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. CONTRACCETTIVI ORALI Etinilestradiolo 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) Etinilestradiolo.
AUCt:: ↔ 1,00CELSENTRI 300 mg due volte al giorno ed etinilestradiolo possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Etinilestradiolo.
Cmax: ↔ 0,99Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) Levonorgestrel.
AUC12: ↔ 0,98CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e levonorgestrel possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Levonorgestrel.
Cmax: ↔ 1,01Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. SEDATIVI Benzodiazepine Midazolam 7,5 mg Dose Singola (maraviroc 300 mg BID) Midazolam.
AUC: ↔ 1,18CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e midazolam possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. Midazolam.
Cmax: ↔ 1,21Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. PRODOTTI A BASE DI ERBE Erba di S.
Giovanni (Hypericum Perforatum)È prevedibile che la somministrazione di maraviroc con l’erba di S.
Giovanni riduca considerevolmente le concentrazioni di maraviroc e determini livelli subottimali di maraviroc, causando una perdita della risposta virologica ed una possibile resistenza a maraviroc.L’uso concomitante di maraviroc e l’erba di S.
Giovanni o di prodotti contenenti l’erba di S.
Giovanni non è raccomandato. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Adulti La valutazione delle reazioni avverse correlate al trattamento si basa sui dati aggregati ottenuti da due studi di fase 2b/3 in pazienti adulti già precedentemente trattati (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e da uno studio condotto in pazienti adulti non precedentemente trattati (MERIT) con infezione da virus HIV-1 CCR5-tropico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza verificatisi negli studi di fase 2b/3 sono state nausea, diarrea, affaticamento e cefalea.
Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 a < 1/10).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio di seguito riportate non sono aggiustate per l’esposizione.
Tabella 3: Reazioni avverse osservate negli studi clinici o post marketing
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano generalmente entro 2-6 settimane dopo l'inizio della terapia e includono eruzione cutanea, febbre, eosinofilia e reazioni epatiche (vedere anche paragrafo 4.4).Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni e infestazioni Polmonite, candidiasi esofagea non comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro del dotto biliare, linfoma diffuso a grandi cellule di tipo B, linfoma di Hodgkin, metastasi ossee, metastasi al fegato, metastasi del peritoneo, cancro nasofaringeo, carcinoma esofageo. raro Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia comune Pancitopenia, granulocitopenia raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia comune Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia comune Patologie del sistema nervoso Convulsioni e disturbi convulsivi non comune Patologie cardiache Angina pectoris raro Patologie vascolari Ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.4) non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale, flatulenza, nausea comune Patologie epatobiliari Aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi comune Iperbilirubinemia, aumento di gamma-glutamiltransferasi non comune Epatite tossica, insufficienza epatica, cirrosi epatica, aumento della alcalino-fosfatasi ematica raro Insufficienza epatica con reazioni allergiche molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash comune Sindrome di Stevens- Johnson/necrolisi epidermica tossica raro/non noto Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Miosite, aumento della creatin- fosfochinasi ematica non comune Atrofia muscolare raro Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, proteinuria non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia comune
Reazioni cutanee ed epatiche possono verificarsi come eventi singoli, o in combinazione.
Nei pazienti con infezioni da HIV e grave immunodeficienza quando viene istituita la CART, può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati segnalati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, in pazienti con malattia HIV avanzata o esposti ad un trattamento a lungo termine con la CART.
La frequenza di questo evento non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi di sincope causati da ipotensione posturale.
Alterazioni dei parametri di laboratorio La tabella 4 illustra l’incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale.
Tabella 4: Incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (analisi dei dati aggregati, fino a 48 settimane)
ULN: Limite normale superiore.Parametro di laboratorio Limite Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT N =421* (%) Placebo + OBT N =207* (%) Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi >5,0 x ULN 4,8 2,9 Alanina aminotransferasi >5,0 x ULN 2,6 3,4 Bilirubina totale >5,0 x ULN 5,5 5,3 Patologie gastrointestinali Amilasi >2,0 x ULN 5,7 5,8 Lipasi >2,0 x ULN 4,9 6,3 Patologie del sistema emolinfopoietico Conta totale dei neutrofili <750/mm³ 4,3 1,9
OBT: Optimised Background Therapy - terapia di base ottimizzata.
* Percentuale basata sul totale dei pazienti valutati per ogni parametro di laboratorio.
Gli studi MOTIVATE sono stati estesi oltre le 96 settimane con una fase osservazionale estesa a 5 anni al fine di valutare la sicurezza a lungo termine di maraviroc.
La Sicurezza a Lungo Termine/ Endpoint Selezionati (LTS/SE) includevano il decesso, eventi che definiscono l’AIDS, insufficienza epatica, infarto miocardico/ischemia cardiaca, tumori maligni, rabdomiolisi e altri eventi infettivi gravi con il trattamento di maraviroc.
L’incidenza di questi endpoint selezionati per i soggetti in trattamento con maraviroc in questa fase osservazionale è risultata consistente con l’incidenza osservata nei precedenti timepoint negli studi.
Nei pazienti non precedentemente trattati, l’incidenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3 e 4 avvalendosi dei criteri ACTG è stata simile tra i gruppi di trattamento con maraviroc ed efavirenz.
Popolazione pediatrica Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici si basa sui dati di sicurezza a 48 settimane dallo studio A4001031 in cui 103 pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, con infezione da HIV-1, già precedentemente trattati, avevano ricevuto maraviroc due volte al giorno con terapia di base ottimizzata (OBT).
Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato in studi clinici su adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Esistono dati limitati sull'uso di maraviroc nelle donne in gravidanza.
L’effetto di maraviroc sulla gravidanza umana non è noto.
Gli studi negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad esposizioni elevate.
La principale attività farmacologica (affinità per il recettore CCR5) era limitata in queste specie studiate (vedere paragrafo 5.3).
Maraviroc deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento Non è noto se maraviroc venga escreto nel latte materno.
I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato un’ampia escrezione di maraviroc nel latte.
L’attività farmacologica primaria (affinità per il recettore CCR5) nelle specie studiate era limitata (vedere paragrafo 5.3).
Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Si raccomanda alle donne affette da HIV n di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità Non sono presenti dati sugli effetti di maraviroc sulla fertilità nell’uomo.
Nei ratti non vi è stato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.
Eliminare 60 giorni dopo la prima apertura.
La data di scadenza della soluzione orale deve essere scritta sul cartone nell'apposito spazio.
La data deve essere scritta appena il flacone è stato aperto per il primo utilizzo.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.