CELLCEPT 100CPS 250MG
178,84 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: MICOFENOLATO MOFETILE
Data ultimo aggiornamento: 16/02/2011
CellCept è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • CellCept non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a CellCept (vedere paragrafo 4.8); • CellCept non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6); • Nelle donne in età fertile il trattamento con CellCept deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6); • CellCept non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6); • CellCept non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Posologia Utilizzo nel trapianto renale Adulti La somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto.
La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Popolazione pediatrica di età compresa tra 2 e 18 anni La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno).
Le capsule devono essere prescritte solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m².
Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m² micofenolato mofetile capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g).
Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m² micofenolato mofetile capsule può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g).
Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.
Popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni.
Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.
Utilizzo nel trapianto cardiaco Adulti La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto.
La dose consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico Adulti CellCept per via endovenosa (e.v.) deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di CellCept orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato.
La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.
Utilizzo in popolazioni speciali Anziani Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.
Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m²), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno.
Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato.
Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa.
Compromissione epatica severa Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con malattia del parenchima epatico severa.
Trattamento durante episodi di rigetto L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con CellCept.
Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose di CellCept conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le capsule non devono essere aperte né rotte per evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule o il contatto diretto tra quest’ultima e la cute o le mucose.
In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente. Avvertenze e precauzioni
- Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio sembra dipendere dall'intensità e dalla durata del trattamento, più che dall'uso di uno specifico prodotto.
Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.
Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC).
Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.
Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.
L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.
Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi, il passaggio da CellCept a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche.
Nei pazienti in terapia con CellCept che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche.
In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.
Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi, il passaggio da CellCept a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori.
Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone.
Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.
Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati con CellCept devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al CellCept stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause.
I pazienti trattati con CellCept devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno.
In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10³/mcl), può essere opportuno interrompere o terminare CellCept.
In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto.
La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con CellCept.
Le modifiche al trattamento con CellCept nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
Si deve raccomandare ai pazienti trattati con CellCept di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare.
I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con CellCept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale.
Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.
Apparato gastrointestinale CellCept è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione.
CellCept deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.
CellCept è un inibitore dell'enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH).
Deve pertanto esserne evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es.
ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es.
tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell’esposizione a MPA.
I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es.
colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiché potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia di CellCept (vedere anche paragrafo 4.5).
Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es.
da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es.
rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) può essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA.
Si raccomanda di non somministrare CellCept in associazione all’azatioprina, in quanto la cosomministrazione dei due medicinali non è stata esaminata.
Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore.
Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo.
Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a MMF durante la gravidanza.
CellCept è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto.
Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es.
metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con CellCept.
I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento.
Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con CellCept, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto.
L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.
Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6.
Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari.
Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza.
Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.
Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato.
Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Aciclovir Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo.
Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.
Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di CellCept con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo.
Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano CellCept e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano CellCept ma non inibitori della pompa protonica.
Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di CellCept quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando CellCept è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.
Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es.
colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Deve essere usata prudenza durante la co-somministrazione in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa.
CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con CellCept e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).
Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA.
Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es.
aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA.
Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico.
Tale effetto tendeva a diminuire con il proseguo della terapia antibiotica e cessava pochi dopo giorni l’interruzione della stessa.
La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA.
Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di CellCept in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto.
Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando CellCept è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo.
Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di CellCept.
Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.
Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es.
isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA.
Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra CellCept in concomitanza con questi medicinali.
Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC0-∞) di MPA.
Telmisartan La co-somministrazione di telmisartan e CellCept ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA.
Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi, (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9).
Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con CellCept in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.
Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di CellCept (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir.
Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di CellCept.
In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente CellCept e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.
Contraccettivi orali La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche il paragrafo 5.2).
Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la co-somministrazione di CellCept e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) del 18%-70%.
Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di CellCept al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.
Sevelamer Quando si è somministrato CellCept in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto).
Tuttavia, si raccomanda di somministrare CellCept almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA.
Non sono disponibili dati relativi a CellCept con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con CellCept e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di CellCept, non sono state influenzate significativamente dalla cosomministrazione con tacrolimus.
Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di CellCept (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus.
Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).
Vaccini vivi Vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata.
La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti.
Possibili interazioni La co-somministrazione di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l'AUC plasmatica dell'MPAG.
In tal modo, anche altre sostanze, di cui è nota l'eliminazione renale, possono competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di CellCept in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%).
Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4).
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza.
La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.
Tabella 1 Reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate Neoplasie maligne I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4).Reazione avversa(MedDRA)Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune Tumore Comune Comune Comune Tumore maligno della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia eritroide pura Non comune Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Molto comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Molto comune Ipocalcemia Comune Molto comune Comune Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto comune Gotta Comune Comune Molto comune Calo ponderale Comune Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Molto comune Ansia Comune Molto comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comune Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Molto comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Molto comune Parestesia Comune Molto comune Molto comune Sonnolenza Comune Comune Molto comune Tremore Comune Molto comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto comune Molto comune Patologie vascolari Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune Tosse Molto comune Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune Pneumopatia interstiziale Non comune Molto raro Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comune Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto comune Comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Comune Costipazione Molto comune Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Comune Flatulenza Comune Molto comune Molto comune Gastrite Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comune Ileo Comune Comune Comune Ulcerazione del cavo orale Comune Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Non comune Stomatite Comune Comune Comune Vomito Molto comune Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Comune Comune Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Molto comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Non comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune Ittero Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comune Molto comune Alopecia Comune Comune Comune Rash Comune Molto comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Molto comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Comune Compromissione renale Comune Molto comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Molto comune Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine Non comune Non comune Non comune
I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno.
I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.
Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente.
Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4).
Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica.
Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con CellCept (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex.
La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.
Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.
Patologie del sistema emolinfopoietico Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4).
Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono CellCept (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con CellCept sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Nei pazienti trattati con CellCept sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA; vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con CellCept sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet.
Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili.
Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con CellCept.
Patologie gastrointestinali Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile.
Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite.
Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito.
L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a CellCept ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Patologie congenite Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a CellCept in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale.
In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie.
Disturbi del sistema immunitario In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, anche a livello perifericoe a carico del viso e dello scroto.
Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es.
mialgia), nonché mal di collo e schiena.
La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’ esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’ acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati.
I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato CellCept 1 g due volte al giorno.
Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Anziani Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.
Gli anziani che ricevono CellCept come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata.
Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con CellCept, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto.
L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.
Gravidanza CellCept è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto.
La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza.
All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.
Prima di iniziare il trattamento con CellCept, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione al micofenolato.
Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo.
Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo.
Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es.
dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione).
I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente.
Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.
• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.
• In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).
In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato CellCept in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza.
Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • anomalie dell’orecchio (ad es.
orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • anomalie dell’occhio (ad es.
coloboma); • cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • malformazioni delle dita (ad es.
polidattilia, sindattilia); • malformazioni tracheo-esofagee (ad es.
atresia esofagea);• malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • anomalie renali.
Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • microftalmia; • cisti congenita del plesso coroideo; • agenesia del setto pellucido; • agenesia del nervo olfattivo.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano.
Poiché l'acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, CellCept è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).
Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile.
L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota.
I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti.
Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.
L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile.
I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.
Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die.
L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo).
L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi. Conservazione
- Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.