BREYANZI EV 1FL
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Prezzo indicativo
Principio attivo: LISOCABTAGENE MARALEUCEL
Data ultimo aggiornamento: 09/02/2024
Breyanzi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma a cellule B ad alto grado (HGBCL), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma follicolare di grado 3B (FL3B), che sono refrattari alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivati entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea. Breyanzi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL, PMBCL e FL3B recidivati o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica.
Descrizione generale Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) è un prodotto a base di cellule autologhe geneticamente modificate che contiene cellule T CD8+ e CD4+ purificate, in una composizione definita, trasdotte separatamente ex vivo utilizzando un vettore lentivirale (LVV) incompetente per la replicazione che esprime il recettore chimerico per l’antigene (CAR) anti-CD19 costituito da un frammento variabile a singola catena (scFv) legante un dominio derivato da anticorpo monoclonale murino specifico per CD19 (mAb; FMC63), una porzione dell’endodominio costimolante 4-1BB, domini di segnalazione della catena CD3 zeta (ζ) e un recettore del fattore di crescita dell’epidermide troncato (EGFRt) non funzionale. Composizione qualitativa e quantitativa Breyanzi contiene cellule T vitali che esprimono il recettore CAR, costituite da una composizione definita dei componenti cellulari CD8+ e CD4+: Componente cellulare CD8+ Ogni flaconcino contiene lisocabtagene maraleucel a una concentrazione specifica per il lotto di cellule T geneticamente modificate autologhe che esprimono il recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (cellule T vitali che esprimono il recettore CAR). Il medicinale è confezionato in uno o più flaconcini contenenti una dispersione cellulare di 5,1-322 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR (1,1-70 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR/mL) sospese in una soluzione crioconservante. Ogni flaconcino contiene 4,6 mL di componente cellulare CD8+. Componente cellulare CD4+ Ogni flaconcino contiene lisocabtagene maraleucel a una concentrazione specifica per il lotto di cellule T geneticamente modificate autologhe che esprimono il recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (cellule T vitali che esprimono il recettore CAR). Il medicinale è confezionato in uno o più flaconcini contenenti una dispersione cellulare di 5,1-322 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR (1,1-70 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR/mL) sospese in una soluzione crioconservante. Ogni flaconcino contiene 4,6 mL di componente cellulare CD4+. Per raggiungere la dose di Breyanzi può essere necessario utilizzare più di un flaconcino di ciascuno dei componenti cellulari CD8+ e/o CD4+. Il volume totale da somministrare e il numero di flaconcini richiesti possono differire per ciascun componente cellulare. Le informazioni quantitative relative a ciascun componente cellulare del medicinale, compreso il numero di flaconcini (vedere paragrafo 6) da somministrare, sono presentate nel certificato di rilascio per infusione (RfIC) che si trova all’interno del coperchio di protezione del criocontenitore utilizzato per il trasporto. L’RfIC di ciascun componente include il volume totale da somministrare, il numero di flaconcini necessari e il volume da somministrare da ciascun flaconcino, in base alla concentrazione di cellule T vitali che esprimono il recettore CAR crioconservate. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 12,5 mg di sodio, 6,5 mg di potassio e 0,35 mL (7,5% v/v) di dimetilsolfossido per flaconcino (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla chemioterapia linfodepletiva. Posologia
- Breyanzi deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato.
La terapia con Breyanzi deve essere avviata sotto la direzione e supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con Breyanzi.
Prima dell’infusione di Breyanzi devono essere disponibili per ogni paziente almeno una dose di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e apparecchiature di emergenza.
Il centro di trattamento deve avere accesso a una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili idonee misure alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Posologia Breyanzi è destinato all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento consiste in una dose singola per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T vitali che esprimono il recettore CAR in uno o più flaconcini.
La dose target è di 100 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR (in un rapporto target di 1:1 tra i componenti cellulari CD4+ e CD8+) entro un intervallo di 44-120 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR.
Vedere il certificato di rilascio per infusione (RfIC) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.
La disponibilità di Breyanzi deve essere confermata prima di iniziare il regime di chemioterapia linfodepletiva.
I pazienti devono essere rivalutati clinicamente prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva e di Breyanzi per garantire che non vi siano motivi per ritardare la terapia (vedere paragrafo 4.4).
Pretrattamento (chemioterapia linfodepletiva) La chemioterapia linfodepletiva, composta da ciclofosfamide 300 mg/m²/die e fludarabina 30 mg/m²/die, è somministrata per tre giorni per via endovenosa.
Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di fludarabina e ciclofosfamide per indicazioni sull’aggiustamento della dose in caso di compromissione renale.
Breyanzi deve essere somministrato da 2 a 7 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.
Qualora vi sia un ritardo superiore a 2 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di Breyanzi, il paziente deve essere nuovamente trattato con la chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere l’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Premedicazione Si raccomanda di somministrare una terapia di premedicazione con paracetamolo e difenidramina (25-50 mg per via endovenosa o orale), o un altro antistaminico H1 30-60 minuti prima dell’infusione di Breyanzi per ridurre la possibilità di una reazione all’infusione.
L’uso profilattico di corticosteroidi per via sistemica deve essere evitato in quanto potrebbe interferire con l’attività di Breyanzi (vedere paragrafo 4.4).
Monitoraggio dopo l’infusione • Durante la prima settimana successiva all’infusione, i pazienti devono essere monitorati 2-3 volte per rilevare la comparsa di segni e sintomi di CRS, eventi neurologici e altre tossicità.
I medici devono prendere in considerazione l’ospedalizzazione ai primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.
• La frequenza di monitoraggio dopo la prima settimana è lasciata alla discrezione del medico e il monitoraggio deve essere proseguito per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
• I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle prossimità di un centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Popolazioni speciali Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV) Non vi è alcuna esperienza clinica nei pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV.
Lo screening per l’infezione da HIV, HBV in fase attiva e HCV in fase attiva deve essere eseguito prima della raccolta delle cellule per la produzione.
Per la produzione non sarà accettato materiale di leucaferesi proveniente da pazienti con infezione attiva da HIV o HCV (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale Non vi è alcuna esperienza clinica nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min).
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età > 65 anni.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Breyanzi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.
Modo di somministrazione Breyanzi è solo per uso endovenoso.
Preparazione di Breyanzi Prima di scongelare i flaconcini, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda ai dati identificativi unici del paziente riportati sul contenitore di spedizione, sulla scatola esterna e sul certificato di rilascio per infusione (RfIC).
Verificare inoltre il numero totale di flaconcini da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sul certificato di rilascio per infusione (RfIC) (vedere paragrafo 4.4).
In presenza di una qualsiasi discrepanza fra le etichette e i dati identificativi del paziente, deve essere contattata immediatamente l’azienda.
Somministrazione • NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.
• Assicurarsi che prima dell’infusione e durante il periodo di recupero siano disponibili tocilizumab oppure alternative idonee, nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, e dispositivi di emergenza.
• Confermare che l’identità del paziente corrisponda ai dati identificativi del paziente riportati sull’etichetta della siringa fornita sul rispettivo certificato di rilascio per infusione (RfIC).
• Dopo aver prelevato i componenti di Breyanzi nelle siringhe, procedere alla somministrazione con la massima tempestività.
Il tempo totale intercorrente tra la rimozione dal confezionamento congelato e la somministrazione al paziente non deve superare le 2 ore.
Per istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Breyanzi, vedere il paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule.
Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dalla data di scadenza del prodotto.
Uso autologo Breyanzi è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti.
Breyanzi non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sul certificato di rilascio per infusione (RfIC) non corrispondono all’identità del paziente.
Motivi per ritardare il trattamento A causa dei rischi associati al trattamento con Breyanzi, l’infusione deve essere ritardata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni: • eventi avversi gravi irrisolti (soprattutto eventi polmonari, eventi cardiaci o ipotensione), compresi quelli insorti dopo le chemioterapie precedenti • infezioni attive non controllate o malattie infiammatorie• malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) in fase attiva.
In caso di infusione ritardata di Breyanzi, vedere paragrafo 4.2.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Breyanzi non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto.
Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) Non vi è alcuna esperienza sull’uso di Breyanzi in pazienti affetti da linfoma primitivo del SNC.
L’esperienza clinica sull’uso di Breyanzi nel linfoma secondario del SNC è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Precedente trattamento con una terapia anti-CD19 L’esperienza clinica con Breyanzi in pazienti esposti a una precedente terapia diretta contro CD19 è limitata (vedere paragrafo 5.1).
I dati disponibili in pazienti CD19-negativi trattati con Breyanzi sono limitati.
I pazienti con stato CD19-negativo accertato mediante immunoistochimica possono comunque esprimere il CD19.
Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati al trattamento con Breyanzi di pazienti CD19-negativi.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS) In seguito all’infusione di Breyanzi si può verificare una CRS, comprese reazioni fatali o potenzialmente fatali.
Per i pazienti che hanno ricevuto una linea di terapia precedente per il linfoma a grandi cellule B (LBCL), il tempo mediano di insorgenza è stato di 4 giorni (intervallo: da 1 a 63 giorni, con il limite superiore dovuto all’insorgenza di CRS, in assenza di febbre, segnalata in un paziente).
Per i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, il tempo mediano di insorgenza è stato di 4 giorni (intervallo: da 1 a 14 giorni).
Meno della metà dei pazienti trattati con Breyanzi ha manifestato una CRS di qualsiasi grado (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici, un elevato carico tumorale prima dell’infusione di Breyanzi si è associato a una più elevata incidenza di CRS.
Per gestire la CRS dopo l’infusione di Breyanzi sono stati utilizzati tocilizumab e/o corticosteroidi (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio e gestione della CRS La CRS deve essere identificata in base alla presentazione clinica.
I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione.
Prima dell’infusione di Breyanzi deve essere disponibile in loco almeno una dose di tocilizumab per paziente.
Il centro di trattamento deve avere accesso a una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, il centro di trattamento deve poter disporre di idonee misure alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Durante la prima settimana successiva all’infusione di Breyanzi, i pazienti devono essere monitorati, 2-3 volte, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di CRS.
La frequenza del monitoraggio dopo la prima settimana è lasciata alla discrezione del medico e il monitoraggio deve essere proseguito per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Deve essere consigliato ai pazienti di richiedere immediatamente cure mediche qualora, in qualsiasi momento, dovessero presentarsi segni e sintomi di CRS, che vanno trattati tempestivamente.
Al primo segno di CRS, deve essere avviato un trattamento con cure di supporto, tocilizumab o tocilizumab e corticosteroidi, come indicato nella Tabella 1.
Breyanzi continua ad espandersi dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti che presentano CRS devono essere attentamente monitorati per la funzionalità d’organo e per la funzionalità cardiaca fino alla risoluzione dei sintomi.
In caso di CRS severa o potenzialmente fatale, devono essere presi in considerazione il monitoraggio in una unità di terapia intensiva e la terapia di supporto.
La valutazione per linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi (HLH/MAS) deve essere presa in considerazione nei pazienti con CRS severa o non responsiva.
Il trattamento per HLH/MAS deve essere somministrato secondo le linee guida istituzionali.
Se si sospetta una tossicità neurologica concomitante durante la CRS, somministrare: • corticosteroidi in base all’intervento più aggressivo, a seconda del grado di CRS e di tossicità neurologica riportato nelle Tabelle 1 e 2 • tocilizumab in base al grado di CRS riportato nella Tabella 1 • farmaci anticonvulsivanti in base al grado di tossicità neurologica riportato nella Tabella 2.
Tabella 1.
Linee guida per la classificazione e gestione della CRS
a Lee et al 2014.Grado della CRS a Tocilizumab Corticosteroidi b Grado 1 Febbre Se la CRS si manifesta 72 ore o più dopo l’infusione, somministrare un trattamento sintomatico.
Se si manifesta meno di 72 ore dopo l’infusione, considerare la somministrazione di tocilizumab 8 mg/kg e.v.
nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg).Se la CRS si manifesta 72 ore o più dopo l’infusione, somministrare un trattamento sintomatico.
Se si manifesta meno di 72 ore dopo l’infusione, considerare la somministrazione di desametasone 10 mg e.v.
ogni 24 ore.Grado della CRS a Tocilizumab Corticosteroidi b Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono ad un intervento moderato.
Febbre, fabbisogno di ossigeno inferiore al 40% di frazione inspirata di ossigeno (FiO2) o ipotensione responsiva a fluidi o ad un vasopressore a basso dosaggio o tossicità d’organo di grado 2.Somministrare tocilizumab 8 mg/kg e.v.
nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg).Se la CRS si manifesta 72 ore o più dopo l’infusione, considerare la somministrazione di desametasone 10 mg e.v.
ogni 12-24 ore.
Se la CRS si manifesta meno di 72 ore dopo l’infusione, somministrare desametasone 10 mg e.v.
ogni 12-24 ore.In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di rapida progressione, ripetere tocilizumab e incrementare la dose e la frequenza di desametasone (10-20 mg e.v.
ogni 6-12 ore).
In assenza di miglioramento o in caso di progressione rapida persistente, massimizzare il desametasone e passare se necessario a metilprednisolone ad alte dosi alla dose di 2 mg/kg.
Dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione agenti immunosoppressori alternativi.
Non superare 3 dosi di tocilizumab nell’arco di 24 ore o 4 dosi in totale.Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono ad un intervento aggressivo.
Febbre, fabbisogno di ossigeno pari o superiore al 40% di FiO2 o ipotensione che richiede vasopressori ad alto dosaggio o più vasopressori, o tossicità d’organo di grado 3 o transaminite di grado 4.Come per grado 2. Somministrare desametasone 10 mg e.v.
ogni 12 ore.In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di rapida progressione della CRS, intensificare l’uso di tocilizumab e corticosteroidi, come per grado 2. Grado 4 Sintomi potenzialmente fatali.
Necessità di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua (CVVHD) o tossicità d’organo di grado 4 (transaminite esclusa).Come per grado 2. Somministrare desametasone 20 mg e.v.
ogni 6 ore.In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di rapida progressione della CRS, intensificare l’uso di tocilizumab e corticosteroidi, come per grado 2.
b Se si iniziano i corticosteroidi, si deve proseguire per almeno 3 dosi o fino alla risoluzione completa dei sintomi, e valutarne poi la riduzione graduale.
Reazioni avverse neurologiche In seguito al trattamento con Breyanzi si sono manifestate tossicità neurologiche, compresa la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), che possono essere fatali o potenzialmente fatali, incluse reazioni concomitanti con la CRS, dopo risoluzione della CRS o in assenza di CRS.
Per i pazienti che hanno ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 8 giorni (intervallo: da 1 a 63 giorni); per i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 9 giorni (intervallo: da 1 a 66 giorni).
I sintomi neurologici più comuni hanno incluso encefalopatia, tremore, afasia, delirium, capogiro e cefalea (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio e gestione delle tossicità neurologiche Nella prima settimana successiva all’infusione i pazienti devono essere monitorati 2-3 volte presso il centro di trattamento qualificato per rilevare la comparsa di segni e sintomi di tossicità neurologiche.
La frequenza del monitoraggio dopo la prima settimana è lasciata alla discrezione del medico e il monitoraggio deve essere proseguito per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Ai pazienti deve essere consigliato di richiedere immediatamente cure mediche qualora, in qualsiasi momento, dovessero presentarsi segni e sintomi di tossicità neurologiche, che devono essere trattati tempestivamente.
Se si sospetta una tossicità neurologica, questa deve essere gestita in base alle raccomandazioni riportate nella Tabella 2.
Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici, inclusi eventi vascolari.
In caso di tossicità neurologiche gravi o potenzialmente fatali, il paziente deve essere sottoposto ad una terapia intensiva di supporto.
Se si sospetta una CRS concomitante durante la tossicità neurologica, somministrare: • corticosteroidi in base all’intervento più aggressivo a seconda del grado di CRS e di tossicità neurologica riportato nelle Tabelle 1 e 2 • tocilizumab in base al grado di CRS riportato nella Tabella 1 • farmaci anticonvulsivanti in base al grado di tossicità neurologica riportato nella Tabella 2.
Tabella 2.
Linee guida per la classificazione e gestione delle tossicità neurologiche (TN)/inclusa ICANS
EEG = elettroencefalogramma; ICE = encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie; ICP = pressione endocranica * Classificazione secondo NCI-CTCAE o ASTCT/ICANS a La gestione è determinata dall’evento più severo, non attribuibile a nessun’altra causa.Grado di tossicità neurologica, inclusi sintomi di presentazionea Corticosteroidi e farmaci anticonvulsivanti Grado 1* Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad esempio levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.
Se la tossicità si manifesta 72 ore o più dopo l’infusione, tenere il paziente sotto osservazione.
Se si manifesta meno di 72 ore dopo l’infusione, somministrare desametasone 10 mg e.v.
ogni 12-24 ore per 2-3 giorni.Lieve o asintomatica oppure Punteggio ICE 7-9b oppure Riduzione del livello di coscienzac: risveglio spontaneo. Grado 2* Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad esempio levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.
Desametasone 10 mg e.v.
ogni 12 ore per 2-3 giorni o più a lungo in caso di sintomi persistenti.
Valutare la possibilità di ridurre gradualmente la dose in caso di esposizione totale ai corticosteroidi superiore a 3 giorni.
In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, aumentare la dose e/o la frequenza di desametasone fino a un massimo di 20 mg e.v.
ogni 6 ore.
In assenza di miglioramenti dopo altre 24 ore, o in caso di sintomi in rapida progressione o complicanze potenzialmente fatali, somministrare metilprednisolone (dose di carico da 2 mg/kg, seguita da una dose di 2 mg/kg suddivisa in 4 somministrazioni giornaliere; ridurre gradualmente il dosaggio entro 7 giorni).Moderata oppure Punteggio ICE 3-6b oppure Riduzione del livello di coscienzac: risveglio al suono della voce. Grado di tossicità neurologica, inclusi sintomi di presentazionea Corticosteroidi e farmaci anticonvulsivanti Grado 3* Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad esempio levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.
Desametasone 10-20 mg e.v.
ogni 8-12 ore.
L’uso di corticosteroidi non è raccomandato in casi isolati di cefalea di grado 3.
In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone (dose e frequenza come per grado 2).
Se si sospetta un edema cerebrale, prendere in considerazione l’iperventilazione e la terapia iperosmolare.
Somministrare metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente il dosaggio se clinicamente indicato) e ciclofosfamide 1,5 g/m².Severa o clinicamente significativa, ma non immediatamente pericolosa per la vita; ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero in corso; invalidante oppure Punteggio ICE 0-2b se il punteggio ICE è 0 ma il paziente è risvegliabile (ad es., sveglio con afasia globale) e in grado di eseguire la valutazione oppure Riduzione del livello di coscienzac: risveglio solo a seguito di stimoli tattili, oppure crisi epilettichec quali: • qualsiasi crisi epilettica clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente, oppure • crisi epilettiche non convulsive all’EEG che si risolvono con un intervento, oppure aumento dell’ICPc: edema focale/locale all’imaging cerebrale. Grado di tossicità neurologica, inclusi sintomi di presentazionea Corticosteroidi e farmaci anticonvulsivanti Grado 4* Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad esempio levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.
Desametasone 20 mg e.v.
ogni 6 ore.
In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone (dose e frequenza come per grado 2).
Se si sospetta un edema cerebrale, prendere in considerazione l’iperventilazione e la terapia iperosmolare.
Somministrare metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetuto ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente il dosaggio se clinicamente indicato) e ciclofosfamide 1,5 g/m².Potenzialmente letale oppure Punteggio ICEb 0 oppure Riduzione del livello di coscienzac: • il paziente non è risvegliabile o richiede stimoli tattili energici o ripetitivi per svegliarsi oppure • stupore o coma, oppure crisi epilettichec quali: • crisi epilettica prolungata rischiosa per la vita (> 5 min) oppure • crisi epilettiche cliniche o elettriche ripetute senza ritorno al valore basale, tra l’una e l’altra, oppure esiti motoric: • debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi, oppure aumento dell’ICP/edema cerebralec, con segni/sintomi quali: • edema cerebrale diffuso all’imaging cerebrale oppure • postura decerebrata o decorticata, oppure • paralisi del VI nervo cranico, oppure • papilledema, oppure • triade di Cushing.
b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’ICE, valutare: Orientamento (si orienta relativamente ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Denominazione (nomina 3 oggetti, ad es., indica l’orologio, la penna, il pulsante = 3 punti); Capacità di Eseguire Comandi (ad es., “mostra 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase tipo = 1 punto) e Attenzione (conta a ritroso da 100 ogni dieci = 1 punto).
Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione dell’ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti.
c Non attribuibile a nessun’altra causa.
Infezioni e neutropenia febbrile Breyanzi non deve essere somministrato a pazienti con un’infezione o una malattia infiammatoria in fase attiva clinicamente significativa.
Infezioni gravi, incluse infezioni potenzialmente fatali o fatali, sono state riscontrate nei pazienti dopo aver ricevuto questo medicinale (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di infezione prima e dopo la somministrazione e trattati adeguatamente.
La profilassi antimicrobica deve essere somministrata secondo le linee guida istituzionali.
Dopo il trattamento con Breyanzi, sono stati riportati nei pazienti casi di neutropenia febbrile che può manifestarsi in concomitanza con la CRS (vedere paragrafo 4.8).
In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre cure di supporto se clinicamente indicato.
I pazienti trattati con Breyanzi possono essere a maggiore rischio di infezioni da COVID-19 severe/fatali.
I pazienti devono essere informati in merito all’importanza delle misure di prevenzione.
Riattivazione virale Nei pazienti immunocompromessi può verificarsi una riattivazione virale (ad esempio, HBV, herpesvirus umano 6 [HHV-6]).
Le manifestazioni di riattivazione virale possono complicare e ritardare la diagnosi e il trattamento appropriato degli eventi avversi correlati alle cellule CAR-T.
Devono essere eseguite valutazioni diagnostiche appropriate per consentire di differenziare queste manifestazioni dagli eventi avversi correlati alle cellule CAR-T.
Nei pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B può manifestarsi la riattivazione dell’HBV, in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso.
Nei pazienti con anamnesi di HBV si raccomanda la profilassi con terapia antivirale soppressiva per prevenire la riattivazione dell’HBV durante e dopo la terapia con Breyanzi (vedere paragrafo 5.1).
Test sierologici Lo screening per l’infezione da HBV, HCV e HIV deve essere eseguito prima della raccolta delle cellule per la produzione (vedere paragrafo 4.2).
Citopenie prolungate I pazienti possono presentare citopenie per diverse settimane dopo la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di Breyanzi (vedere paragrafo 4.8).
L’emocromo deve essere monitorato prima e dopo la somministrazione di Breyanzi.
Le citopenie prolungate devono essere gestite in base alle linee guida cliniche.
Ipogammaglobulinemia Nei pazienti che ricevono il trattamento con Breyanzi possono verificarsi episodi di aplasia delle cellule B che provocano ipogammaglobulinemia.
L’ipogammaglobulinemia è stata osservata con frequenza molto comune nei pazienti trattati con Breyanzi (vedere paragrafo 4.8).
I livelli delle immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento e gestiti secondo le linee guida cliniche, che prevedono anche precauzioni contro le infezioni, profilassi antibiotica e/o terapia sostitutiva a base di immunoglobuline.
Neoplasie secondarie maligne incluse quelle originate da cellule T I pazienti trattati con Breyanzi possono sviluppare neoplasie secondarie maligne.
Sono state segnalate neoplasie maligne a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie ematologiche con una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19, tra cui Breyanzi.
Le neoplasie maligne a cellule T, incluse le neoplasie maligne positive al CAR, sono state segnalate entro settimane e fino a diversi anni dopo la somministrazione di una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19.
Si sono riscontrati esiti fatali.
I pazienti devono essere monitorati a vita per l’insorgenza di neoplasie secondarie maligne.
Qualora insorgesse una neoplasia secondaria maligna originata da cellule T, occorre contattare l’azienda per ottenere istruzioni sul prelievo di campioni tumorali da sottoporre ad analisi.
Sindrome da lisi tumorale (SLT) La SLT può verificarsi nei pazienti trattati con terapie CAR-T.
Per ridurre al minimo il rischio di SLT, i pazienti con livelli elevati di acido urico o elevato carico tumorale devono ricevere allopurinolo o una profilassi alternativa prima dell’infusione di Breyanzi.
I segni e i sintomi della SLT devono essere monitorati e gestiti secondo le linee guida cliniche.
Reazioni di ipersensibilità Con l’infusione di Breyanzi possono verificarsi reazioni allergiche.
Il dimetilsolfossido può causare gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi.
Trasmissione di un agente infettivo Sebbene Breyanzi sia sottoposto a test per la sterilità e la presenza di micoplasmi, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi.
Gli operatori sanitari che somministrano Breyanzi devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.
Interferenza con test virologici Data la presenza, sebbene limitata e circoscritta a brevi tratti, di omologia di sequenza tra il vettore lentivirale utilizzato per creare Breyanzi e l’HIV, alcuni test dell’acido nucleico (NAT) dell’HIV possono dare un risultato falso positivo.
Precedente trapianto di cellule staminali (GVHD) Non è raccomandato che i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali che presentano GVHD acuta o cronica in fase attiva ricevano il trattamento a causa del potenziale rischio che Breyanzi provochi un peggioramento della GVHD.
Monitoraggio a lungo termine Ci si attende che i pazienti siano iscritti in un registro attraverso il quale saranno seguiti per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Breyanzi.
Eccipienti Questo medicinale contiene 12,5 mg di sodio per flaconcino equivalente a 0,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene 0,2 mmol (o 6,5 mg) di potassio per flaconcino.
Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio. Interazioni
- Non sono stati effettuati studi d’interazione nell’uomo.
Anticorpi monoclonali diretti contro il recettore del fattore di crescita epidermico (mAb anti-EGFR) La persistenza a lungo termine delle cellule CAR-T può essere influenzata dall’uso successivo di mAb anti-EGFR; tuttavia, le informazioni disponibili sull’uso clinico di mAb anti-EGFR in pazienti trattati con Breyanzi sono limitate.
Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Breyanzi non è stata studiata.
A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Breyanzi e fino al recupero immunitario dopo il trattamento. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Pazienti che hanno ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 177 pazienti infusi con Breyanzi utilizzando i dati aggregati da 3 studi TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] e TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, coorte 2].
Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado sono state neutropenia (71%), anemia (45%), CRS (45%) e trombocitopenia (43%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono state CRS (12%), neutropenia (3%), patologie infettive batteriche (3%), infezione da patogeno non specificato (3%), trombocitopenia (2%), neutropenia febbrile (2%), piressia (2%), afasia (2%), cefalea (2%), stato confusionale (2%), embolia polmonare (2%), anemia (1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (1%) e tremore (1%).
Le più comuni reazioni avverse di grado 3 o superiore hanno incluso neutropenia (68%), trombocitopenia (33%), anemia (31%), linfopenia (17%), leucopenia (17%), neutropenia febbrile (5%) e infezioni batteriche (5%).
Pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 384 pazienti infusi con Breyanzi utilizzando i dati aggregati da 4 studi (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, coorte 1, 3 e 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] e OUTREACH [017007]).
Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado sono state neutropenia (68%), anemia (45%), CRS (38%), stanchezza (37%) e trombocitopenia (36%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono state CRS (18%), infezione da patogeno non specificato (6%), piressia (4%), encefalopatia (4%), neutropenia febbrile (4%), neutropenia (3%), trombocitopenia (3%), afasia (3%), patologie infettive batteriche (3%), tremore (3%), stato confusionale (3%), anemia (2%) e ipotensione (2%).
Le più comuni reazioni avverse di grado 3 o superiore hanno incluso neutropenia (64%), anemia (34%), trombocitopenia (29%), leucopenia (25%), linfopenia (9%), infezione da patogeno non specificato (8%) e neutropenia febbrile (8%).
Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse si basano sui dati aggregati di 6 studi (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, coorte 1, 2, 3 e 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007]9, TRANSFORM [BCM-003] e PILOT [017006]) condotti su 561 pazienti adulti e delle segnalazioni successive all'immissione in commercio con LBCL R/R, definito come DLBCL, HGBCL, PMBCL e FL3B, trattati nell’intervallo di dose 44-120 x 106 cellule T vitali che esprimono il recettore CAR, che hanno ricevuto una dose di lisocabtagene maraleucel.
Le frequenze delle reazioni avverse emerse negli studi clinici si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, laddove una parte degli eventi che provocano una reazione avversa può avere altre cause.
Di seguito sono presentate le reazioni avverse che sono state segnalate.
Queste reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3.
Reazioni avverse al farmaco identificate con Breyanzi
* L’evento non è stato sistematicamente raccolto nelle sperimentazioni cliniche.Classificazione per sistemi e organi (SOC) Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazionia Molto comune Infezioni - patogeno non specificato Patologie infettive batteriche Comune Patologie infettive virali Patologie infettive da funghi Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Non comune Neoplasia secondaria maligna originata da cellule T Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Anemia Trombocitopenia Leucopenia Linfopenia Comune Neutropenia febbrile Ipofibrinogenemia Non comune Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Molto comune Sindrome da rilascio di citochine Ipogammaglobulinemia Non comune Linfoistiocitosi emofagocitica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipofosfatemia Non comune Sindrome da lisi tumorale Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Deliriumb Ansia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefaleac Encefalopatiad Capogiroe Tremoref Comune Afasiag Neuropatia perifericah Disturbo visivoi Atassiaj Disturbo del gustok Sindrome cerebellarel Disturbo cerebrovascolarem Crisi convulsivan Non comune Paralisi facciale Edema cerebrale Non nota Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie* Patologie cardiache Molto comune Tachicardia Comune Aritmiao Non comune Cardiomiopatia Patologie vascolari Molto comune Ipotensione Comune Ipertensione Trombosip Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Dispneaq Comune Versamento della pleura Ipossia Non comune Edema polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Diarrea Stipsi Dolore addominale Vomito Comune Emorragia gastrointestinaler Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Patologie renali e urinarie Comune Lesione traumatica renale acutas Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Piressia Edemat Comune Brividi Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Reazione correlata a infusione
a Infezioni ed infestazioni sono raggruppate per termine dei gruppi di alto livello MedDRA b Delirium comprende agitazione, delirium, delusione, disorientamento, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità, irrequietezza c Cefalea include cefalea, emicrania, emicrania con aura, cefalea sinusale d Encefalopatia include amnesia, disturbo cognitivo, stato confusionale, depersonalizzazione/disturbo di derealizzazione, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, encefalopatia, insensibilità affettiva, letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscienza, compromissione della memoria, deterioramento mentale, alterazioni dello stato mentale, paranoia, sonnolenza, stupore e Capogiro include capogiro, capogiro posturale, presincope, sincope f Tremore include tremore essenziale, tremore intenzionale, tremore a riposo, tremore g Afasia include afasia, eloquio disorganizzato, disartria, disfonia, linguaggio lento h Neuropatia periferica include polineuropatia demielinizzante, iperestesia, ipoestesia, iporeflessia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, perdita sensoriale i Disturbo visivo include cecità, cecità monolaterale, paralisi dello sguardo, midriasi, nistagmo, visione offuscata, difetto del campo visivo, compromissione della visione j Atassia include atassia, alterazione dell’andatura k Disturbo del gusto include disgeusia, disturbo del gusto l Sindrome cerebellare include disturbo dell’equilibrio, disdiadococinesia, discinesia, dismetria, coordinazione occhio mano compromessa m Disturbo cerebrovascolare include infarto cerebrale, trombosi venosa cerebrale, emorragia intracranica, attacco ischemico transitorio n Crisi convulsiva include crisi convulsiva, stato epilettico o Aritmia include aritmia, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare completo, blocco atrioventricolare di secondo grado, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare p Trombosi include trombosi venosa profonda, embolia, embolia venosa, embolia polmonare, trombosi, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto q Dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, insufficienza respiratoria r Emorragia gastrointestinale include emorragia gastrica, emorragia di ulcera gastrica, emorragia gastrointestinale, ematochezia, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, emorragia rettale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore s Lesione traumatica renale acuta include lesione traumatica renale acuta, creatinina ematica aumentata, velocità di filtrazione glomerulare ridotta, insufficienza renale, compromissione renale, traumatismo renale t Edema include edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema genitale, edema periferico, tumefazione periferica, edema dello scroto, tumefazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da rilascio di citochine Tra i pazienti che hanno ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, la CRS si è verificata nel 45% dei pazienti, l’1% dei quali ha sviluppato una CRS di grado 3 (senza alcun evento fatale).
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4 giorni (intervallo: da 1 a 63 giorni, con il limite superiore dovuto all’insorgenza di CRS, in assenza di febbre, segnalata in un paziente), mentre la durata mediana della CRS è stata di 4 giorni (intervallo: da 1 a 16 giorni).
Le manifestazioni più comuni di CRS hanno incluso piressia (44%), ipotensione (12%), brividi (5%), ipossia (5%), tachicardia (4%), cefalea (3%) e stanchezza (2%).
Negli studi clinici, 42 pazienti su 177 (24%) hanno ricevuto tocilizumab e/o un corticosteroide per la CRS dopo l’infusione di Breyanzi.
Diciotto pazienti (10%) hanno ricevuto solo tocilizumab, 24 pazienti (14%) hanno ricevuto tocilizumab e un corticosteroide e nessun paziente ha ricevuto solo corticosteroidi.
Tra i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, casi di CRS si sono verificati nel 38% dei pazienti, che nel 2% dei casi hanno sviluppato una CRS di grado 3 o 4 (grave o potenzialmente fatale).
Non sono stati registrati eventi fatali.
Tra i pazienti che sono deceduti dopo aver ricevuto Breyanzi, 4 avevano un evento di CRS ancora in corso al momento del decesso.
Il tempo di insorgenza mediano è stato di 4 giorni (intervallo: da 1 a 14 giorni) e la durata mediana è stata di 5 giorni (intervallo: da 1 a 17 giorni).
Le manifestazioni più comuni della CRS includevano piressia (38%), ipotensione (18%), tachicardia (13%), brividi (9%) e ipossia (8%).
Negli studi clinici, 74 pazienti su 384 (19%) hanno ricevuto tocilizumab e/o un corticosteroide per la CRS dopo l’infusione di Breyanzi.
Trentasette pazienti (10%) hanno ricevuto solo tocilizumab, 29 (8%) hanno ricevuto tocilizumab e un corticosteroide e 8 (2%) hanno ricevuto solo corticosteroidi.
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Reazioni avverse neurologiche Tra i pazienti che hanno ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, tossicità neurologiche associate alle cellule CAR-T valutate dallo sperimentatore si sono verificate nel 18% dei pazienti trattati con Breyanzi, compresi casi di grado 3 nel 5% dei pazienti (senza alcun evento fatale).
Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 8 giorni (intervallo: da 1 a 63 giorni); il 97% di tutte le tossicità neurologiche si è manifestato nelle prime 8 settimane successive all’infusione di Breyanzi.
La durata mediana delle tossicità neurologiche è stata di 6 giorni (intervallo: da 1 a 89 giorni).
Le tossicità neurologiche più comuni hanno incluso encefalopatia (10%), tremore (8%), afasia (5%), capogiro (2%) e cefalea (1%).
Per i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, tossicità neurologiche associate alle cellule CAR-T valutate dallo sperimentatore sono state osservate nel 26% dei pazienti trattati con Breyanzi, compresi casi di grado 3 o 4 nel 10% dei pazienti (senza alcun evento fatale).
Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 9 giorni (intervallo: da 1 a 66 giorni); il 99% di tutte le tossicità neurologiche si è manifestato nelle prime 8 settimane successive all’infusione di Breyanzi.
La durata mediana delle tossicità neurologiche è stata di 10 giorni (intervallo: da 1 a 84 giorni).
Le tossicità neurologiche più comuni hanno incluso encefalopatia (18%), tremore (9%), afasia (8%), delirium (7%), cefalea (4%), atassia (3%) e capogiro (3%).
Nei pazienti trattati con Breyanzi sono stati riportati anche casi di crisi convulsive (2%) ed edema cerebrale (0,3%).
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione delle tossicità neurologiche.
Nel contesto successivo all'immissione in commercio sono stati segnalati eventi fatali di ICANS.
Neutropenia febbrile e infezioni La neutropenia febbrile è stata osservata nel 7% dei pazienti trattati con Breyanzi che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL e nel 9% dei pazienti trattati con Breyanzi che avevano ricevuto due o più linee di terapia precedenti.
Tra i pazienti che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, infezioni (di tutti i gradi) si sono verificate nel 25% dei pazienti.
Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 10% dei pazienti.
Infezioni da patogeno non specificato di grado 3 o superiore si sono verificate nel 3% dei pazienti, infezioni batteriche nel 5% dei pazienti e infezioni virali e micotiche si sono verificate rispettivamente nel 2% dei pazienti e in nessun paziente.
Per i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, le infezioni (di tutti i gradi) si sono verificate nel 38% dei pazienti.
Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 12% dei pazienti.
Infezioni di grado 3 o superiore da patogeno non specificato si sono verificate nell’8% dei pazienti, infezioni batteriche nel 4% dei pazienti, infezioni virali e micotiche si sono verificate nell’1% dei pazienti.
Infezioni opportunistiche (di tutti i gradi) sono state osservate nel 2% dei 177 pazienti trattati con Breyanzi che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, con infezioni opportunistiche di grado 3 o superiore osservate nell’1% dei pazienti.
Infezioni opportunistiche (di tutti i gradi) sono state osservate nel 3% dei 384 pazienti trattati con Breyanzi che avevano ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, con infezioni opportunistiche di grado 3 o superiore che si sono verificate nell’1% dei pazienti.
Nessuna infezione fatale è stata segnalata tra i 177 pazienti trattati con Breyanzi che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL.
Sono state riferite quattro infezioni fatali tra i 384 pazienti trattati con Breyanzi che avevano ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL negli studi accorpati sull’LBCL.
Uno di questi casi è stato segnalato come infezione opportunistica fatale.
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Citopenie prolungate Tra i pazienti che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, citopenie di grado 3 o superiore presenti al giorno 35 dalla somministrazione di Breyanzi si sono verificate nel 35% dei pazienti e hanno incluso trombocitopenia (28%), neutropenia (26%) e anemia (9%).
Dei 177 pazienti totali trattati negli studi TRANSFORM, PILOT e TRANSCEND WORLD (coorte 2) che al giorno 35 presentavano ai risultati di laboratorio trombocitopenia di grado 3-4 (n = 50) o neutropenia di grado 3-4 (n = 26) o anemia di grado 3-4 (n = 15) e per i quali erano disponibili i risultati di laboratorio di follow-up sulla citopenia, il tempo mediano (min, max) alla risoluzione (citopenia tornata a un grado 2 o inferiore) è stato il seguente (espresso in giorni): trombocitopenia 31 giorni (4, 309); neutropenia 31 giorni (17, 339); e anemia 22 giorni (4, 64).
Tra i pazienti che avevano ricevuto due o più precedenti linee di terapia per il LBCL, citopenie di grado 3 o superiore presenti al giorno 29 dalla somministrazione di Breyanzi hanno riguardato il 38% dei pazienti e hanno incluso trombocitopenia (31%), neutropenia (21%) e anemia (7%).
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Dei 384 pazienti totali trattati negli studi TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (coorte 1, 3 e 7), PLATFORM e OUTREACH che al giorno 29 presentavano ai risultati di laboratorio trombocitopenia di grado 3-4 (n = 117) o neutropenia di grado 3-4 (n = 80) o anemia di grado 3-4 (n = 27) e per i quali erano disponibili i risultati di laboratorio di follow-up sulla citopenia, il tempo mediano (min, max) alla risoluzione (citopenia tornata a un grado 2 o inferiore) è stato il seguente (espresso in giorni): trombocitopenia 30 giorni (2, 329); neutropenia 29 giorni (3, 337); e anemia 15 giorni (3, 78).
Ipogammaglobulinemia Tra i pazienti che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL, eventi avversi di ipogammaglobulinemia si sono verificati nel 7% dei pazienti.
Tra i pazienti che avevano ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL, eventi avversi di ipogammaglobulinemia hanno interessato l’11% dei pazienti.
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Immunogenicità Breyanzi ha il potenziale di indurre anticorpi contro questo medicinale.
L’immunogenicità umorale di Breyanzi è stata misurata mediante determinazione degli anticorpi anti-CAR prima e dopo la somministrazione.
Tra i pazienti che avevano ricevuto una linea di terapia precedente per il LBCL (TRANSFORM, PILOT e TRANSCEND WORLD, coorte 2), anticorpi pre-esistenti diretti contro la terapia (ATA) sono stati rilevati nello 0,6% (1/169) dei pazienti, mentre ATA indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 4% (7/168) dei pazienti.
Negli studi aggregati, tra i pazienti che avevano ricevuto due o più linee di terapia precedenti per il LBCL (TRANSCEND e TRANSCEND WORLD, coorte 1 e 3), ATA pre-esistenti sono stati rilevati nel 9% dei pazienti (29/309); ATA indotti dal trattamento o amplificati dal trattamento sono stati rilevati nel 16% dei pazienti (48/304).
I risultati relativi alla relazione tra stato degli ATA ed efficacia, sicurezza o farmacocinetica non sono stati conclusivi a causa del numero limitato di pazienti con ATA.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne Prima di iniziare il trattamento con Breyanzi nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza mediante un test di gravidanza.
Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di fludarabina e ciclofosfamide per informazioni sull’obbligo dell’uso di misure contraccettive efficaci da parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia linfodepletiva.
Non vi sono sufficienti dati di esposizione per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione in seguito al trattamento con Breyanzi.
Gravidanza I dati relativi all’uso di lisocabtagene maraleucel in donne in gravidanza non esistono.
Non sono stati condotti studi sugli animali di tossicità riproduttiva e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se lisocabtagene maraleucel abbia il potenziale di essere trasferito al feto.
In base al meccanismo d’azione, se le cellule trasdotte attraversano la placenta, possono causare tossicità fetale, compresa linfocitopenia delle cellule B.
Pertanto, Breyanzi non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto.
Un’eventuale gravidanza dopo la terapia con Breyanzi deve essere discussa con il medico curante.
Nei neonati di donne trattate con Breyanzi deve essere presa in considerazione la misurazione dei livelli di immunoglobuline e di cellule B.
Allattamento Non è noto se lisocabtagene maraleucel sia escreto nel latte materno o trasferito al neonato allattato al seno.
Le donne in fase di allattamento devono essere informate del potenziale rischio per il neonato allattato al seno.
Fertilità Non esiste alcun dato relativo all’effetto di lisocabtagene maraleucel sulla fertilità. Conservazione
- Breyanzi deve essere conservato e trasportato congelato in vapori di azoto liquido (≤ -130 °C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente è pronto per il trattamento, in modo da garantire la disponibilità di cellule vitali per la somministrazione al paziente.
Il medicinale scongelato non deve essere ricongelato.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.