ATAZANAVIR SAND 30CPS 300MG
389,20 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ATAZANAVIR SOLFATO
- ATC: J05AE08
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 05/09/2019
Atazanavir Sandoz capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei dati virologici e clinici disponibili da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). La scelta di Atazanavir Sandoz in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
200 mg capsule rigide: Ogni capsula rigida contiene 200 mg di atazanavir (come solfato). Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 87,4 mg di lattosio (come monoidrato). 300 mg capsule rigide: Ogni capsula rigida contiene 300 mg di atazanavir (come solfato). Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 131,1 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Atazanavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Atazanavir con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con l'inibitore della PDE5 sildenafil quando utilizzato solamente per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5).
Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (ad esempio, quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) lomitapide e alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con combinazione fissa di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti Il dosaggio raccomandato di Atazanavir Sandoz capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo.
Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
(Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir in determinate condizioni restrittive).
Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e almeno 15 kg di peso corporeo) La dose di atazanavir capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti.
Atazanavir Sandoz capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.
Tabella 1: Atazanavir Sandoz capsule con ritonavir: dose per pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg)
a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.Peso corporeo (kg) Atazanavir Sandoz una volta al giorno dose di ritonavir una volta al giornoa Da 15 a meno di 35 200 mg 100 mg Almeno 35 300 mg 100 mg
Pazienti pediatrici (almeno 3 mesi di età e almeno 5 kg di peso corporeo): per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg possono essere disponibili altre formulazioni di atazanavir (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per tali formulazioni alternative).
Si suggerisce il passaggio da formulazioni alternative di atazanavir alle capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.
Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica della dose.
Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Atazanavir Sandoz con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Atazanavir Sandoz con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve.
Atazanavir Sandoz con ritonavir non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), Atazanavir Sandoz depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg, e in pazienti con compromissione epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Atazanavir Sandoz depotenziato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave.
Gravidanza e Post-parto Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza: Atazanavir Sandoz 300 mg con ritonavir 100 mg può non fornire una sufficiente esposizione ad atazanavir, specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza.
A causa della disponibilità di dati limitati e della variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.
Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio, tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H2).• Se è necessario tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in considerazione un incremento della dose ad atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafi 4.6 e 5.2).
• Non è raccomandato l’uso di Atazanavir Sandoz con ritonavir in pazienti in gravidanza alle quali sono somministrati sia tenofovir disoproxil che un antagonista dei recettori H2.
(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).
Post-parto: Successivamente ad una possible riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l'esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, le pazienti in post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.
• Durante questo periodo, le pazienti in post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni per la dose nelle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi) Atazanavir Sandoz non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di kernicterus.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Le capsule devono essere deglutite intere. Avvertenze e precauzioni
- La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente.
L'uso di dosi più elevate di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato.
Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento della dose di ritonavir a 200 mg una volta al giorno.
In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti Interazioni con altri medicinali).
Pazienti con condizioni coesistenti Compromissione epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici.
Pazienti con epatite cronica B o C trattati con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard.
Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Compromissione renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione renale.
Comunque, Atazanavir Sandoz non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Prolungamento dell'intervallo QT: Negli studi clinici con atazanavir, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR.
Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR.
In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), Atazanavir Sandoz deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1).
Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere Atazanavir Sandoz in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Pazienti emofiliaci: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi.
In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.
Iperbilirubinemia Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8).
Devono essere considerate eziologie diverse per i pazienti in terapia con Atazanavir Sandoz che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata.
Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a Atazanavir Sandoz se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.
Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di Atazanavir Sandoz in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.
L'associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive Il trattamento standard raccomandato è Atazanavir Sandoz potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.
La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di Atazanavir Sandoz non è raccomandata, ma può essere considerata in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo, solo se presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive: § assenza di precedente fallimento virologico § carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale § ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.
La somministrazione di Atazanavir Sandoz senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil e con altri medicinali concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia.
Atazanavir Sandoz senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo può determinare un'esposizione subottimale che è particolarmente problematica per l'infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.
Colelitiasi In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni.
Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere considerata la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Malattia renale cronica Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir.
Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale.
Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil.
Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni.
In alcuni casi, nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale.
Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART).
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Rash e sindromi associate I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee.
Il trattamento con Atazanavir Sandoz deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.
I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto.
Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di atazanavir, il trattamento con Atazanavir Sandoz non può essere ripreso.
Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di atazanavir e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di atazanavir e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Se è richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere considerato un incremento del dosaggio sia di Atazanavir Sandoz che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4.
La co-somministrazione di Atazanavir Sandoz e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).
Inibitori della PDE5 usati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono Atazanavir Sandoz.
Si prevede che la co-somministrazione di Atazanavir Sandoz con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare a reazioni avverse PDE5-associate quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.
Nella maggioranza dei pazienti, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.
In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di salmeterolo e di atazanavir può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo.
La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir Sandoz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Se l'assunzione di atazanavir in associazione con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.
La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica Sicurezza Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti.
Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8).
Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR.
Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), Atazanavir Sandoz deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio.
Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per esempio, bradicardia).
Efficacia Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza.
Atazanavir Sandoz contiene sodio e lattosio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente “senza sodio”.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Interazioni
- Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell'atazanavir.
Prima di iniziare la terapia con Atazanavir Sandoz e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore.
Pertanto, atazanavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale, lomitapide e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina, (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di atazanavir con combinazione di dosi fissa di glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all’aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecapreir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”).
Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (IC) sono riportati in parentesi.
Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato.
Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).
Tabella 2: Interazioni tra atazanavir ed altri medicinali
In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4) Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto: § la co-somministrazione con tenofovir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.Medicinali per area terapeutica Interazione Raccomandazioni per la co-somministrazione AGENTI ANTI-EPATITE C Grazoprevir 200 mg una volta al giorno(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno) Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) La co-somministrazione di atazanavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir e per un potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT (vedere paragrafo 4.3). Atazanavir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir Elbasvir 50 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno) Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg in unica dose* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno) Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Ci si aspetta che la co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti voxilaprevir aumenti la concentrazione di voxilaprevir.
La co-somministrazione di atazanavir con regimi contenenti voxilaprevir non è raccomandata.Sofosbuvir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%) Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Velpatasvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%) Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%) *Mancanza di limiti di interazione farmacocinetica 70-143% Non è stato studiato l’effetto dell’esposizione ad atazanavir e ritonavir.
Atteso:↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Il meccanismo di interazione tra atazanavir/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è l’inibizione di OATP1B, Pgp, e CYP3A. Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno*) Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) La co-somministrazione di atazanavir con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all’aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3) Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) Glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%) Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentasvir Cmax ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%) * È riportato l’effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir. ANTI-RETROVIRALI Inibitori delle proteasi: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi.
Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata.Ritonavir 100 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg una volta al giorno) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV. Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come potenziatore della farmacocinetica di atazanavir Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)* * In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n= 33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n= 28).
Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4.Indinavir Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT. La co-somministrazione di atazanavir e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs) Lamivudina 150 mg due volte al giorno + zidovudina 300 mg due volte al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno) Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di questi medicinali e atazanavir alteri significativamente l'esposizione dei medicinali co-somministrati Abacavir Non si ritiene che la co-somministrazione di abacavir e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di abacavir. Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg,ambedue in singola dose (atazanavir 400 mg singola dose) Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (a digiuno) Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo atazanavir preso con il cibo.
Non si ritiene che la co-somministrazione di stavudina e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di stavudina.Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%) Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno) Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%) Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina.
Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell'antiacido nelle compresse tamponate di didanosina.
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in dose singola (atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Didanosina (con cibo) Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanosina Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanosina Cmin ↑25% (↓8% ↑69%) Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina. Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato sono equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda che atazanavir 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti come dose singola con cibo). Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) * * In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n= 39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33).
L'efficacia di atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto.Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato sono equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil Tenofovir disoproxil fumarato AUC ↑37% (↑30% ↑45%) I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali. Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ↑34% (↑20% ↑51%) Tenofovir disoproxil fumarato Cmin ↑29% (↑21% ↑36%) Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) Efavirenz 600 mg una volta al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo La co-somministrazione di efavirenz e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) Atazanavir AUC ↔0% (↓9% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)* Efavirenz 600 mg una volta al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 200 mg una volta al giorno) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */** Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */** Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Comparati a atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir.
Il meccanismo dell'interazione efavirenz/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.
** Sulla base di confronti storici.Nevirapina 200 mg due volte al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell'HIV Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) La co-somministrazione di nevirapina e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%) Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) * * Comparati a atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir.
Il meccanismo dell'interazione nevirapina/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4.Inibitori dell'integrasi Raltegravir 400 mg due volte al giorno (atazanavir/ritonavir) Raltegravir AUC ↑41% Raltegravir Cmax ↑24% Raltegravir C12hr ↑77% Non sono necessari aggiustamenti della dose per raltegravir. Il meccanismo è l'inibizione dell'UGT1A1. ANTIBIOTICI Clarithromicina 500 mg due volte al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno) Claritromicina AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Non è possibile fare raccomandazioni riguardo alla riduzione della dose; pertanto, è necessario prestare attenzione nel caso atazanavir venga co-somministrato con claritromicina. Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH claritromicina 14-OH claritromicina AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH claritromicina Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH c claritromicina Cmin ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%) Una riduzione della dose di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-idrossi claritromicina.
Il meccanismo dell'interazione claritromicina/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.ANTIFUNGINI Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno) Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con atazanavir/ritonavir, alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/giorno) non sono raccomandate. Itraconazolo Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4. In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell'AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che atazanavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo. Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante. Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% ↓22%) La co-somministrazione di voriconazolo e atanavir con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Nel momento in cui è richiesto un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile.
Pertanto, se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19: - in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica).
- in pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo.
Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell'efficacia.Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% ↓28%) Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%) Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%) Nella maggioranza dei pazienti con almeno un allelle CYP2C19 funzionante, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) Soggetti senza un allele CYP2C19 funzionante. Voriconazolo AUC ↑561% (↑451% ↑699%) Voriconazolo Cmax ↑438% (↑355% ↑539%) Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571% ↑1,020%) Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0.2%) Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓13%) Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo Fluconazolo 200 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno) Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e atazanavir. ANTIMICOBATTERICI Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno) Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) ** Quanto somministrata con atazanavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: lunedì, mercoledì e venerdì).
Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina.
Si raccomanda un’ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana.
Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana può fornire un’esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento.
Nessun aggiustamento della dose è necessario per atazanavir.Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) ** Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) ** 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) ** 25-O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) ** 25-O-desacetil-rifabutina Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) ** ** Quando paragonata a rifabutina 150 mg una volta al giorno da sola.
L'AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%).
In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina.Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose di atazanavir o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza.L'associazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTIPSICOTICI Quetiapina Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La co-somministrazione di quetiapina e atazanavir è controindicata in quanto atazanavir può aumentare la tossicità legata a quetiapina.
L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).Lurasidone Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento dei livelli plasmatici di lurasidone La co-somministrazione di lurasidone e atazanavir è controindicata in quanto questo può aumentare la tossicità del lurasidone (vedere paragrafo 4.3) ANTIACIDI Antagonisti dei Recettori-H2 Senza Tenofovir In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg una volta al giorno Per pazienti che non assumono tenofovir, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID.
Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per esempio, famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di atazanavir/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg.Famotidina 20 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) Famotidina 40 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%) In volontari sani con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg una volta al giorno Famotidina 40 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%) Con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil) In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg un a volta al giorno Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir.
Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg due volte al giorno.Famotidina 20 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) * Famotidina 40 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg una volta al giorno Famotidina 20 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↑18% (↑6.5% ↑30%)* Atazanavir Cmax ↑18% (↑6.7% ↑31%)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* Famotidina 40 mg due volte al giorno Atazanavir AUC ↔2.3% (↓13% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8.4%)* Atazanavir Cmin ↔1.3% (↓10% ↑15)* * Quando comparato ad atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo.
Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil fumarato, è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%.
Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico.Inibitori della pompa protonica Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata.
Se la associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4).Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) * * Quando paragonato ad atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno.
La diminuzione dell'AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di atazanavir/ritonavir (400/100 mg una volta al giorno) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo.
Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica.
Questa diminuzione dell'esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia.
Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.Antiacidi Antiacidi e medicinali contenenti tamponi La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con atazanavir. Atazanavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati ANTAGONISTA DELL'ADRENORECETTORE ALFA 1 Alfuzosina Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.La co-somministrazione di alfuzosina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTICOAGULANTI Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOACs) Apixaban Rivaroxaban Potenziale aumento delle concentrazioni di apixaban e rivaroxaban che può comportare un rischio maggiore di sanguinamento.
Il meccanismo di interazione è l’inibizione del citocromo CYP 3A4/ e della P-glicoproteina 1 da parte di azatanavir/ritonavir.
Ritonavir è un forte inibitore del citocromo CYP 3A4/ e della P-glicoproteina 1.
Azatanavir è un inibitore del citocromo CYP 3A4.
La potenziale inibizione della P-glicoproteina 1 da parte di atazanavir non è nota e non può essere esclusa.La co-somministrazione di apixaban o rivaroxaban e atazanavir con ritonavir non è raccomandata. Dabigatran Potenziale aumento delle concentrazioni di dabigatran che può comportare un rischio maggiore di sanguinamento.
Il meccanismo di interazione è l’inibizione della P-glicoproteina 1.
Ritonavir è un forte inibitore della P-glicoproteina 1 La potenziale inibizione della P-glicoproteina 1 da parte di atazanavir non è nota e non può essere esclusa.La co-somministrazione di dabigatran e atazanavir con ritonavir non è raccomandata. Edoxaban Potenziale aumento delle concentrazioni di edoxaban che può comportare un rischio maggiore di sanguinamento.
Il meccanismo di interazione è l’inibizione della P-glicoproteina 1 da parte di atazanavir/ritonavir..
Ritonavir è un forte inibitore della P-glicoproteina 1 La potenziale inibizione della P-glicoproteina 1 da parte di atazanavir non è nota e non può essere esclusa.Prestare cautela quando edoxaban è usato con atazanavir.
Faccia riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.5 dell’RCP di edoxaban per le raccomandazioni di un appropriato dosaggio per la co-somministrazione con inibitori della P-glicoproteina 1.Antagonisti della vitamina K Warfarin La co-somministrazione con atazanavir /ritonavir ha il potenziale di ridurre o, meno spesso, aumentare l'INR (International Normalised Ratio). Si raccomanda di controllare attentamente l'INR durante il trattamento con atazanavir /ritonavir, soprattutto all'inizio della terapia ANTIEPILETTICI Carbamazepina Atazanavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell'inibizione del CYP3A4.
A causa dell'effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione ad atazanavir.Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza.
Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.Fenitoina, fenobarbital Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell'induzione del CYP2C9 e del CYP2C19.
A causa dell'effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione ad atazanavir.Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir /ritonavir.
Quando atazanavir /ritonavir è co-somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital.
Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.Lamotrigina La co-somministrazione di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell'induzione del UGT1A4. Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza.ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI Antineoplastici Irinotecan Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. Se atazanavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati all'irinotecan. Immunosoppressori Ciclosporina Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4. Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali Tacrolimus Sirolimus AGENTI CARDIOVASCOLARI Antiaritmici Amiodarone, Lidocaina sitemica, Chinidina Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con atazanavir.
Il meccanismo dell'interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l'inibizione del CYP3A.
La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di atazanavir.Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile.
E' controindicato l'uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3).Calcio antagonisti Bepridil Atazanavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell'isoenzima CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto. La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3) Diltiazem 180 mg una volta al giorno (atazanavir 400 mg una volta al giorno) Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG. Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Desacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Desacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%) Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir.
E' stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto a atazanavir somministrato da solo.
La co-somministrazione di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stata studiata.
Il meccanismo dell'interazione diltiazem/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.Verapamil Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4. Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con atazanavir. CORTICOSTEROIDI Fluticasone propionato intranasale 50 mcg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno) I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%).
È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò può accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide.
Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4.La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere considerata una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.DISFUNZIONE ERETTILE Inibitori della PDE5 Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4.
La co-somministrazione con atazanavir può causare aumenti delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5-associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo.
Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4.I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con atazanavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4).
Vedere anche IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di con sildenafil.FITOTERAPICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Con l'uso concomitante dell'Erba di San Giovanni con atazanavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir.
L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4.
C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).La co-somministrazione di atazanavir con prodotti contenenti l'Erba di San Giovanni è controindicata CONTRACCETTIVI ORMONALI Etinilestradiolo 25 mcg + norgestimato (atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25% ↓13%) Se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 mcg di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo.
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata.
Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione.Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% ↓5%) Etinilestradiolo Cmin ↓37% (↓45% ↓29%) Norgestimato AUC ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% ↑131%) Mentre la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir.
L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio, resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia.Etinilestradiolo 35 mcg + noretindrone (atazanavir 400 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo AUC ↑48% (↑31% ↑68%) Etinilestradiolo Cmax ↑15% (↓1% ↑32%) Etinilestradiolo Cmin ↑91% (↑57% ↑133%) Noretindrone AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindrone Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindrone Cmin ↑262% (↑157% ↑409%) L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio, resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia. AGENTI MODIFICANTI LIPIDICI Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi Simvastatina Lovastatina Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co-somministrazione con atazanavir può causare un aumento delle concentrazioni La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con atazanavirè controindicata a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. La co-somministrazione di atorvastatina e atazanavir non è raccomandata.
Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).Pravastatina Fluvastatina Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi.
La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4.
La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.Deve essere usata cautela. Altri agenti modificanti lipidici Lomitapide Lomitapide è molto dipendente dal citocromo CYP3A4 per il suo metabolismo e la co-somministrazione con atazanavir e con ritonavir può provocarne un aumento delle concentrazioni. La co-somministrazione di lomitapide e atazanavir con ritonavir è controindicata a causa del potenziale rischio di un notevole incremento dei livelli di transaminasi ed epatotossicità (vedere paragrafo 4.3) BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo e ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.La co-somministrazione di salmeterolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) OPPIOIDI Buprenorfina, una volta al giorno, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno) Buprenorfina AUC ↑67% La co-somministrazione con atazanavire ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione.
Si può considerare una riduzione della dose della buprenorfinaBuprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69% Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101% Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT1A1.
Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate.Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg una volta al giorno) Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone.
Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg due volte al giorno) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con atazanavir.Se il metadone è co-somministrato con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE Inibitori della PDE5 Sildenafil La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 e ad un aumento degli eventi avversi associati all'inibitore della PDE5.
Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con atazanavir per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare.
Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).SEDATIVI Benzodiazepine Midazolam Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4.
La co-somministrazione con atazanavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine.
Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di atazanavir con le benzodiazepine.
Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni di midazolam significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam.
Dati sull'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.La co-somministrazione di atazanavir con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di atazanavir con midazolam per via parenterale.
Se atazanavir viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.Triazolam
§ la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima.
La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.
§ è necessario considerare che: • La co-somministrazione di apixaban, dabigatran, o rivaroxaban e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di apixaban, dabigatran, o rivaroxaban § la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir § la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo § se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 mcg di etinilestradiolo § non è richiesto l’aggiustamento della dose di lamotrigina Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).
Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 400 mg, una volta al giorno, o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%).
Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%.
Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir.
Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale.
Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil.
Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing.
La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2.321).Disturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito Disturbi psichiatrici: non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiri, sonnolenza, disgeusia Patologie dell'occhio: comune: ittero oculare Patologie cardiache: non comune: torsioni di puntaa raro: prolungamento dell'intervallo QTca, edema, palpitazione Patologie vascolari: non comune: ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: non comune: dispnea Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza della bocca Patologie epatobiliari: comune: ittero; non comune: epatite, colelitiasia, colestasia raro: epatosplenomegalia, colecistitea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: rash non comune: eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) a,b, angioedema a, orticaria, alopecia, prurito raro: sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia raro: miopatia Patologie renali e urinarie: non comune: nefrolitiasi,a ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronicaa; raro: dolore renale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: non comune: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: affaticamento non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia raro: disturbi dell'andatura
bPer maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati.
Descrizione di eventi avversi selezionati In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Rash e sindromi associate I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni di laboratorio L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4).
Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4).
Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4.
Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.Popolazione pediatrica Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane.
In tale studio il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti.
Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%).
L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir è stata l'aumento della bilirubina totale (≥2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.
Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane.
Non sono stati riportati decessi.
In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti.
Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica.
In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Altre popolazioni speciali Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C.
I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale.
Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale.
La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo, http:// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni.
Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L'uso di atazanavir con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
Nello studio clinico AI424-182 atazanavir /ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre.
In sei delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir /ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir /ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4.
Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.
Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto.
In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con atazanavir /ritonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir /ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4.
Non c'è stata evidenza di ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni.
Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.
Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.
Non è noto se atazanavir con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino.
Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.
Allattamento Atazanavir è stato rilevato nel latte materno.
Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.Fertilità In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l'estro senza effetti sull'accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.