ALYMSYS INF 1FL 16ML 25MG/ML
1.535,94 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: BEVACIZUMAB
Data ultimo aggiornamento: 03/11/2021
Alymsys in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon o del retto. Alymsys in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), fare riferimento al paragrafo 5.1. Alymsys in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani e antracicline nei 12 mesi precedenti, non devono ricevere il trattamento con Alymsys in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1. Alymsys, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare. Alymsys, in associazione con erlotinib, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato, non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1). Alymsys in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Alymsys, in associazione con carboplatino e paclitaxel, è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato [stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)] in pazienti adulte (vedere paragrafo 5.1). Alymsys, in associazione con carboplatino e gemcitabina o con carboplatino e paclitaxel, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF. Alymsys, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1). Alymsys, in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, con paclitaxel e topotecan in pazienti che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino, è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (vedere paragrafo 5.1).
Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab*. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab. Ogni flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab. Per la diluizione ed altre raccomandazioni sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6. *Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Non agitare il flaconcino.
Alymsys deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di medicinali antineoplastici.
Posologia Carcinoma metastatico del colon o del retto (mCRC) La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.
Carcinoma mammario metastatico (mBC) La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamocellulare in associazione con chemioterapia a base di platino Alymsys è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti da Alymsys in monoterapia fino alla progressione della malattia.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 7,5 mg/kg oppure 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Il beneficio clinico in pazienti con NSCLC è stato dimostrato sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1).
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.
Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR in associazione con erlotinib Il test per la mutazione dell’EGFR deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con l’associazione Alymsys e erlotinib.
È importante che sia scelta una metodologia ben validata e robusta per evitare la determinazione di falsi negativi o falsi positivi.
La dose raccomandata di Alymsys utilizzato in associazione con erlotinib è di 15 mg/kg di peso corporeo somministrati una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Si raccomanda di proseguire il trattamento con Alymsys in associazione con erlotinib fino alla progressione della malattia.
Per la posologia e la modalità di somministrazione di erlotinib, vedere le informazioni prescrittive integrali di erlotinib.
Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC) La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.
Carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio e peritoneale primario Trattamento di prima linea Alymsys è somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Alymsys in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare tossicità inaccettabile, qualsiasi si manifesti prima.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Trattamento della recidiva di malattia platino-sensibile Alymsys è somministrato in associazione a carboplatino e gemcitabina per 6 cicli e fino ad un massimo di 10 cicli oppure in associazione a carboplatino e paclitaxel per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti dalla somministrazione di Alymsys in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Trattamento della recidiva di malattia platino-resistenteAlymsys è somministrato in associazione ad uno dei seguenti agenti: paclitaxel, topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicina liposomiale pegilata.
La dose raccomandata di Alymsys è di 10 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa.
Se Alymsys è somministrato in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di Alymsys è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1, studio MO22224).
Carcinoma della cervice Alymsys è somministrato in associazione con uno dei seguenti regimi chemioterapici: paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante o comparsa di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1).
Particolari popolazioni di pazienti Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario attuare alcuna correzione della dose.
Compromissione renale La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nei pazienti affetti da compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nei pazienti affetti da compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile esprimere alcuna raccomandazione in merito alla posologia.
Non vi è alcun uso rilevante di bevacizumab nella popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi di colon, retto, mammella, polmone, ovaio, tube di Falloppio, peritoneo, cervice e rene.
Modo di somministrazione Alymsys è per uso endovenoso.
La dose iniziale deve essere somministrata mediante un’infusione endovenosa di 90 minuti.
Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti.
Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.
Non deve essere somministrata mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.
Non sono raccomandate riduzioni della dose a seguito di reazioni avverse.
Se indicato, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come illustrato nel paragrafo 4.4.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Le infusioni di Alymsys non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.8) Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti.
In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto è opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti.
La precedente radioterapia è un fattore di rischio di perforazione gastrointestinale in pazienti trattate con bevacizumab per il carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le pazienti con perforazioni GI erano state precedentemente sottoposte ad irradiazione.
Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.
Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240 Le pazienti trattate con bevacizumab per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole vagino-gastrointestinali).
La precedente radioterapia è uno dei maggiori fattori di rischio di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali sono state precedentemente sottoposte ad irradiazione.
La recidiva di carcinoma nelle zone precedentemente irradiate è un importante fattore di rischio addizionale di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali.
Fistole non GI (vedere paragrafo 4.8) Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole.
Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI- CTCAE v.3)], la terapia con Alymsys deve essere interrotta definitivamente.
Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di bevacizumab in pazienti con altre fistole.
Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Alymsys.
Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8) Bevacizumab può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione.
Sono state segnalate gravi complicanze, incluse complicanze anastomotiche, nel processo di cicatrizzazione con esito fatale.
La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica.
Nei pazienti che durante il trattamento sperimentano complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice.
La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.
In pazienti trattati con bevacizumab sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali.
Questa condizione è in genere determinata da complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole.
Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Alymsys deve essere interrotto, ed è necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata.
Ipertensione (vedere paragrafo 4.8) Nei pazienti trattati con bevacizumab è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione.
I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente.
Prima di iniziare il trattamento con Alymsys, è necessario che l’ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata.
Non esistono dati sull’effetto di bevacizumab nei pazienti che presentano un’ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia.
Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna.
Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito.
L’uso di diuretici per il trattamento dell’ipertensione non è consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino.
Alymsys deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8) Sono stati segnalati rari casi di pazienti trattati con bevacizumab che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la PRES, una rara malattia neurologica che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecità corticale, associati o meno a ipertensione.
La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello, preferibilmente immagini a risonanza magnetica (RMI).
Nei pazienti che manifestano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Alymsys.
La sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES non è nota.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.8) I pazienti con una storia di ipertensione possono presentare un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con bevacizumab.
Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri NCI-CTCAE v.3) può essere correlata alla dose.
Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive.
Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in una percentuale fino all’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab.
Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo.Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8) Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.
Pazienti trattati con chemioterapia insieme a bevacizumab, con una storia di tromboembolia arteriosa, diabete o con età superiore a 65 anni presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose durante la terapia.
È opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti con Alymsys.
Nei pazienti che manifestano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia deve essere interrotta definitivamente.
Tromboembolia venosa (vedere paragrafo 4.8) I pazienti in trattamento con bevacizumab possono presentare rischi di eventi tromboembolici venosi, inclusa l’embolia polmonare.
Le pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico possono essere esposte a maggior rischio di eventi tromboembolici venosi.
Il trattamento con Alymsys deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche potenzialmente fatali (Grado 4), inclusa embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3).
I pazienti con reazioni tromboemboliche di Grado ≤ 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo (NCI-CTCAE v.3).
Emorragia I pazienti trattati con bevacizumab presentano un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore.
La terapia con Alymsys deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano un’emorragia di Grado 3 o 4 nel corso della terapia con bevacizumab (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con metastasi non pretrattate a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici con bevacizumab sulla base degli esami radiologici o dei segni e sintomi.
Di conseguenza, il rischio di emorragie a livello del SNC in questa categoria di pazienti non è stato valutato prospetticamente in studi clinici randomizzati (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e il trattamento con Alymsys deve essere interrotto in caso di emorragia intracranica.
Non esistono dati sul profilo di sicurezza di bevacizumab in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o in pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per una tromboembolia prima dell’inizio della terapia con bevacizumab, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.
È quindi necessario osservare una certa cautela prima di iniziare la terapia in questi pazienti.
Comunque, non sembra che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia abbiano un rischio maggiore di emorragia di Grado 3 o superiore se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).
Emorragia polmonare/emottisi Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con bevacizumab possono essere a rischio di emorragie polmonari/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale.
Pazienti con emorragie polmonari/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Alymsys.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare con Alymsys, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8) Negli studi clinici sono state segnalate reazioni coerenti con una diagnosi di ICC.
I sintomi riscontrati variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o ricovero.
Si deve usare cautela quando si trattano con Alymsys pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come una preesistente coronaropatia cardiaca o una ICC.
La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un carcinoma mammario metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC In pazienti dello studio AVF3694g, che hanno ricevuto un trattamento con antracicline e che non avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di ICC di tutti i gradi nel gruppo trattato con bevacizumab + antracicline rispetto al trattamento con sole antracicline.
L’insorgenza di ICC di Grado 3 o superiore è stata talvolta più frequente nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia.
Tale osservazione è in linea con i risultati osservati in pazienti di altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico che non avevano ricevuto un trattamento concomitante con antracicline (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia e infezioni (vedere paragrafo 4.8) In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici insieme a bevacizumab, rispetto alla sola chemioterapia, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o non associata a neutropenia grave (incluse alcuni casi ad esito fatale).
Questo si è osservato soprattutto in associazione a terapie a base di platino o taxani nel trattamento dell’NSCLC, dell’mBC e in combinazione con paclitaxel e topotecan nel carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico.
Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.8) I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni all’infusione/di ipersensibilità (incluso shock anafilattico).
Un’attenta osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab è raccomandata come previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato.
In caso si presenti una reazione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata.
Una premedicazione sistematica non è giustificata.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) (vedere paragrafo 4.8) Casi di ONM sono stati segnalati in pazienti oncologici trattati con bevacizumab, la maggior parte dei quali aveva ricevuto precedentemente o contemporaneamente una terapia endovenosa con bifosfonati, per i quali l’ONM è un rischio noto.
Si deve usare cautela quando si somministrano Alymsys e bifosfonati per via endovenosa in maniera simultanea o sequenziale.
Anche le procedure odontoiatriche invasive sono state identificate come un fattore di rischio.
Prima del trattamento con Alymsys devono essere considerati il ricorso a una valutazione odontoiatrica e un’appropriata prevenzione odontoiatrica.
Se possibile, le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate in pazienti che hanno ricevuto precedentemente o che sono in trattamento con bifosfonati per via endovenosa.
Uso intravitreo Alymsys non è formulato per l’uso intravitreo.
Patologie dell’occhio In seguito all’uso intravitreo non approvato di bevacizumab, costituito da flaconcini approvati per somministrazione endovenosa in pazienti oncologici, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari sia individuali che in gruppi di pazienti.
Queste reazioni includono endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come endoftalmite sterile, uveite, vitreite, distacco di retina, lacerazione dell’epitelio pigmentato della retina, aumento della pressione intraoculare, emorragie intraoculari come emorragie intravitreali o emorragie retiniche ed emorragie congiuntivali.
Alcune di queste reazioni hanno portato a vari gradi di perdita della vista, inclusa cecità permanente.
Effetti sistemici a seguito dell’uso intravitreo Una riduzione della concentrazione di VEGF in circolo è stata dimostrata in seguito a terapia intravitreale anti-VEGF.
Sono state segnalate reazioni avverse di tipo sistemico quali emorragie non oculari e reazioni tromboemboliche arteriose in seguito ad iniezione intravitreale di inibitori di VEGF.
Insufficienza ovarica/fertilità Bevacizumab può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).
Pertanto, prima di iniziare un trattamento con bevacizumab, devono essere discusse con le pazienti potenzialmente fertili strategie terapeutiche per preservarne la fertilità.
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab Sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche di popolazione non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di bevacizumab.
Non sono state rilevate differenze statisticamente significative né differenze clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab in pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia rispetto a pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione ad interferone alfa-2a, erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).
Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino (in base a quanto stabilito mediante misurazione del platino libero e totale) e cisplatino somministrati in concomitanza.
Non è possibile trarre conclusioni sull’effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.
Associazione di bevacizumab e sunitinib malato In due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA).
La MAHA è una malattia emolitica che si può presentare con frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia.
Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici.
Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensione, Proteinuria e PRES al paragrafo 4.4).
Associazione con terapie a base di platino o taxani (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) Percentuali maggiori di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o non associata a neutropenia grave (inclusi alcuni casi ad esito fatale) si sono osservate soprattutto in pazienti trattati con terapie a base di platino o taxani nel trattamento dell’NSCLC e dell’mBC.
Radioterapia Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e bevacizumab.
Anticorpi monoclonali anti-EGFR in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab Non sono stati effettuati studi di interazione.
Anticorpi monoclonali anti-EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab.
I risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, in pazienti con mCRC suggeriscono che l’uso degli anticorpi monoclonali anti-EGFR panitumumab e cetuximab, rispettivamente, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicità maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza globale di bevacizumab si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 5.700 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con bevacizumab in associazione con chemioterapia.
Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti: • perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), • emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4), • tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con bevacizumab sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale.
L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’insorgenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con bevacizumab è probabilmente dose-dipendente.
Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le tabelle 1 e 2 elencano le reazioni avverse associate con l’impiego di bevacizumab in associazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.
La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse classificate in base alla frequenza la cui relazione causale con bevacizumab è stata determinata sulla base di: • incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l’NCI- CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE), • studi di sicurezza post-autorizzazione, • segnalazione spontanea, • studi epidemiologici/non interventistici o osservazionali, • o mediante una valutazione dei singoli casi.
La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse gravi.
Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi.
Le reazioni avverse post-marketing sono incluse sia nella tabella 1 che nella tabella 2, se applicabile.
Informazioni dettagliate su queste reazioni post-marketing sono riportate nella tabella 3.
Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria di frequenza delle tabelle sottostanti in base all’incidenza più elevata osservata in qualsiasi indicazione.
Entro ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia; tuttavia bevacizumab può esacerbare queste reazioni quando associato ad agenti chemioterapici.
Esempi includono la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel o oxaliplatino, disturbi alle unghie o alopecia con paclitaxel, e paronichia con erlotinib.
Tabella 1.
Reazioni avverse classificate in base alla frequenza
Quando gli eventi sono stati riscontrati in studi clinici come reazioni avverse al farmaco sia di qualsiasi grado sia di grado 3-5, è stata segnalata la più alta frequenza osservata nei pazienti.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Sepsi, Ascessob,d, Cellulite, Infezione, Infezione del tratto urinario Fascite necrotizzantea Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropeniab, Trombocitopenia Anemia, Linfocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, Reazioni all’infusionea,b,d Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, Ipomagnesiemia, Iponatremia Disidratazione Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale perifericab, Disartria, Cefalea, Disgeusia Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza Sindrome da encefalopatia posteriore reversibilea,b,d Encefalopatia ipertensivaa Patologie dell’occhio Disturbi oculari, Iperlacrimazione Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziab,d, Tachicardia sopraventricolare Patologie vascolari Ipertensioneb,d, Tromboembolia (venosa)b,d Tromboembolia (arteriosa)b,d, Emorragiab,d, Trombosi venosa profonda Microangiopatia trombotica renalea,b, Aneurismi e dissezioni arteriose Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, Rinite, Epistassi, Tosse Emorragia polmonare/ Emottisib,d, Embolia polmonare, Ipossia, Disfoniaa Ipertensione polmonarea, Perforazione del setto nasalea Patologie gastrointestinali Emorragia rettale, Stomatite, Costipazione, Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale Perforazione gastrointestinaleb,d Perforazione intestinale, Ileo, Ostruzione intestinale, Fistole retto-vaginalid,e, Disturbo gastrointestinale, Proctalgia Ulcera gastrointestinalea Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti a,b Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle feriteb,d, Dermatite esfoliativa, Secchezza cutanea, Scolorimento della pelle Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, Mialgia Fistolab,d Debolezza muscolare, Dolore alla schiena Osteonecrosi della mandibola/mascellaa,b Osteonecrosi non mandibolarea,f Patologie renali e urinarie Proteinuriab,d Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Insufficienza ovaricab,c,d Dolore pelvico Patologie congenite, familiari e genetiche Anomalie fetalia,b Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, Spossatezza, Piressia, Dolore, Infiammazione delle mucose Letargia Esami diagnostici Calo ponderale
I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata del trattamento.
a Per ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing”.
b I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es.
le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).
c In base ad un sottostudio condotto su 295 pazienti dello studio NSABP C-08.
d Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi”.
e Le fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.
f Osservato solo nella popolazione pediatrica.
Tabella 2.
Reazioni avverse gravi classificate in base alla frequenza
La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse gravi.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Sepsi, Cellulite, Ascessoa,b, Infezione, Infezione del tratto urinario Fascite necrotizzantec Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropeniaa, Trombocitopenia Anemia, Linfocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, Reazioni all’infusione a,b,c Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione, Iponatremia Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale perifericaa Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza, Cefalea Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile a,b,c Encefalopatia ipertensivac Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziaa,b, Tachicardia sopraventricolare Patologie vascolari Ipertensionea,b, Tromboembolia arteriosaa,b, Emorragiaa,b, Tromboembolia (venosa)a,b, Trombosi venosa profonda Microangiopatia trombotica renaleb,c, Aneurismi e dissezioni arteriose Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Emorragia polmonare/ Emottisia,b, Embolia polmonare, Epistassi, Dispnea, Ipossia Ipertensione polmonarec, Perforazione del setto nasalec Patologie gastrointestinali Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale Perforazione intestinale, Ileo, Ostruzione intestinale, Fistole retto-vaginalic,d, Disturbi gastrointestinali, Stomatite, Proctalgia Perforazione gastrointestinalea,b, Ulcera gastrointestinalec, Emorragia rettale Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti b,c Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle ferite,a,b, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Fistolaa,b, Mialgia, Artralgia, Debolezza muscolare, Dolore alla schiena Osteonecrosi della mandibola/mascellab,c Patologie renali e urinarie Proteinuriaa,b Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Dolore pelvico Insufficienza ovaricaa,b Patologie congenite, familiari e genetiche Anomalie fetalia,c Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, Affaticamento Dolore, Letargia, Infiammazione delle mucose
Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi.
Tali reazioni avverse clinicamente significative sono state segnalate in studi clinici, ma le reazioni di Grado 3-5 non hanno raggiunto la soglia di una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nella fase post-marketing, quindi la frequenza e il grado secondo l’NCI-CTCAE non sono noti.
Perciò tali reazioni clinicamente significative sono state inserite nella tabella 2 all’interno della colonna che riporta il titolo “Frequenza non nota”.
a I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es.
le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).
b Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi”.
c Per ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing”.
d Le fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.
Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.4) La terapia con bevacizumab è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.
Perforazioni gastrointestinali sono state segnalate negli studi clinici con un’incidenza inferiore all’1% nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e non-squamoso, fino al 1,3% nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma renale metastatico o nelle pazienti con carcinoma ovarico e fino al 2,7% (compresi fistola gastrointestinale e ascesso) nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate perforazioni GI (di ogni grado) nel 3,2% delle pazienti, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica.
La tipologia e la severità con cui si sono manifestati questi eventi sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale.
In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.
Circa un terzo dei casi gravi di perforazione gastrointestinale ha avuto esito fatale.
Tale dato rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con bevacizumab.
Negli studi clinici condotti con bevacizumab sono state segnalate fistole gastrointestinali (di ogni grado) con un’incidenza massima del 2% nei pazienti affetti da carcinoma ovarico e carcinoma metastatico colorettale.
Tali fistole sono state tuttavia segnalate meno comunemente nei pazienti affetti da altre forme tumorali.
Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240 In uno studio condotto su pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico, l’incidenza di fistole vagino-gastrointestinali è risultata pari all’8,3% nelle pazienti trattate con bevacizumab e allo 0,9% nelle pazienti del braccio di controllo, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica.
La frequenza di fistole vagino-gastrointestinali nel gruppo trattato con bevacizumab + chemioterapia è stata più alta nelle pazienti con recidiva in zone precedentemente sottoposte ad irradiazione (16,7%) rispetto alle pazienti non precedentemente irradiate e/o senza recidiva nelle zone sottoposte a precedente irradiazione (3,6%).
Le corrispondenti frequenze nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia sono state rispettivamente di 1,1% vs.
0,8%.
Le pazienti che sviluppano fistole vagino-gastrointestinali possono inoltre manifestare occlusione intestinale e necessitare di intervento chirurgico e confezionamento di stomie.
Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4) La terapia con bevacizumab è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (GOG-240), sono state segnalate fistole non gastrointestinali a carico di vagina, vescica o apparato genitale femminile nell’1,8% delle pazienti trattate con bevacizumab e nell’1,4% delle pazienti del braccio di controllo.
Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni.
Sono state segnalate fistole anche nell’esperienza post-marketing.
Le reazioni sono state segnalate in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con bevacizumab, con la maggior parte delle reazioni verificatesi entro i primi 6 mesi di terapia.
Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.4) Poiché la terapia con bevacizumab può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti sono stati esclusi dagli studi di fase III.
Negli studi clinici sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio maggiore di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28-60 giorni prima dell’inizio della terapia con bevacizumab.
Un’aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione verificatesi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata se il paziente era in trattamento con bevacizumab al momento dell’intervento chirurgico.
L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).
Sono state segnalate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, comprese le complicanze anastomotiche, alcune delle quali hanno avuto esito fatale.
Negli studi sul carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente, complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,1% dei pazienti trattati con bevacizumab rispetto a una percentuale fino allo 0,9% dei pazienti dei bracci di controllo (NCI- CTCAE v.3).
Negli studi clinici sul carcinoma all’ovaio complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,8% delle pazienti del braccio trattato con bevacizumab vs.
lo 0,1% del braccio di controllo (NCI-CTCAE v.3).
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4) Negli studi clinici, fatta salva la sperimentazione JO25567, l’incidenza complessiva dell’ipertensione (di tutti i gradi) è stata al massimo del 42,1% nei bracci trattati con bevacizumab rispetto a un massimo del 14% nei bracci di controllo.
L’incidenza complessiva dell’ipertensione di Grado 3 e 4 secondo i criteri NCI-CTC è stata dello 0,4%-17,9% nei pazienti trattati con bevacizumab.
L’ipertensione di Grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata in una percentuale fino all’1,0% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia rispetto a un massimo di 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.
Nello studio JO25567 è stata osservata ipertensione di tutti i gradi nel 77,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con erlotinib come trattamento di prima linea per l’NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR, contro il 14,3% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia.
È stata riscontrata ipertensione di Grado 3 nel 60% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con erlotinib rispetto all’11,7% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia.
Non sono stati osservati eventi ipertensivi di Grado 4 o 5.Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti.
Tale evento ha determinato in rari casi l’interruzione del trattamento con bevacizumab o il ricovero.
Sono stati segnalati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.
Il rischio di ipertensione associata alla terapia con bevacizumab non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4) In rari casi, durante il trattamento di pazienti con bevacizumab, sono stati segnalati segni e sintomi correlati con PRES, una rara malattia neurologica.
Le manifestazioni possono includere convulsioni, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata.
La manifestazione clinica di PRES è spesso aspecifica, quindi la diagnosi di PRES richiede conferma mediante immagini del cervello, preferibilmente acquisiste con risonanza magnetica (RM).
Nei pazienti con sospetto di PRES, è raccomandato il riconoscimento precoce dei sintomi specifici ed il loro trattamento incluso il controllo dell’ipertensione (se associata a grave ipertensione non controllata), oltre all’interruzione della terapia con bevacizumab.
I sintomi di solito si risolvono o migliorano entro qualche giorno dall’interruzione del trattamento, anche se alcuni pazienti hanno sperimentato qualche sequela neurologica.
La sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES non è nota.
Sono stati segnalati 8 casi di PRES tra tutti gli studi clinici.
Due degli otto casi non hanno avuto conferma radiologica tramite RM.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4) Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 54,7% dei pazienti trattati con bevacizumab.
La proteinuria si è manifestata con una gravità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di Grado 1 (NCI-CTCAE v.3).
La proteinuria di Grado 3 è stata segnalata in una percentuale fino al 10,9% dei pazienti trattati.
Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in una percentuale fino all’1,4% dei pazienti trattati.
Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Alymsys.
In molti studi clinici, livelli di proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di bevacizumab fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4) Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni emorragiche di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE v.3 era compresa fra lo 0,4% e il 6,9%, in pazienti trattati con bevacizumab rispetto a un massimo del 4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate reazioni emorragiche di grado 3-5 nell’8,3% massimo delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 4,6% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.
Le reazioni emorragiche osservate negli studi clinici sono state prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).
Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4) Emorragia polmonare/emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
I possibili fattori di rischio comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con sostanze antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con bevacizumab, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumore prima o durante la terapia.
Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con bevacizumab e l’istologia a cellule squamose.
I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.
Nei pazienti con NSCLC, con l’esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono state rilevate reazioni di tutti i gradi, con una frequenza fino al 9,3% quando trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto a un massimo del 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia.
Reazioni di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia (NCI-CTCAE v.3).
L’emorragia/emottisi polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi hanno avuto esito fatale.
Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena, sono stati segnalati in pazienti con carcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore.
Emorragia associata al tumore è stata raramente segnalata anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, inclusi casi di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi a livello del SNC (vedere paragrafo 4.4).
L’incidenza di emorragie a livello del SNC in pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che ricevono bevacizumab non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati.
In un’analisi retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di Grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto a 1 caso (di Grado 5) su 96 pazienti (1%) che non erano stati esposti a bevacizumab.
In due studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate (che hanno coinvolto circa 800 pazienti), un caso di emorragia a livello del SNC di Grado 2 si è verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’analisi di sicurezza ad interim (NCI-CTCAE v.3).
In tutti gli studi clinici è stata osservata un’emorragia mucocutanea in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con bevacizumab.
Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di Grado 1 secondo l’NCI-CTCAE v.3, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di bevacizumab.
I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l’incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es.
epistassi) possa essere dose-dipendente.
Sono inoltre state registrate, meno frequentemente, reazioni di emorragia mucocutanea minore in altri siti; ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale.
Tromboembolia (vedere paragrafo 4.4) Tromboembolia arteriosa È stata osservata in pazienti trattati con bevacizumab in tutte le indicazioni un’aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori e altre reazioni tromboemboliche arteriose.
Negli studi clinici, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche arteriose arrivava fino al 3,8% nei bracci in cui veniva utilizzato bevacizumab rispetto ad un massimo del 2,1% nei bracci di controllo con chemioterapia.
Eventi ad esito fatale sono stati segnalati nello 0,8% dei pazienti trattati con bevacizumab in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati segnalati in un massimo del 2,7% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
L’infarto miocardico è stato segnalato in un massimo dell’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
In uno studio clinico che ha valutato bevacizumab in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan.
In questo studio le reazioni tromboemboliche arteriose sono state osservate nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.
Tromboembolia venosa Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni tromboemboliche venose è stata simile nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola.
Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche venose era compresa fra il 2,8% e il 17,3% dei pazienti trattati con bevacizumab rispetto al 3,2%-15,6% dei bracci di controllo.
Reazioni tromboemboliche venose di Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) sono state segnalate fino ad un massimo del 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab rispetto a un massimo del 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (nelle diverse indicazioni, ad esclusione del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico).
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 in una percentuale fino al 15,6% delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e cisplatino contro il 7,0% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino.
I pazienti che hanno manifestato una reazione tromboembolica venosa possono essere a rischio maggiore di recidiva se ricevono bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) Negli studi clinici su bevacizumab, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinoma mammario metastatico.
Nei quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) in pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata segnalata ICC di Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superiore con un’incidenza fino al 3,5% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione a chemioterapia rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo.
Per i pazienti inclusi nello studio AVF3694g trattati con antracicline in concomitanza a bevacizumab, l’incidenza di ICC di Grado 3 o superiore per i rispettivi bracci con bevacizumab e di controllo è risultata simile a quella osservata in altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico: 2,9% nel braccio trattato con antracicline + bevacizumab e 0% nel braccio trattato con antracicline + placebo.
Inoltre, nello studio AVF3694g l’incidenza osservata di ICC di qualunque grado è stata simile per il braccio trattato con antracicline + bevacizumab (6,2%) e per il braccio trattato con antracicline + placebo (6,0%).
La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato ICC durante gli studi clinici nel mBC ha mostrato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.
Nella maggioranza degli studi clinici con bevacizumab, pazienti con ICC preesistente di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.
La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.
Si è osservato un aumento dell’incidenza di ICC in uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B quando trattati con bevacizumab in associazione a una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m².
Tale studio di fase III aveva l’obiettivo di confrontare rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) in associazione a bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab.
Mentre l’incidenza di ICC è stata, in entrambi i bracci di studio, superiore a quella precedentemente osservata per la doxorubina, la percentuale è stata superiore nel braccio trattato con R-CHOP e bevacizumab.
Questi risultati suggeriscono che si deve considerare un’attenta osservazione clinica con appropriata valutazione cardiologica nei pazienti esposti a dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m² quando sono in associazione a bevacizumab.
Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni all’infusione ( vedere paragrafo 4.4 e Esperienza post-marketing sotto) In alcuni studi clinici sono state segnalate reazioni anafilattiche o di tipo anafilattoide più frequenti in pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione a chemioterapia rispetto a quelli con sola chemioterapia.
L’incidenza di queste reazioni in alcuni studi clinici con bevacizumab è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).
Infezioni In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate infezioni di grado 3-5 nel 24% massimo delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 13% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.
Insufficienza ovarica/fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Nello studio di fase III NSABP C-08 su bevacizumab nel trattamento adiuvante condotto in pazienti affette da carcinoma del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea della durata di 3 mesi o più, con livelli ematici di FSH ≥30 mUI/ml e negatività per il test di gravidanza su β-HCG sieriche, è stata analizzata su 295 donne in premenopausa.
Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati segnalati nel 2,6% delle pazienti trattate con mFOLFOX-6 rispetto al 39% del gruppo di pazienti trattate con mFOLFOX-6 + bevacizumab.
L’86,2% di queste pazienti valutabili ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab.
Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.
Alterazioni dei parametri di laboratorio Al trattamento con bevacizumab possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e presenza di proteine nelle urine.
In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di Grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nei parametri di laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con bevacizumab con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell’emoglobina, ipokaliemia, iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Studi clinici hanno dimostrato che aumenti transitori della creatinina sierica (compresi tra 1,5 e 1,9 volte rispetto al livello basale), con e senza proteinuria, sono associati all’uso di bevacizumab.
L’ aumento di creatinina sierica osservato non è stato associato a una maggiore incidenza di manifestazioni cliniche di compromissione renale nei pazienti trattati con bevacizumab.
Altre popolazioni speciali Pazienti anziani In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM).
Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e affaticamento di ogni grado rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolia).
In uno studio clinico, l’incidenza di ipertensione di grado ≥ 3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età > 65 anni rispetto al gruppo di età più giovane (< 65 anni).
In uno studio su pazienti con recidiva di carcinoma ovarico platino-resistente, sono stati segnalati alopecia, infiammazione delle mucose, neuropatia sensoriale periferica, proteinuria e ipertensione i quali si sono verificati nel braccio CT + BV con un tasso superiore di almeno il 5% nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti di età < 65 anni trattati con bevacizumab.
Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con bevacizumab, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altre reazioni, incluse perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ICC ed emorragia rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
Nello studio BO25041 condotto con bevacizumab in aggiunta a radioterapia (RT) post-operatoria associata a temozolomide concomitante e adiuvante nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado di nuova diagnosi sovratentoriale, infratentoriale, cerebellare o peduncolare, il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello osservato in altre forme tumorali in adulti trattati con bevacizumab.
Nello studio BO20924 condotto con bevacizumab in associazione all’attuale terapia standard sul sarcoma dei tessuti molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma, il profilo di sicurezza di bevacizumab nei bambini trattati è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti a cui è stato somministrato il medesimo medicinale.
L’uso di Alymsys non è autorizzato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Nei report pubblicati in letteratura, sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare in pazienti di età inferiore ai 18 anni trattati con bevacizumab.
Esperienza post-marketing Tabella 3.
Reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing
* Se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici.Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni (frequenza*) Infezioni ed infestazioni Fascite necrotizzante, di solito determinata da complicazioni nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole (raro) (vedere anche paragrafo 4.4) Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità e reazioni all’infusione (comune); con le seguenti possibili manifestazioni concomitanti: dispnea/difficoltà respiratoria, vampate/arrossamento/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, diminuzione della saturazione dell’ossigeno, dolore al torace, rigidità e nausea/vomito (vedere anche paragrafo 4.4 e Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione sopra) Shock anafilattico (rara) (vedere anche paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Encefalopatia ipertensiva (molto raro) (vedere anche paragrafo 4.4 e Ipertensione al paragrafo 4.8) Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (raro) (vedere anche paragrafo 4.4) Patologie vascolari Microangiopatia trombotica renale, che può manifestarsi clinicamente con proteinuria (non nota) con o senza l’uso concomitante di sunitinib.
Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 e Proteinuria paragrafo 4.8.Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Perforazione del setto nasale (non nota).
Ipertensione polmonare (non nota).
Disfonia (comune)Patologie gastrointestinali Ulcera gastrointestinale (non nota) Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti (non nota) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) sono stati segnalati in pazienti trattati con bevacizumab, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti con fattori di rischio noti per l’osteonecrosi, in particolare esposizione a somministrazione endovenosa di bifosfonati e/o anamnesi di patologie odontoiatriche che richiedono il ricorso a procedure odontoiatriche invasive (vedere anche paragrafo 4.4) Casi di osteonecrosi non mandibolare sono stati osservati in pazienti pediatrici trattati con bevacizumab (vedere paragrafo 4.8 Popolazione pediatrica). Patologie congenite, familiari e genetiche Sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.6)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne potenzialmente fertili/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento.
Gravidanza Non vi sono dati di studi clinici sull’uso di bevacizumab in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che bevacizumab inibisca l’angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza.
Dopo la commercializzazione, sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.8).
Alymsys è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento Non è noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno.
Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante la terapia ed evitare di allattare con latte materno per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di bevacizumab.
Fertilità Studi di tossicità con dose ripetuta sugli animali hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un effetto avverso sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
In uno studio di fase III sul trattamento adiuvante condotto in pazienti con carcinoma del colon, un’analisi parallela nelle pazienti in premenopausa ha evidenziato un’incidenza più elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo.
La maggior parte delle pazienti ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab.
Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.